Ксенобиология ответы. 6. Реакции биотрансформации неорганических ксенобиотиков
 Скачать 1.37 Mb.
|
|
42. Пиноцитоз и фагоцитоз ксенобиотиков. Механизмы, с помощью которых осуществляются транспорт макромолекул, сильно отличаются от механизмов, опосредующих транспорт небольших молекул и ионов. При переносе макромолекул или твердых частиц происходит инвагинация (впячивание) мембраны с последующим образованием пузырьков (везикул). Например, для того чтобы секретировать инсулин, клетки, индуцирующие этот гормон, упаковывают его во внутриклеточные пузырьки, которые сливаются с плазматической мембраной и отрываются во внеклеточное пространство, высвобождая при этом инсулин. Подобный процесс называется экзоцитозом. Клетки способны также поглощать макромолекулы и частицы и в обратном направлении. Этот процесс называется эндоцитозом (внутрь клетки). Каждый пузырек сливается только со специфическими мембранными структурами, что гарантирует правильный перенос макромолекул и их распределение между внеклеточным пространством и внутренностью клеток. В эукариотических клетках секреция макромолекул и твердых частиц почти всегда происходит за счет экзоцитоза. Одни секретируемые молекулы адсорбируются на поверхности клетки и становятся частью клеточной оболочки, другие включаются в межклеточный матрикс, а третьи попадают в интерстициальную жидкость и (или) в кровь, где они служат для других клеток в качестве питательных веществ или каких-то сигналов. Оба процесса – и экзоцитоз, и эндоцитоз – представляют собой локальные ответные реакции плазматической мембраны и находящейся под ней цитоплазмы. Пиноцитоз подразделяется на несколько этапов: 1) адсорбция на мембране молекул вещества; 2) впячивание или выпячивание (инвагинация) мембраны, образование пиноцитозного пузырька и отрыв его от мембраны с затратой энергии АТФ; 3) миграция пузырь-ка внутрь протопласта, органеллы или наружу; 4) растворение мембраны пузырька (при действии фермента) или просто ее разрыв. Исходя из функционирования транспортных механизмов на мембранах, последние делят на четыре типа. К первому типу относят мембраны, через которые транспорт веществ осуществляется путем простой диффузии, а скорость переноса прямо про-порциональна разности концентраций по обеим сторонам мембраны. Они препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы. Через такие мембраны быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающих выраженными липофильными свойствами. Мембраны второго типа характеризуются наличием в них специфического переносчика, обеспечивающего облегченную диффузию и способствуют всасыванию ряда веществ, плохо проникающих через мембраны первого типа из-за высокой степени ионизированности или высокой гидрофильности. Транспортируемая молекула в мембране обратимо соединяется с переносчиком. Мембраны третьего типа (наиболее сложные из всех) способны при необходимости переносить вещества против градиента концентрации. Эта так называемая система активного транспорта требует затраты энергии, высокочувствительна к изменениям температуры. Мембраны четвертого типа отличаются от первого типа наличием пор (каналов), диаметр которых можно оценить по размерам самых больших молекул, проникающих через них. Один из наиболее изученных примеров мембран четвертого типа представлен почечным клубочком в кап-сулах Боумана. 43. Пассивный транспорт ксенобиотиков. Общие закономерности, виды пассивного транспорта. Движущие силы пассивного транспорта. Пассивный транспорт - перенос веществ из области высокой концентрации в область низкой без затрат энергии. К пассивному транспорту относятся простая и облегченная диффузия. При простой диффузии ксенобиотики проходят через мембрану в результате случайного молекулярного движения, и величина потока линейно зависит от концентрации и коэффициента проницаемости мембраны для данного вещества. «Сердцевина» мембраны представляет собой в основном гидрофобную область, поэтому неполярные вещества сравнительно легко проникают в клетки. Гидрофобные группы способствуют увеличению проникающей способности, полярные – ее уменьшению (пропиловый спирт проникает в эритроциты в 3 раза быстрее, бутиловый в 10 раз быстрее, чем этиловый).Проницаемость неэлектролитов зависит также и от липидного состава мембраны. Пассивный перенос – это движение вещества по градиенту электро-химического потенциала без затраты энергии, т. е. движущей силой пассивного транспорта веществ служит градиент электрохимического потенциала. Хорошо проникают через мембраны малые гидрофильные вещества (глицерин, мочевина). Предполагают, что эти молекулы проходят через «поры» (каналы). Аналогично считают, что заряженные частицы (ионы) движутся через ионные каналы. Канал – это белковая макромолекула, субъединицы которой образуют в мембране пору через бислой липидов. В поре имеется узкий селективный фильтр вблизи наружной поверхности мембраны и воротное устройство вблизи ее внутренней поверхности. Пространство между селективным фильтром и воротами получило название туннеля. Сенсор напряжения, расположенный в липидном слое, управляет открытием ворот под влиянием внутримембранного поля. Расширенные части канала у наружной и внутренней поверхности образуют устья (или вестибюли). Облегченная диффузия. Вещества, нерастворимые в липидах, с размером молекулы более 0,3–0,4 нм, не диффундируют через мембраны. Сахара, аминокислоты связываются с переносчиками, которые «облегчают» их прохождение через мембрану. Такая облегченная диффузия происходит по градиенту концентрации без затрат энергии. Механизм- обратимое соединение транспортируемого вещества со специфическим переносчиком– комплекс – диффундирует через мембрану – комплекс диссоциирует – свободный переносчик диффундирует. Цикл повторяется. Есть тетрамерная модель облегченного переноса – транспорт осуществляется не в результате присоединения субстрата к переносчику, а путем «внутреннего» переноса субстрата через белковый тетрамер, встроенный в мембрану (фиксированный переносчик). Тетрамер состоит из две из 2 субъединицс высоким сродством к субстрату и 2 с низким. 2 конформации, переход происходит, когда молекула субстрата присоединяется к одной из субъединиц – причиной переноса субстрата через мембрану. Отличия между облегченной и простой диффузией. 1. При простой диффузии поток вещества пропорционален внешней концентрации. При облегченной диффузии кривая, описывающая поток веществ через мембрану, стремится к насыщению при концентрациях, обеспечивающих связывание всех молекул переносчика. 2. При облегченной диффузии из-за наличия переносчиковесть зависимость проникающей способности вещества от его химической структуры и от пространственной конфигурации его молекул. 3. Облегченная диффузия может ингибироваться некоторыми соединениями, которые блокируют переносчик. В плазматических мембранах многих животных клеток существуют различные белки-переносчики, которые действуют как системы симпорта и антипорта. Для регуляции переноса веществ используются ионофоры –это небольшие гидрофобные молекулы, которые растворяются в липидных бислоях и повышают их Существует два класса ионофоров – подвижные переносчики ионов и каналообразующие ионофоры. Ионофоры обоих типов действуют, экранируя заряд транспортируемого иона так, чтобы последний мог пройти гидрофобную внутреннюю область липидного бислоя. Поскольку ионофоры не связаны ни с каким источником энергии, они лишь позволяют ионам двигаться по электрохимическим градиентам. Примером каналообразующего ионофора является грамицидин А. – линейный пептид, состоящий из 15 аминокислот; все они имеют гидрофобные боковые цепи – образует трансмембранный канал, позволяющий моновалентным катионам передвигаться по электрохими-ческим градиентам. Подвижный переносчик (ионофор) валиномицин осуществляет перенос ионов калия через мембраны по его электрохимическому градиенту – полимер и имеет кольцеобразную структуру. Наружная гидрофобная часть его молекулы состоит из боковых цепей валина и контактирует с углеводородной сердцевиной липидного бислоя. 44. Масштабы химического загрязнения биосферы. Основные типы и причины роста глобального химического загрязнения. Определение термина «ксенобиотик». Ксенобиотики - чужеродные для организма вещества. чужеродным: по отношению к конкретному виду организмов (широкая трактовка термина) или по отношению ко всей биосфере (узкая трактовка термина). Мы будем использовать термин «ксенобиотик» в широком смысле. Однако и сам термин ксенобиотик довольно условный, поскольку для одних организмов то или иное вещество может быть естественным (алкалоиды для растений), а для других – чужеродным (те же алкалоиды для животных). Кроме того, некоторые соединения, например этиловый спирт, могут быть одновременно чужеродными и природными для одного и того же организма. Выделяют следующие типы глобального химического загрязнения биосферы: -загрязнение газообразными веществами; -тяжелыми металлами; -удобрениями и биогенными элементами; -органическими соединениями; -радиоактивными веществами (радионуклидами). Серьезные экологические проблемы, возникшие перед человечеством и биологическими науками, в частности ксенобиологией, связаны с действием двух основных факторов: быстрым повышением народонаселения в мире (демографический взрыв): с I млрд человек в 1825 г. до 6,0 млрд в 2000 г. и ростом промышленного производства, приведшим к большому антропогенному прессу на природу. К основным причинам, усложнившим экологическую проблему, можно отнести следующие: -значительное увеличение объема промышленного производства, связанное с повышением производительности труда; -появление экологически опасных видов техники и технологии; -накопление на химпредприятиях больших запасов опасных токсических веществ; -резкое повышение расходования природных ресурсов (нефть, газ, уголь, сланцы) с выбросом продуктов из хозяйственного использования в биосферу; -повышение сложности технических систем, с которыми оперирует человек, приводящее к увеличению частоты промышленных аварий и катастроф. В настоящее время считают, что в биосфере находится более 6 млн индивидуальных химических соединений, не говоря уже об их комбинациях. Из всех веществ, имеющихся в биосфере, 90 % - синтетического происхождения, которые в подавляющем большинстве являются для организма чужеродными. 45. Неорганические ксенобиотики. Металлы. Двухфазность биореакции на действие тяжелых металлов. Способность металлов к хелатообразованию. Биологические эффекты хелатирующих агентов определяются действием самих металлов на отдельные клетки, органы и т. д. Живые организмы нуждаются в катионах металлов: медь, железо, молибден, кобальт и иногда марганец принимают участие в ОВР; действие цинка, магния и марганца связано с процессами гидролиза и переноса групп; кальций играет наиболее важную роль при создании гибких или жестких структур, является вторичным мессенджером. Натрий и калий служат переносчиками заряда; они очень слабо связываются и поэтому могут быстро обмениваться. Когда речь идет о тяжелых металлах, то многие из них необходимы в следовых количествах. Повышенные же их концентрации в организме вызывают токсические эффекты. Однако, ряд металлов, например свинец, ртуть и др., являются чужеродными. Токсическое действие часто обусловлено антагонизмом катионов. Если организм получает слишком мало металлов, ему наносится тяжелый ущерб, если организм получает слишком много металла, то наступает вторая фаза, связанная с токсическим действием избыточного количества. Рост микроорганизмов также часто зависит от концентрации одного или нескольких катионов металлов в питательной среде Наличие двухфазной реакции организма на металлы свидетельствует о существовании двух разных механизмов действия хелатирующего агента в биологических системах: I – удаление металлов из клетки или «маскировка» их в клетке (в виде комплексов) и II – накопление в клетке металлов в большем количестве, чем в обычных условиях. Дальнейшее подразделение зависит от того, являются ли исследуемые металлы жизненно важными или токсичными для организма. Механизм I. Большинство хелатирующих агентов получили распространение в качестве антидотов, предназначенных для «маскировки» или удаления из организма токсичных металлов, случайно попавших в организм Антидоты подразделяются на 4 группы препаратов: - химические противоядия контактного действия; - химические противоядия парентерального действия; - биохимические противоядия; - фармакологические противоядия. Первый антидот – димеркапрол, при отравлениях мышьяксодержащим боевым отравляющим веществом. Механизм II (накопление) обусловлен таким явлением, как перевод вещества из одной формы в другую, и облегчает поступление кб-ка в организм. В качестве примера можно привести использование хелатообразования для подкормки деревьев железом. Кооперативный эффект – явление возрастания химической актив-ности ксенобиотика вследствие хелатообразования В зависимости от количества вступивших во взаимодействие атомов металлов и лиганд могут образовываться комплексы 1:1 (бидентатные лиганды), 1:2 и др.. Комплексы в соотношении 2:1 могут образовываться в присутствии избытка лигандов. Факторы: Повышение сродства к хелатирующим агентам является следствием уменьшения ионного радиуса. С увеличением валентности металла происходит уменьшение его радиуса Хелатообразование зависит от степени ионизации хелатообразующих агентов. Вещества, обладающие меньшим сродством к металлам за счет различий в значениях рКа могут образовывать значительно больше анионов, чем другие агенты. Вещество, обладающее меньшим сродством к металлу, может присоединить большее количество катионов металла, чем вещества, у которых это сродство больше. Еще одним фактором, влияющим на относительное сродство ряда металлов, служит изменение окислительно-восстановительного потенциала металла, вызванного образованием хелатных соединений с металлами, имеющими переменную валентность 46. Связь процессов ионизации молекул ксенобиотиков с их биологической активностью. В зависимости от степени ионизации ксенобиотики обладают различной биологической активностью: 1) ксенобиотики, обладающие большей биологической активностью в ионизированном состоянии. Известно, что алифатические амины, при рН 7 существующие в виде катионов, проявляют бактерицидное действие. Было доказано, что при повышении рН антибактериальное действие усиливается за счет повышения степени ионизации (анионной) рецепторов бактерий. В 1941 году ученые доказали, что существует количественная связь между антибактериальным действием и степенью ионизации по катионному типу. 2) ксенобиотики, обладающие большей биологической активностью в неионизированном состоянии. Неионизированные вещества могут обладать очень сильным физиологическим действием (эфир, хлороформ). В 1921 г Вермст обнаружил, что многие слабые кислоты наиболее полно проявляют своё действие в неионизированном состоянии (салициловая кислота-нейтральные молекулы ингибируют деление клеток). Также было доказано, что кол-во вещества, необходимое для эффекта, остается постоянным независимо от рН, если рН на 1 единицу меньше, чем рКа, потому что не происходит ионизации ксена. Эффективность слабых оснований повышается с повышением рН, эффективность слабых кислот повышается с понижением рН, в обоих случаях идёт подавление ионизации. 3) ксенобиотики, проявляющие биологическое действие в виде ионов и неионизированных молекул. Многие вещества, проникнув в клетки в неионизированном состоянии, проявляют свое действие как ионы (поступление бензойной кислоты в клетки дрожжей обратно пропорционально степени ионизаци, хлоридин-поступает в виде нейтральных молекул, действуют катионы). Но обнаружено, что у большинства веществ, активных в неионизированном состоянии, ионы также обладают активностью (фунгицидное действие динитрофенола). Те есть вещества, проявляющие свое действие в виде ионов и неионизированных молекул, и вещества, проникающие в виде неионизированных молекул и вызывающие эффект в виде ионов. 47. Поверхностные явления в системах воздух-вода, масло (липид) – вода для амфифильных веществ (на примере поверхностно-активных веществ) Классификация. Мицеллообразование. Виды мицелл. Ван-дер-Ваальсовы силы обеспечивают взаимное притяжение всех молекул, находящихся в контакте друг с другом. На границе воздух-вода молекулы испытывают незначительные воздействия воздуха, поэтому притяжение их жидкостью почти не имеет противодействия. В результате молекулы на поверхности утягиваются вглубь, и поверхность приобретает фигуру с минимальной площадью-шар, поэтому форма капель жидкости-сферическая. Амфифильные вещества стремятся сконцентрироваться на границе раздела несмешивающихся жидкостей. Молекулы состоят из гидрофильной головки и гидрофобного хвоста. И на границе раздела фаз масло-вода амфифильные вещества располагаются так, что гидрофильная головка обращена к воде, а хвост размещается в масле. Накопление амфифильного вещества на границе раздела прекращается при образовании мономолекулярного слоя. Типичные представители амфифил. ксенов – ПАВ. По характеру диссоциации ПАВ делятся на: 1) анионные-функциональные группы в результате ионизации образуют анионы, обуславливающие поверхн. активность, 2) катионные - функциональные группы в результате ионизации образуют катионы, обуславливающие поверхн. активность, 3) неионогенные-практически не образуют ионов в воде, 4) амфолитные – образуют в зависимости от рН катионные или анионные соединения. |