задачи. А объясните, на чем основан гипогликемический эффект инсулина
 Скачать 0.61 Mb.
|
|
ЗАДАЧА 1 Больному сахарным диабетом назначены инъекции инсулина, но положительного эффекта не было, и концентрация глюкозы в крови оставалась выше нормы (укажите интервал нормы). Какой тип сахарного диабета можно предположить у больного? Для обоснования ответа: а) объясните, на чем основан гипогликемический эффект инсулина; б) объясните причину развития гипергликемии у таких больных, приведите схему метаболического пути. ОТВЕТ: Норма содержания глюкозы в крови 3.3 – 5.5 ммоль/л. У больного инсулиннезависимый СД (2 типа); нарушен механизм взаимодействия инсулина с клеточными мембранами. Относительный дефицит инсулина возникает вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина, а также повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени (например, дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала и др.) а) Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется путём повышения активности и количества ключевых ферментов гликолиза: глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы. Инсулин активирует фосфатазы, дефосфорилирующие гликогенсинтазу, в результате чего происходит активация синтеза гликогена и тормозится его распад. Параллельно с активацией ферментов гликолиза инсулин тормозит глюконеогенез, репрессируя синтез ключевого фермента глюконеогенеза - фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЕП-карбоксикиназы). б) нарушается проницаемость мембран мышечной и жировой ткани для глюкозы, поэтому эти ткани испытывают углеводный голод. При этом концентрация глюкозы в крови выше нормального уровня. Снижение чувствительности клеток к гормону (десенситизация) опосредуется 2 механизмами. Первый включает утрату рецепторов путём их интернализации. Комплекс инсулин-рецептор захватывается внутрь клетки эндоцитозом. В результате интернализации часть рецепторов подвергается разрушению в лизосомах, а часть возвращается в плазматическую мембрану. Второй механизм десенситизации - ковалентная модификация рецептора в результате фосфорилирования. Так, фосфорилирование IR по остаткам серина и треонина снижает его сродство к инсулину. Сигнал не доходит до белков, и инсулином не тормозится гликогенолиз, глюконеогенез. ЗАДАЧА 2 При обследовании больного с подозрением на скрытый диабет была определена толерантность к глюкозе. У больного взяли кровь натощак и через 2 ч после сахарной нагрузки. Концентрация глюкозы в крови были равны соответственно 5 и 11,1ммоль/л (укажите интервал нормы натощак). Подтверждают ли полученные результаты анализа предполагаемый диагноз? Для обоснования ответа выполните задания и ответьте на вопросы: а) изобразите сахарные кривые для здорового человека и данного больного; б) какие изменения кривой типичны для сахарного диабета? в) почему у здоровых людей таких изменений не наблюдается? ОТВЕТ:  а) Определение толерантности к глюкозе используют для диагностики сахарного диабета. Обследуемый принимает раствор глюкозы из расчёта 1 г на 1 кг массы тела (сахарная нагрузка). Концентрацию глюкозы в крови измеряют в течение 2-3 ч с интервалами в 30 мин. 1 - у здорового человека; 2 - у больного сахарным диабетом. б) У здорового человека (1) исходное содержание сахара в крови нормальное (<5 ммоль/л). После приема нагрузки в течение часа вследствие всасывания глюкозы содержание сахара в крови умеренно возрастает. В ответ на развивающуюся гипергликемию усиливается секреция инсулина, глюкоза переходит в ткани и содержание её в крови к 3 часам снижается до исходного уровня или даже несколько ниже. У больного скрытым сахарным диабетом (2) исходное содержание глюкозы в крови на верхней границе нормы (5,7 ммоль/л). После нагрузки подъем сахара в крови выражен в большей степени и к 3-му часу не достигает исходного содержания вследствие недостаточной выработки инсулина. У больного явным сахарным диабетом (3) натощак определяется гипергликемия (9 ммоль/л). К 1-му часу выраженный подъем глюкозы в крови (15 ммоль/л) и к 3-му часу снижение незначительно, не достигает исходной величины вследствие инсулиновой недостаточности. в) В ответ на развивающуюся гипергликемию усиливается секреция инсулина, глюкоза переходит в ткани и содержание её в крови к 3 часам снижается до исходного уровня или даже несколько ниже. ЗАДАЧА 3 Туристы, увлекающиеся экстремальными видами спорта, оказались в тайге и голодали в течение одной недели. Ни у одного из них не развилась гипогликемическая кома. Они благополучно добрались до населенного пункта, где и были обследованы. Концентрация глюкозы у всех оказалась в пределах нижней границы нормы. Почему концентрация глюкозы в крови у туристов оказалась на нижней границе нормы? Обоснуйте ответ, выполнив задания: а) напишите схему процесса, активация которого поддерживает концентрацию глюкозы при длительном голодании; б) назовите гормоны, обеспечивающие ускорение выбранного метаболического пути, и механизм их действия в тканях-мишенях. ОТВЕТ: При голодании в течение первых суток исчерпываются запасы гликогена в организме, и в дальнейшем источником глюкозы служит только глюконеогенез (из лактата, глицерина и аминокислот). Глюконеогенез при этом ускоряется, а гликолиз замедляется вследствие низкой концентрации инсулина и высокой концентрации глюкагона. Но, кроме того, через 1-2 сут существенно проявляется действие и другого механизма регуляции - индукции и репрессии синтеза некоторых ферментов: снижается количество гликолитических ферментов и, наоборот, повышается количество ферментов глюконеогенеза. Изменение синтеза ферментов также связано с влиянием инсулина и глюкагона. а) Глюконеогенез: ЛДГ -> пируват из лактата; в печени из глицерола под действием глицеролкиназы получить глицерол-3-фосфат 1. Пируват = СО2 + Оксалоацетат (в митохондриях; Пируваткарбоксилаза, кофермент - биотин. Реакция протекает с использованием АТФ.) 2.Оксалоацетат – Малат/Аспартат – Оксалоацетат в цитозоле. 3.Оксалоацетат + ГТФ = ГДФ + СО2 + ФЭП (ФЭП-карбоксикиназа) 4. ФЭП = 2-фосфоглицерат (енолаза) 5. 2-фосфоглицерат = 3-фосфоглицерат (фосфоглицератмутаза) 6. 3-фосфоглицерат + АТФ = 1,3-бифосфоглицерат + АДФ (фосфоглицераткиназа) 7. 1,3-бифосфоглицерат + НАДН+Н = Глицеральдегидфосфат + НАД + Н3РО4 (глицеральдегидфосфатдегидрогеназа) 8. Глицеральдегидфосфат (через дигидроксиацетонфосфат, триозофосфатизомеразу и альдолазу) = Фруктозо-1,6-бифосфат (альдолаза) 9. Фруктозо-1,6-бифосфат = Фруктозо-6-фосфат + Н3РО4 (фруктозо-1,6-бисфосфатаза) 10. Фруктозо-6-фосфат = Глюкозо-6-фосфат (фосфоглюкоизомераза) 11. Глюкозо-6-фосфат = Глюкоза + Н3РО4 (глюкозо-6-фосфатаза) б) инсулин: мало глюкозы в крови, низкая секреция, глюконеогенез не тормозится; глюкагон, через аденилатциклазную систему активирует фосфорилазу гликогена, снижает активность гликогенсинтазы. В результате ускоряется мобилизация гликогена. Фосфорилирование пируваткиназы и БИФ вызывает торможение гликолиза и ускорение глюконеогенеза. ЗАДАЧА 4 В крови двух пациентов содержание общего холестерола составляет 6,2 ммлоль/л. Можно ли говорить о равной предрасположенности этих людей к атеросклерозу? Для ответа на вопрос: а) укажите норму холестерола в плазме крови; б) опишите роль разных типов липопротеидов в транспорте холестерола; в) рассчитайте коэффициент атерогенности, если известно, что у пациента А количество холестерола в ЛПВП составляет 1,8 ммоль/л, а у пациента Б количество холестерола в ЛПОНП и ЛПНП составляет 5,2 ммоль/л. ОТВЕТ: а) Меньше 5,2 ммоль/л б)
в)  норма – меньше 3.У пациента А КА = 2,4 У пациента Б КА = 5,2 ЗАДАЧА 5 Какова роль лактатдегидрогеназы в эритроцитах? Что произойдет с эритроцитом в присутствии ингибитора ЛДГ? Для ответа на вопрос напишите: а) реакцию, катализируемую ЛДГ; б) укажите физиологическое значение этого процесса для эритроцитов. ОТВЕТ: Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – цинксодержащий внутриклеточный фермент, который катализирует окисление молочной кислоты в пируват и содержится практически во всех клетках организма. ЛДГ наиболее активна в скелетной мускулатуре, сердечной мышце, почках, печени и эритроцитах.  90% глюкозы в эритроцитах расходуется по пути гликолиза, конечный продукт которого – лактат – выходит из эритроцитов и активно используется клетками, особенно гепатоцитами. ЗАДАЧА 6 Алкалоид кофеин, содержащийся в кофе, вызывает гипергликемию и оказывает возбуждающее действие, хотя не влияет на адреналиновые рецепторы (кофеин угнетает действие фермента фосфодиэстеразы). Объясните, почему кофеин вызывает гипергликемию. Укажите какую реакцию катализирует фосфодиэстераза и почему в результате ингибирования этого фермента возникает гипергликемия? ОТВЕТ: Алкалоид кофеин ингибирует фосфодиэстеразу (соединяется с ней вместо цАМФ), которая превращает цАМФ в АМФ, следовательно, увеличенная концентрация цАМФ сохраняется, увеличенная активность ПКА сохраняется, повышается скорость мобилизации гликогена в печени (распада), следовательно, повышается концентрация глюкозы в крови. ЗАДАЧА 7 У больного длительно нарушен отток желчи в просвет двенадцатиперстной кишки. При обследовании обнаружены повышенная кровоточивость, увеличение времени тромбообразования. Объясните возможные причины данного состояния. Для этого: а) укажите, дефицит каких незаменимых факторов питания может развиться у больного; б) объясните биологические функции этих факторов; в) объясните возможные причины нарушения свертывания крови. ОТВЕТ: а) Дефицит жёлчных кислот (таурохолевой, дезоксихолевой), холестерола; как следствие, может возникнуть недостаток витамина К. б) Жёлчные кислоты и холестерин обеспечивают среду для синтеза витамина К бактериями толстой кишки и среду для усваивания экзогенного витамина К энтероцитами. Витамины группы К участвуют во многих процессах, протекающих в организме. Основными из них являются: свертывание крови; укрепление костной системы – участие в связывании кальция; построение тканей сердца и легких; обеспечение всех клеток энергией за счет анаболического действия; обезвреживающее действие. в) витамин-К-зависимыми являются факторы свертывания крови II, VII, IX и X. Карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты (актвацию) в проферментах прокоагулянтного пути катализирует карбоксилаза, коферментом которой служит восстановленная форма витамина К (нафтохинона) - дигидрохинон витамина К. В результате такого ферментативного процесса происходит превращение остатков глутаминовой кислоты в остатки гамма-карбоксилглутаминовой кислоты (сокращенно Gla-радикалы). Остатки гамма-карбоксилглутаминовой кислоты (Gla-радикалы), благодаря двум свободным карбоксильным группам, участвуют в связывании кальция. ЗАДАЧА 8 Существует наследственное заболевание, связанное с изменением в эритроцитах концентрации 2,3-бисфосфоглицерата, который синтезируется при участии мутазы: а) какое значение имеет 2,3-бисфосфоглицерат в регуляции сродства гемоглобина к О2? б) уточните, как изменится количество доставляемого в ткани О2 при снижении синтеза 2,3-бисфосфоглицерата; в) укажите, в каком метаболическом пути синтезируется предшественник 2,3-бисфосфоглицерата. ОТВЕТ: а) 2,3-бисфосфоглицерат связывается с гемоглобином, понижая сродство последнего к кислороду, то есть сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина вправо. Таким образом, присутствие 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах способствует диссоциации кислорода из оксигемоглобина и переходу его в ткани. В тканях 2,3-БФГ присоединяется к дезоксигемоглобину и снижает сродство гемоглобина к кислороду. б) снизится, тк повысится сродство кислорода к гемоглобину в) предшественник – 1,4-бифосфоглицерат, синтезируется в гликолизе. ЗАДАЧА 9 Кислород необходим клеткам для процессов окисления веществ и получения энергии. Каким образом регулируется количество О2, доставляемого в ткани в соответствии с потребностями клеток в кислороде? При ответе объясните: а) что такое эффект Бора? б) как связан этот эффект с метаболической активностью тканей; приведите примеры реакций, в которых выделяется СО2? в) как изменится количество поступающего в ткани О2 при алкалозе? ОТВЕТ: На связывание кислорода гемоглобином сильное влияние оказывает pH иCO2. Связывание CO2 и H+ снижает способность гемоглобина связывать O2. В периферических тканях, с относительно низким значением pH и высокойCO2, сродство Hb к кислороду падает по мере связывания CO2 и H+. В лёгочных капиллярах выделяется CO2 и соответственно увеличивается pH крови, что приводит к увеличению сродства Hb к O2. а) Влияние величины pH и концентрации CO2 на связывание и освобождение O2 гемоглобином называется Эффектом Бора. *зависимость степени диссоциации оксигемоглобина от величины парциального давления углекислоты в альвеолярном воздухе и крови, при снижении которого сродство кислорода к гемоглобину повышается, что затрудняет переход кислорода из капилляров в ткани. б) чем выше метаболическая активность ткани, тем больше в них накапливается протонов, а присоединение трех пар протонов снижает сродство кислорода к гемоглобину, и кислород поступает в ткань; окислительное декарбоксилирование пирувата в) Ацидоз. Уменьшение pH и увеличение H+ приводит к высвобождению O2 из HbO2. ЗАДАЧА 10 В результате мутации в гене ά-цепи гемоглобина А вместо Гис, входящего в состав активного центра, находится Тир. Это приводит к тому, что Fe2+ окисляется до Fe3+: а) как называется такая форма гемоглобина? б) какой кофактор способствует восстановлению Fe и в каком метаболическом пути он нарабатывается? ОТВЕТ: а) Метгемоглобин. Окисление Fe2+ до Fe3+ в геме носит случайный характер. Окисленная форма гемоглобина, метгемоглобин, не способна переносить O2. б) Метгемоглобинредуктазная система состоит из цитохрома B5 и флавопротеина цитохром-B5-редуктазы, донором водорода для которой служит NADH, образующийся в глицеральдегиддегидрогеназной реакции гликолиза. ЗАДАЧА 11 Пациента с жалобами на боль в груди в течение 3 дней госпитализировали с подозрением на инфаркт миокарда. Результаты биохимического анализа крови подтвердили диагноз. Активность каких ферментов и изоферментов изменилась в крови пациента и как? ОТВЕТ: В клинической практике широко используют определение активности ACT и АЛТ в сыворотке крови для диагностики некоторых заболеваний. В клетках сердечной мышцы количество ACT значительно превышает количество АЛТ, а в печени - наоборот. Поэтому особенно информативно одновременное измерение активности обоих ферментов в сыворотке крови. Соотношение активностей ACT/АЛТ называют "коэффициент де Ритиса". В норме этот коэффициент равен 1,33±0,42. При инфаркте миокарда активность ACT в крови увеличивается в 8-10 раз, а АЛТ - в 1,5-2,0 раза. Наиболее резко активность ACT увеличивается при некрозе ткани, так как выходит в кровь и цитоплазматическая, и митохондриальная формы фермента. При инфаркте миокарда значение коэффициента де Ритиса резко возрастает. В норме активность ЛДГ составляет 250 ЕД/л. При инфаркте миокарда наблюдается повышение активности ЛДГ1 и ЛДГ2 Нормы креатинкиназы МВ в крови — 0—24 Ед/л. При инфаркте миокарда наблюдается повышение активности МВ-изоформы |