задачи. А объясните, на чем основан гипогликемический эффект инсулина
 Скачать 0.61 Mb.
|
|
ЗАДАЧА 24 Известно, что вирус гриппа нарушает синтез фермента карбамоилфосфатсинтетазы I. При этом у детей возникают рвота, головокружение, судороги, возможна потеря сознания. Укажите причину наблюдаемых симптомов. Для этого: а) укажите, концентрация какого вещества повышается в крови больного; б) объясните механизм его токсичного действия на нервную ткань; в) объясните, какую диету можно рекомендовать при данном нарушении. ОТВЕТ: причина – развившаяся гипераммониемия а) повышается концентрация аммиака (карбамоилфосфатсинтетаза – первый фермент в орнитиновом цикле / цикле мочевины), глутамина, ионов аммония б) Механизм токсического действия аммиака на мозг и организм в целом, очевидно, связан с действием его на несколько функциональных систем. Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата: а-Кетоглутарат + NADH + Н+ + NH3 → Глутамат + NAD+. Уменьшение концентрации а-кетоглутарата вызывает: угнетение обмена аминокислот (реакции трансаминирования) и, следовательно, синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и др.); гипоэнергетическое состояние в результате снижения скорости ЦТК. снижение концентрации метаболитов ЦТК, что вызывает ускорение реакции синтеза оксалоацетата из пирувата, сопровождающейся интенсивным потреблением СО2. Повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону (вызывает алкалоз). Это, в свою очередь, увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО2 и гипоэнергетическому состоянию, от которого главным образом страдает головной мозг. Высокие концентрации аммиака стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани (при участии глутаминсинтетазы): Глутамат + NH3 + АТФ → Глутамин + АДФ + Н3РО4. Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического давления в них, в больших концентрациях может вызвать отёк мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности синтез γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги. Избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируя с ними за ионные каналы, что также влияет на проведение нервных импульса. в) Рекомендована малобелковая диета и введение метаболитов орнитинового цикла. (карбамоилфосфат, орнитин, цитруллин, аргининосукцинат) ЗАДАЧА 25 При биохимическом исследовании крови и мочи больного обнаружили, что количество мочевины в моче составляет 180 ммоль/сут (в норме 330-580 ммоль/сут), а ее концентрация в крови – 2,0 ммоль/л (соотнесите с нормой): а) представьте схему метаболического пути, который нарушен в данном случае; б) перечислите возможные причины и последствия его нарушения. ОТВЕТ: а) концентрация мочевины в крови в норме – 3.5 – 9 ммоль/л. Метаболический путь – орнитиновый цикл Биосинтез мочевины 1. свободный аммиак и СО2 при участии 2АТФ образует макроэргическое соединение карбамоилфосфат (фермент - карбамоилфосфатсинтетаза). Карбамоилфосфат включается в орнитиновый цикл. 2. Карбамоилфосфат отдает орнитину свою карбамоильную группу (фермент – орнитин-карбамоил-трансфераза) и образуется цитрулин и Н3РО4; 3. Цитрулин взаимодействует с аспарагиновой кислотой с образованием аргининсукцината, при этом АТФ переходит в АМФ. Катализирует реакцию аргининсукцинатсинтаза; 4. Аргининсукцинат расщепляется на фумарат и аргинин под действием аргининсукцинатлиазы; 5. Аргинин под действием аргиназы (кофактор – ионы Ca или Mn) расщепляется путем гидролиза на мочевину и орнитин. Образующийся орнитин взаимодействует с новой молекулой карбамоилфосфата, и цикл замыкается. б) возможные причины: Болезни печени, паренхиматозная желтуха, при которых происходит нарушение работы первых двух реакций – карбамоилфосфатсинтетазной или орнитин-карбамоил-трансферазной (реакции идут в гепатоцитах), дефекты ферментов орнитинового цикла, нарушение работы систем переноса аммиакка (глутаминовой, аспарагиновой, глюкозо-аланинового цикла) Последствия: гипераммониемия, дыхательный алкалоз, нарушения деятельности ЦНС ЗАДАЧА 26 Аминокислота метионин используется как лекарственный препарат с липотропным эффектом при циррозе, токсических поражениях печени, хроническом алкоголизме. Введение метионина при атеросклерозе вызывает снижение содержания в крови холестерина и повышение уровня фосфолипидов. Объясните терапевтические эффекты метионина, для этого: а) перечислите его биологические функции; б) напишите реакцию его активации; в) укажите, в синтезе каких соединений, необходимых для формирования липопротеидов, он участвует. ОТВЕТ: а) При состояниях, сопровождающихся нарушениями синтеза фосфолипидов, эта аминокислота способствует выработке холина. Также метионин обеспечивает выработку таурина и цистеина, из которого вырабатывается глутатион. Это соединение эффективно выводит токсины, защищая печень, что особенно важно при отравлениях. Метионин также активирует гормоны, витамины и ферменты, обладающие свойством нейтрализации различных токсинов. Метионин улучшает пищеварение, укрепляет мышцы, снижает воздействие медикаментозного лечения ревматоидного артрита, облегчает течение токсикоза во время беременности. Важным свойством этого соединения является эффективная нейтрализация свободных радикалов, так как сера, содержащаяся в аминокислоте, имеет выраженное антиоксидантное действие. б) Активной формой метионина является S-аденозилметионин (SAM) - сульфониевая форма аминокислоты, образующаяся в результате присоединения метионина к молекуле аденозина. Аденозин образуется при гидролизе АТФ. Эту реакцию катализирует фермент метионинаденозилтрансфераза, присутствующий во всех типах клеток. Отщепление метильной группы от SAM и перенос её на соединение-акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT). Реакции метилирования играют важную роль в организме и протекают очень интенсивно. Это вызывает большой расход метионина, так как он является незаменимой аминокислотой (в клетках метионин синтезироваться не может). В связи с этим большое значение приобретает возможность регенерации метионина с участием заменимых аминокислот (Сер, Гли). В результате отщепления метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT), который при действии гидролазы расщепляется на аденозин и гомоцистеин. Гомоцистеин может снова превращаться в метионин под действием гомоцистеинметилтрансферазы. Донором метильной группы в этом случае служит N5-метил-Н4-фолат: Промежуточным переносчиком метильной группы в этой реакции служит производное витамина В12 - метилкобаламин, выполняющий роль кофермента. в) синтез фосфатидилхолина из фосфатидилэтаноламина (образуют липопротеиды), синтез карнитина (переносчик жирных кислот через мембрану митохондрий). ЗАДАЧА 27 У новорожденного ребенка наблюдается потемнение мочи при контакте с воздухом. Вспомнив энзимопатии обмена аминокислот, объясните, накоплением каких веществ обусловлен этот симптом. Обмен какой аминокислоты нарушен при данном заболевании? Назовите это заболевание, напишите схему соответствующего процесса. ОТВЕТ: Дефект гомогентизинооксидазы = накопление гомогентизиновой кислоты. Заболевание – алкаптонурия. Тирозин в печени: Фенилаланин – Тирозин (фенилаланингидроксилаза, кофермент Н4БП, необратима) Трансаминирование с кетоглутаратом = п-гидроксифенилпируват (тирозинаминотрансфераза (кофермент ПФ) п-гидроксифенилпируват = Гомогентизиновая кислота (окисление, п-гидроксифенилпируватдиоксигеназа, кофакторы витамин С и Fe2+ ) Гомогентизиновая кислота = Фумарилацетоацетат (диоксигеназа гомогентизиновой кислоты, кофермент Fe2+) Фумарилацетоацетат = Фумарат + Ацетоацетат (фумарилацетоацетатгидролаза) Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат - кетоновое тело, окисляемое до конечных продуктов с выделением энергии. ЗАДАЧА 28 При дефиците витамина В6 у грудных детей, находящихся на искусственном вскармливании, могут возникнуть поражения нервной системы. Объясните биохимические механизмы развития патологии, вспомнив роль этого витамина в обмене нейромедиаторов и аминокислот. Для этого: а) приведите примеры реакций образования известных вам биогенных аминов; б) напишите реакции инактивации биогенных аминов. ОТВЕТ: При дефиците витамина В6 нарушается образование ГАМК, являющейся тормозным модулятором нервной системы а) Серотонин – нейромедиатор проводящих путей. Образуется из 5-гидрокситриптофана (синтезируется из триптофана под действием фенилаланингидроксилазы). Ацетилхолин: Серин (сериндекарбоксилаза, ПФ) – этаноламин (этаноламинметилтрансфераза, САМ) – холин + АцетилКоА (ацетилхолинэстераза) - ацетилхолин ГАМК: декарбоксилирование глутамата Синтез катехоламинов: Тирозин + О2 = 3, 4-диоксифенилаланин (тирозингидроксилаза, кофермент – тетрагидробиоптерин) 3, 4-диоксифенилаланин – СО2 = Дофамин (ДОФА-декарбоксилаза, кофермент – пиридоксальфосфат) Дофамин + О2 = Норадреналин (дофамингидроксилаза, кофермент – аскорбиновая кислота) Норадреналин = Адреналин (фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза, при участии S-аденозилметионина) Гистамин: гистидиндекарбоксилаза б) Метилирование с участием SAM под действием метилтрансфераз (гистамин, адреналин). окисление моноаминооксидазами с коферментом FAD (дофамин, норадреналин, серотонин, ГАМК) – окислительное дезаминирование с образованием альдегидов, а затем соответствующих кислот, которые выводятся почками. ЗАДАЧА 29 Пациенту с болезнью Паркинсона назначили препарат препарат - ингибитор МАО. С какой целью для лечения этого заболевания назначаются ингибиторы МАО? Для обоснования ответа напишите: а) схему синтеза медиатора, концентрация которого снижена при болезни Паркинсона; б) схему реакции инактивации этого медиатора. ОТВЕТ: Болезнь Паркинсона развивается при недостатке дофамина, который образуется из аминокислоты тирозина. Фермент МАО участвует в инактивации катехоламинов. Ипраниазид тормозит этот процесс. Эффективным будет введение предшественника дофамина – ДОФА, который проникает через ГЭБ. а) синтез дофамина: 1. Тирозин + О2 = 3, 4-диоксифенилаланин (тирозингидроксилаза, кофермент – тетрагидробиоптерин) 2. 3, 4-диоксифенилаланин – СО2 = Дофамин (ДОФА-декарбоксилаза, кофермент – пиридоксальфосфат) б) инактивация – окисление МАО (моноаминооксидаза, кофермент ФАД) с образованием альдегидов. ЗАДАЧА 30 В клинике, куда пациент поступил с жалобами на острые боли в мелких суставах, у него была диагностирована подагра и назначено лечение аллопуринолом: а) объясните, почему аллопуринол облегчает состояние больного; б) объясните механизм действия аллопуринола; в) укажите вещество, образование которого снижается в результате действия аллопуринола. ОТВЕТ: а) Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, которая катализирует окисление гипоксантина в ксантин и в мочевую кислоту (кофактор ФАД, молибденоптерин и железосерные белки) б) Является структурным аналогом гипоксантина, блокирует тем самым синтез мочевой кислоты. Это способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках. При приеме аллопуринола повышается выделение с мочой гипоксантина и ксантина. в) мочевая кислота. ЗАДАЧА 31 Метотрексат - структурный аналог фолиевой кислоты - является эффективным противоопухолевым препаратом и широко используется в клинике. Он снижает скорость синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и тормозит рост и размножение быстрорастущих клеток: а) напишите строение пуринового и пиримидинового оснований, отметив атомы, включение которых тормозится в присутствии метотрексата; б) укажите, какие стадии синтеза нуклеотидов будут ингибированы при использовании этого лекарства. ОТВЕТ:  а) пуриновые основания – С2, С8; пиримидиновые основания – ничего б) десятистадийная реакция синтеза инозин-5`-монофосфата: к аминогруппе 5-фосфорибозил-1-амина присоединяются остаток глицина, N5,N10-метенил-Н4-фолата ещё одна амидная группа глутамина, диоксид углерода, аминогруппа аспартата и формильный остаток N10-формил Н4-фолата. Метотрексат - производное фолиевой кислоты, по конкурентному механизму ингибирующий дигидрофолатредуктазу (препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат), активность которой поддерживает необходимую скорость синтеза пуриновых и тимидиновых нуклеотидов в клетках, а в конечном счёте - РНК и ДНК. ЗАДАЧА 32 У детей с синдромом Леша-Нихана наблюдается тяжелая форма гиперурикемии, сопровождающаяся появлением тофусов, уратных камней в мочевых путях и серьезными неврологическими отклонениями. С потерей активности какого фермента связано развитие заболевания? Для объяснения: а) представьте схему катаболизма пуриновых нуклеотидов; б) напишите схему реакций, протекание которых нарушено у больных при указанной патологии; в) укажите лекарственный препарат, который может снизить содержание мочевой кислоты в крови этих детей, и механизм его действия. ОТВЕТ: а) 1. АМФ/аденозин = ИМФ/инозин (аденозиндезаминаза) 2. ИМФ/ГМФ = инозин/гуанозин (5´-нуклеотидаза) 3. Инозин/гуанозин = рибозо-1-фосфат + гипоксантин/гуанин (пуриннуклеозидфосфорилаза) 4. Гуанин = ксантин (дезаминаза) 5. Гипоксантин = ксантин (ксантиноксидаза) 6. Ксантин = мочевая кислота (ксантиноксидаза) б) Дефектный фермент - гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (катализирует реакцию превращения гуанина и гипоксантина в соответствующие нуклеотиды = ГМФ, ИМФ с использованием ФРДФ-фосфорибозилдифосфата, выходит пирофосфат), аденинфосфорибозилтрансфераза или ФРДФ-синтетаза в) аллопуринол ЗАДАЧА 33 У больного обнаружена глюкоза в моче, концентрация глюкозы в крови составляет 11 ммоль/л (укажите диапазон нормальных значений). Содержание С-пептида ниже нормы. Какому заболеванию могут соответствовать эти данные? Обоснуйте свое мнение, для этого ответьте на вопросы и выполните задания: а) введение какого гормона может нормализовать состояние больного? б) почему для подтверждения диагноза используют определение С-пептида? в) какие другие биохимические показатели крови могут быть изменены у данного больного? ОТВЕТ: норма глюкозы в крови – 3.3 – 5.5 ммоль/л. Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый), нарушение превращения проинсулина в инсулин а) инсулин б) т.к. при воздействии на проинсулин пептидаз отщепляется С-пептид и образуется инсулин, уровень С-пептида свидетельствует о выработке и количестве инсулина. в) кетонемия (выше 5 мг/дл), гиперлипопротеинемия, азотемия (мочевина выше 8 ммоль/л), ацидоз ЗАДАЧА 34 Пациенту с гипотиреозом врач назначил лечение, включающее прием тироксина. Спустя 3 мес после начала лечения уровень тиреотропина в крови снизился. Почему этому больному врач рекомендовал увеличить дозу тироксина? Для ответа: а) представьте в виде схемы механизм регуляции синтеза и секреции тиреоидных гормонов; б) используя схему, обоснуйте рекомендацию врача. ОТВЕТ:  а) Синтез и секреция тиреоидных гормонов находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреотропин активирует аденилатциклазу, ускоряет активный транспорт йода, а также стимулирует рост эпителиальных клеток щитовидной железы. При повышении уровня Т3 и Т4 в крови подавляется секреция тиреолиберина и тиреотропина. 1 - тиреолиберин стимулирует освобождение ТТГ; 2 - ТТГ стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов; 3, 4 - йодтиронины тормозят синтез и секрецию ТТГ и тиреолиберина. б) по механизму обратной связи, при лечении гипотиреоза тироксином уменьшается образование ТТГ, а вследствие уменьшается образование Т3, Т4. Т4 является менее активным, чем Т3, вследствие этого для нормальной ответной реакции организма на терапию экзогенным тироксином врач повышает дозу данного препарата. ЗАДАЧА 35 Некоторые формы порфирий не проявляются до периода полового созревания. Почему изменение гормонального статуса вызывает обострение болезни? Для ответа на вопрос укажите: а) какие ферменты синтеза гема индуцируют половые гормоны? б) симптомы, сопровождающие эти заболевания. ОТВЕТ: а) повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. б) повышение уровня порфириногенов, продуктов их окисления в тканях и крови и появление их в моче, снижение образования гема – гипоксия; при тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, повреждения кожи вследствие фотосенсибилизации (тк порфириногены переходят в порфирины). |