нол. абынуА арсы заттар
 Скачать 159.5 Kb.
|
30-35%) шыгарылады.ҚАБЫНУҒА ҚАРСЫ ЗАТТАР Қабыну агзаның әртүрлі экзогенді және эндогенді зақымдаушы факторларга жан жакты реакциясы, оларга бактериялык, вирустык және паразитарлык инфекциялардың қоздырғыштары, аллергендер, физикалық және хнмиялык тітіркендіргіштері жатады. Олар жергілікті жэне жалпы (жайылган) реакциялар тудырады. Инфекциялық және инфекциялық емес патологиялардың көптеген түрлерінде дамитын қабыну реакцияларының шамадан тыс айкын болуы және мүшелер мен тіндер қызметін бұзуы мүмкін. Сондықган этиотропты емдеумен (егер ол мүмкін болса) катар кабыну урдісін рационалды тежеудіц үлкен практикалық маңызы бар. Қазіргі уакытта қабынуға карсы заттар көптеген аурулар мен патологиялық жағдайлар фармакотерапиясының міыдетті компоненті болып табылады. Қабыну - көптеген эндогенді заттармен реттелетін күрделі үрдіс. Соңғысы қабынуға катысатын әртүрлі жасушалык элементтермен (мес жасушалар, полиморфты ядролы лейкоциттер, моноциттер/макрофагтар, эндотелий жасушалары, тромбоциттер) өндіріледі. Олар мынандай биологиялық белсенді заттарды: простаноидтарды, лейкотриендерді, N0, тромбоциттерді активтейтін факторды (ТАФ; РАҒ1), гистаминді, бірқатар интерлейкиндерді жэне т.б2 секрециялайды. Сондыктан қабынуды фармакологиялык реттеу мүмкіндігі эр алуан. Әдетте олар қабыну үрдісін ынталандыратын заттардың өндірілуін және босап шығуын тежеуге багытталган. Қабынуга қарсы заттар алу бағытында, қабыну үрдісіне катысатын жасушалардың жасуша мембранасы фосфолипидтерінен биологиялық белсеңді' заттардың түзілуіне әсер препараттар зор қызығушьшык туындатуда. Бұл заттар әсерінің негізгі багыты мынандай: 1. Простаноидтардың (простагландиндер, тромбоксан), лейкотриендердің және тромбоцитгерді активтейтін фактордың (ТАФ) түзілуін бакылайтын фосфолипаза А2-ны тежеу; глюкокортикоидтар осы принцип бойынша әсер етеді. 2. Простаноидтардың биосинтезін реттейтін (кабынуға қарсы стероидты емес заттар) циклооксигеназаны тежеу. 3. Простаноидты рецепторларды тежеу (мысалы, тромбоксан антагонисті сулотробан). 4. Лейкотриендер түзілуіне катысатын 5-липоксигеназаны тежеу (зилеутон). 5. Лейкотриендік рецепторларды тежеу (ЛТЭ4 үшін зафирлукаст). 6. ТАФ әсерлесетін рецепторларды тежеу (ТАФ аналогтары, алпразолам). Қазіргі уакытта негізінен алғашкы екі топтың практикалық маңызы бар. Лейкотриендік жүйеге әсер ететін заттар (4-5; 13.4 тарауды қара) үлкен назар аударуда. Қалған перспектавті топтардың препаратгары салыстырмалы жакын уақытга алынған. Қазір олар эксперименталдық, ал кейбіреуі клиникалық зертгеулерден өтуде, сондыкган олардың медициналык пракгикадагы мақызы жөнінде айтуға әлі ертерек. Қабынуга карсы заттарды химиялық құрылысы бойынша стеровдты және стероидты емес деп жіктеу кабылданган. Қабынуга қарсы стероидты заттарга глюкокортикоидтар жатады. Олардың кабынуга қарсы әсер механизмі арахидон кышқылының синтезіне кажет фосфолипаза А2тежелуіне байланысты. Глюкокортикоидтар фосфолипазага тікелей эсер етпейді, олар аталған ферментгі тежейтін эндогеңді протеиндер - пипокортиндер (синонимі - аннексиндер) синтезіне және босап шығуына ықпал етеді деген мәліметтер бар. Глюкокортикоидтардың арахидон қышкылының синтезі деңгейінде әсер ететінін ескерсе, олардың кабынуға карсы эсерінде тек простаноидтар ғана емес, оксиқышқылдар мен лейкотриендер және де ТАФ синтезін тежеудің де маңызы бар деп айтуға болады. (Глюкокортикоидтардың фармакодинамикасы жөнінде толык мәліметті 20; 20.5 тарауда кара.) Қабынуға қарсы белсенділігі бар стероидты емес қосылыстарга циклооксигенезага тежегіш әсер керсететін және сол аркылы простанондтар (простагландиндер және тромбоксан) биосинтезін төмендетегін заттар жатады. Соңғы жыддары циклооксигеназаның кем дегенде, екі түрі -1-ші және 2-ші типі бар екені көрсетілген. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; СОХ-1") калыпты жагдайда өндіріледі және ағзада простаноидтар түзілуін регтейді. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) өндірілуі едәуір дәрежеде қабыну ұрдісімен2 ынталанады. Сондықтан, оксигеназалардың әртурлі типіне әсер ететін заттарды іздестіру басталды. ЦОГ-2-нің таңдамалы тежегіштерін іздестіру аса кызығушылыктуындатуда, себебі, бұл кабынуға қарсы эсерді қамтамасыз етіп, простаноидтардың физиологиялык (кабынуга байланысты емес) биосинтезінің тежелуіне байланысты кептеген жанама әсерлер даму мүмкіндігін төмендетеді. ЦОГ-2-нің алгашкы таңдамапы тежегіштері алынды және клиникалык зерттеуден өтті, сондықтан, кабынуга карсы стероидты емес заттарды келесі тәртіппен жіктеген жөн. Циклооксигеназа -1-ді және -2-ні таңдамасыз тежейтіндер (ЦОГ-1+ЦОГ-2) Салицш (орто-оксибензой) қышқылының туындылары Ацетилсалицил кышқылы1 Антранш цышқылының туыидылары Мефенам кышкылы Флуфенам қышкылы Индолсірке қышқылының туындылары Индометацин Феншсірке қышқылының туындылары Диклофенак-натрий Фенилпропион қышқылының туындылары Ибупрофен Нафтшпропион цышқылының туындылары Напроксен Оксикачдар Пироксикам Лорноксикам II. Циклооксигеназа- 2-нің (ЦОГ-2) таңдамалы тежегішт ері Целекоксиб Рофеоксиб Қабынуга карсы стероидты емес заттардың көбісі кабынуға карсы, анальгетикалык және ыстыкты түсіретін әсер көрсетеді. Бұрында айтылгандай, осы препараттардың кабынуға карсы эсерін циклдік эндопероксидтер синтезіне кажет циклооксигеназа ферментін тежеумен байланыстырады. Нәтижесінде простаноидтар синтезі азаяды. Бұл кабынудың кызару, ісіну, ауыру сиякты көріністерінің төмендеуіне әкеледі. Анальгетикалык әсерінің механизмі осы топ заттарының простагландиндер синтезін (циклооксигеназа ферментін тежеу нәтижесінде) тежеуімен байланыстырады. Простагландиндер гиперальгезия тудырады -ноцицепторлардың химиялык жэне механикалық тітіркендіргіштерге сезімталдыгын жогарылатады. Сондыктан, простагландиндер синтезінің (ПГЕ2 ПГЕ2а, ПП2) тежелуі гиперальгезия дамуын алдын алады. Бұл кезде ауыру тітіркендіргіштеріне сезімталдык табалдырыгы жоғарылайды. Әдетте мұндай препараттардың анальгетикалыкәсері әсіресе қабынуда' айкын көрінеді. Бұл жагдайда қабыну шенберінде простагландиндердіңжэне баска да кабыну медиаторларының босап шығуы жэне эсерлесуі жүреді. Бұрында айтылгандай, простагландиндер гиперальгезия шакырады, осы кезде брадикининге, гистаминге және ноцицептивті белсенділігі бар баска да кабыну медиаторларына ауыру реакциясы едэуір күшейеді. Сондыктан, простагландиндер синтезін тежеу, әсіресе, кабынуда ерекше айқын байқалатын ауыру сезімінің басылуына экеледі. Заттардың қабынуга карсы касиеттерінің ауыру сезімін төмендетудегі маңызы механикалык факторларга да байланысты. Ісінудің, тіндердің инфильтрациясының азаюынан рецепторлар ұштарына кысым да төмендеп, ауыру сезімінің әлсіреуіне ықпал етеді. Аталган топ препараттарының ауыру сезімін басатын әсерінің орталық компоненті бар екендігі фенацетин және парацетомол мысалында дәледденген, себебі, олардың шеткі компоненті (кабынуга карсы әсері) мүлдем жок, ал ауыру сезімін басатын әсері жеткілікті дәрежеде айкын байкалады. Осы жагдайда ОЖЖ-де түзілетін простагландиндер синтезін тежеудің маңызы бар. Бұл кезде ауыру тітіркендіргіштерінің ауырудың психикалык компонентіне және оны бағалауга әсер етпей, тек афферентті жолдарда өтуі бұзылады. Қабынуга карсы стероидты емес заттар ыстыкты түсіретін әсерімен сипатталады. Соңгысы простагландиндер синтезі бұзылуына байланысты, гипоталамуста орналасқан жылуды реттейтін орталыкка олардың пирогенді эсерінің азаюымен көрінеді. Әсіресе, простагландин Е, белсенді пироген болып табылады. Дене температурасы жылу берілудің артуы (терінің тамырлары кеңейеді, тер бөлінуі жоғарылайды) салдарынан да төмендейді. Ыстыеты түсіретін әсері көрсетілген заттарды қызба кезінде колданғанда айқын байкалады. Нормотермияда олар дене температурасын мүлдем өзгертпейді. Келтірілген жіктелуден кабынуға қарсы стероидты емес заттардын көбісі циклоокснгеназаныц тандамасыз тежегіштеріне жататыны белгілі болды. Бұл топтың шынайы өкілдері салицш қышқылының туындылары (салицилаттар). Олардың ішінде ацетилсалицил кышқылын (аспирин) өте жиі колданады. Салицилаттар ауыру сезімін басатын, кабынуга карсы және ыстыкты түсіретін эсер көрсетеді. Сонымен катар, олар көптеген мүшелер мен жүйелер қызмегінеәсер етеді- Атап айтканда, тынысты ьшталандырады, эсіресе, шіарды үлкен мөлшерде енгізгенде айкын байқалады. Бұл тыныс орталыгының тікелей қозуымен, тіндерде көмір кышкылы түзілуінің жогарылауымен түс іңдіріледі. Тыныс жиілігінің және амплитудасының артуы респираторлык алкалозға экелуі мүмкін. Салицилаттарды емдік мөлшерде тағайындағанда қышқыл-негіздік тепе-текдік бұзылуы компенсациялык алкалозбен шектеледі, себебі, бүйрек негізгі косылыстарды (сонымен қатар К+ және Ыа+) тез шыгарады және рН қалыпқа келеді. Бірак, бүл кезде тіндердің буферлік сиымдылыгы төмендейді. Салицилаттар жүрек-тамыр жүйесіне аз әсер етеді. Олар тек үлкен мөлшерде ғана тікелей тамыр кеңейткіш әсер көрсетеді. Салицилаттар бауырга эсер етіп, өттің бөлінуін кушейтуі мүмкін. Бүйректін шыгару кызметін олар жалпы бұзбайды, тек ураттар мен фосфаттар реабсорбциясы тежеледі. Салицилаттарды үлкен мөлшерде колданганда несеп қышкылының экскрециясы артады (олардыи реабсорбциясы төмендеуінен). Аз мөлшерде салицилаттар несеп қышкылының тек секрециясын тежейді, бұл оның кандагы концентрациясынын жогарылауына экелуі мүмкін. Салицилаттар емдік мөлшерде қан жасауға әсер етпейді. Гипопротромбинемия (эдетте үлкен мөлшерде қолданғану нәтижесінде) болуы мүмкін. Ацетилсалицил кышқылы тромбоциттер аірегацияеына кедергі жасайды, осының мшіызды практикалық мәні бар. Бұл тромбоксан биосинтезі тежелуіне байланысты (19; 19.1 тарауды қара). Салицилатгар үлкен мөлшерде гипоталамусты ынталандырады, АКТГ жэне глюкокортикоидтар бөлінуін жогарылатады. Бірак, салицилаттардың қабынуга қарсы эсері осымен анықталмайды. Салицилаттар зат алмасуына эсер етеді. Оларды үлкен мөлшерде енгізгенде аминқышқылдарының, белоктардың, майлардын ыдырауы артады және олардың синтезі азаяды. Қант диабетінде салицилаттар қанда глюкоза деңгейініц төмендеуіне ықпал етеді. Салицилаттар ішке енпзгенде жартылай асқазанда, негізінен аш ішекте сіңіріледі. Тез жэне толык абсорбцияланады. Метилсалицилат тері бетінен жақсы сорылады. Салицилаттар тіндік тосқауылдардан жеңіл өтеді. Олардың жартысынан көбі кан сарысуы белоктарымен байланысады. Салицилаттардың химиялық айналдыруы негізінен бауырда өтеді. Түзілген конъюгаттар жэне өзгермеген косылыстар бүйрек аркылы шығарылады. Салицилаттарды қабынуга карсы зат ретінде жедел жэне созылмалы ревматизм ауруларын емдеуде және де невралгияда, миалгияда, буын ауруларында анальгетикалык зат ретінде колданады. Салицилаттардын ыстыкгы түсіретін эсерін теріс пайдалануғаболмайды. Қызба ағзаның корғаныс реакциясы екені белгілі, сондыктан оны тежеу көп жағдайларда оң әсер орнына теріс нәтиже береді. Салицилаттарды дене кызуын төмендету үшін, агзаның күйіне колайсыз әсер көрсететін, тек өте жоғары температурада тагайындаган жөн. Салицилаттарды тағайындаганда жанама әсерлер диспепсиялык кұбылыстармен көрінеді. Мысалы, көбінесе жиі локсу және кұсу. Бұл негізінен заттардын орталық әсеріне (жібергіш аймактың кұсу орталыгының хеморецепторларына) жэне жартылай асқазаннын шырышты кабатының тітіркенуіне байланысты. Асказанның шырышты кабатында простапіандиңдер синтезініңбұзылуы салдарынан жэне тітіркендіргіш эсерінен салицилаттар оның зақымдануын шакырады; ойылулар, геморрагиялар пайда болады. Ацетилсалицил кышкылын үнемі кабылдаганда бұл кұбылыстар едэуір көп жагдайда дамиды. Сонымен катар, біркатар наукастарда кұлакта шуыл, естудің төмендеуі, аллергиялық реакциялар (ангионевротикалық ісіну, теріде бөртпелер, бронхоспазм жэне т.б); жекелеген жағдайларда салицилаттарга идиосинкразия болады. Салицилаттарга бейімделу және дәріге тәуелділік дамымайды. - Салицилаттармен жедел уланганда ОЖЖ (бастың ауыруы, қулакта шуыл, көрудің, психиканың бұзылуы), асқазан-ішек жолы (локсу, кұсу, диарея, асказан тұсында ауыру сезімі), қышкыл-негіздік күй (респираторлык алкалоз немесе метаболиттік ацидоз) жагынан бұзылыстар байкалады. Сонымен қатар, гипокалиемия жэне канда натрий ионы мөлшерінің жогарылауына әкелетін тіндердің дегидратациясы дамиды. Дене кызуы көтеріледі. Егер препаратасказан-ішек жолдарынан толыксіңбесе, онда асқазанды жуу, сорып алушы заттарды және тұзды іш жүргізгіштерді (15; 15.8 тарауды кара) тағайындау кажет. Басты мәселе - қышкыл-негіздік күйдің (алдын ала өзгерістін сипатын накты аныктау кажет) жэне злектролиттік, су балансы бұзылыстарын жою. Айкын ацидоз көктамырга натрий гидрокарбонаты ерітіндісін бөлшектеп кұюмен, дегидратация - көк тамырға сұйықтықтарды тамшьшатып кұюмен, гипокалиемия - калий хлоридімен калыпка келтіріледі. Зәр айдағыш заггарды (мысалы, фуросемидті) сілтілер ерітіндісімен (натрий гидрокарбонаты) колдану салицилаттардың бүйрек аркылы карқынды экскрециялануына ықпал етеді. Ауыр жагдайларда қан кұю, гемодиализ немесе перитонеалды диализ көрсетілген. Сонымен катар, гипертермияда денені сьгрттан суыту кажет. Созылмалы улану (саігщшизм) әдетте салицилаттарды үзақ және оларды артык мөлшерде қолдануга байланысты. Симптоматикасы негізінен жедел улануга ұксас, бірак айкын емес. Сонымен қатар, теріде бөртпелер, геморрагиялар (гипопротромбинемияға байланысты). Созылмалы улануды емдеу үшін салицилаттарды енгізуді тоқтату керек. Геморрагиялар дамыса К, витаминін тагайындаган жөн. Салицилизмді емдеу негізінен симптоматикалык және салицилаттардың уытты эсерлерінің накты көріністеріне тәуелді. Антранил қышқылының туындыларына (орто-аминобензой) мефе нам қышқы лы (понстан, паркемед), флуфенам қыш-қ ы л ы (арлеф) және бірқатар баска да препараттар жатады. Олардың барлыгына айкын кабынуға карсы, анальгетикалык және ыстықты түсіретін қасиеттер тән. Тәжірибеде олар осы барлык әсерлері бойынша салицилаттардан асып түседі. Дегенмен, антранил кышкылының туындыларын клиникада кабынуга қарсы, анальгетикалык заттар ретінде қолдану тиімділігі шамамен ацетилсалицил кышкылына сәйкес келеді. Антранил кышқылынын туындылары асқазан-ішек жолдарынан жаксы сіңіріледі. Жартылай сарысу белоктарымен байланысады. Ағзадан негізінен бүйрек арқылы метаболит түрінде немесе жартылай езгермеген күйде шығарылады. Оларды ревматизм ауруларында созылмалы өтетін кабыну үрдісін тежеу үшін колданады. Жанама әсерлері негізінен, заттардыңтітіркендіргіш эсеріне және асказаннын шырышты кабатында простагландиндер синтезі тежелуіне байланысты диспепсиялық кұбылыс түрінде көрінеді. Көбінесе диарея, құсу, кейде - іште ауыру сезімі, теріде бөртпелер болуы мүмкін. Нифлум кышкы лы (доналгин) мефенам кышкылына қараганда біршама тиімдірек. Қолдануга көрсетулері басқа кабынуға карсы стероидты емес заттар сиякты. Индолсіркеқышқылыныңтуындысына индометацин (метиндол) жатады. Бұл препараттың негізгі эсері - кабынуга қарсы және анальгетикалык эсері айқын. Сонымен катар, индометациннің ыстыкты түсіретін қасиеті бар. Индометацинді кабынуға қарсы аса тиімді заттың бірі (салицилаттар мен бутадионнан артық) деп есептейді. Ол асқазан-ішек жолдарынан жақсы сіңіріледі. Қандағы барынша көп концентрациясы кабылдаған соң 1-4 сағ кейін пайда болады. Препараттың сарысудагы негізгі бөлігі белоктарымен байланысады. Агзада индометаццн биотрансформацияга ұшырайды, жартылай өзгермеген күйде шығарылады. Бүйрек аркылы және де экскременттермен шығарылады. Индометацинді кабынуға қарсы зат ретінде ревматоидты артритге және басқа да созылмалы ревматизм ауруларында колданады. Оны жедел подафада да колданады. Бұл жағдайда емдік эсері кабынуга карсы әсеріне байланысты, себебі, индометацин несеп қьшікыл ының эксрециясьш жогарылатпайды. Әдетте индометацинді анальгетикалык және ыстыкты түсіретін зат ретінде жиі жанама әсерлеріне және жоғары уыттыл ыгына байланысты тагайындамайды. Индометациннің колайсыз әсерлері наукастардың едэуір бөлігінде (30-50%) байқалады. Асқазан-ішек жолы (локсу, құсу, эпигастралді аймакта ауыру сезімі, шырышты кабаттың ойылуы, диарея) және ОЖЖ (бастың ауыруы, бастың айналуы) жагынан асқынулар жиі. Кейде депрессия, галлюцинация түрінде психикалық бұзылыстар байқалады. Біркатар жагдайларда көру бұзылады. Сирек жанама әсерлер кан жасаудын тежелуіне (лейкопения, апластикалык анемия) байланысты. Жалпы индометацин өте уытты препараттарга жатады. Оны психикалық ауруларда, эпилепсияда, паркинсонизмде, асказан мен он екі елі ішектін ойык жарасында қолдануга болмайды. Жүкті эйелдер мен бала емізетін аналарға тағайындауга ұсынылмайды. Фенилсірке қышқылының туындысына диклофенак натрий (ортофен, вольтарен) жатады. Ол қабынуға карсы аса белсенді заттардың бірі болып табылады. Айқын анальгетикалық касиеті жэне де ыстыкты түсіретін белсенділігі бар. Препарат асказан-ішек жолдарынан жаксы сініріледі. Қан сарысуындагы белоктарымен толық байланысады. Агзадан зэрмен, өт арқылы, негізінен метаболит түрінде шығарылады. Диклофенак натрийдің уыттылыгы төмен, емдік әсер кеңдігі едәуір. Препарат наукастармен жаксы көтеріледі. Диспепсиялық бұзылыстар, аллергиялык реакциялар тудыруы мүмкін. Фенилпропион қышқылыныц туындыларынан медициналык практикада ибупрофен (бруфен) препараты колданылады. Ол қабынуга карсы айқын, анальгетикалык және ыстыкты түсіретін эсер көрсетеді. Қабынуга карсы белсенділігі бутадионга жакынырак жэне салицилаттардан артык. Ішке қабылдаганда тиімді. Қандагы барынша көп концентрациясы ашкарынга қабылдағанда шамамен 45 мин кейін, ал тағаммен бірге немесе одан кейін - 1,5-3 саг соң аныкгалады. Ибупрофен бүйрек аркылы, негізінен метаболит түрінде шығарылады. Препараттың аз бөлігі өзгермеген күйде шыгарылады. Ибупрофенді индометацинді колданатын керсетулерде тағайыңдайды. Препарат наукастармен жақсы көтеріледі. Аса тэн жанама эсерлерге лоқсу, диарея, іште ауыру сезімі жатады. Нафтилпропион цышқылының туындысына напроксен (напросин) жатады. Қабынуга карсы белсенділігі диклофенак натрийдан төмен, бірақ, ауыру сезіміи басатын эсері одан артык. ¥зак эсер етеді. Сондыктан тәулігіне тек 2 рет тагайындайды. Наукастармен жақсы көтеріледі. Кейде эртүрлі диспепсиялык құбылыстар, терілік аллергиялык реакциялар шакыруы мүмкін. Оксикамдар тобына пироксикам, лорноксикам, мелоксикам және т.б. жатады^- Пироксикам касиеттері және колдануылуы бойынша циклооксигеназаныңтаңдамасызтежегіштерінеұқсас. Энтералды енгізгенде жақсы сіңіріледі. Қандағы барынша көп концентрациясы 3-5 сағ соң пайда болады. Қан сарысуы белоктарымен толық байланысады. ¥зак әсер етеді. Бауырда метаболизденеді. Метаболиттері жэне заттың өзгермеген аз бөлігі негізінен бүйрек аркылы шыгарылады. Пироксикамды тэулігіне 1 ретколданады. Оксикамдартуындыларыналорноксикам да(ксефокам)жатады. Ол циклоксигеназаныңтаңдамасыз тежегіші. Айкын кабынуга карсы және ауыру сезімін басатын эсерлері бар. Ыстыкты түсіретін эсерлері тек үлкен мөлшерде көрінеді. Тромбоциттер агрегациясын аз дэрежеде төмендетеді. Асказан-ішек жолдарынан тез жэне толық сіңіріледі. Биожеткіліктігі 100%. Қан сарысуы белоктарымен 99%-ке жуық байланысады. і|/2 |