Реферат Алкаптонурия. Алкаптонурия
 Скачать 18.78 Kb.
|
|
Алкаптонурия Алкаптонурия (alcaptonuria; позднелатинское alcali —щелочь, от арабского al-quali + греческое hapto — захватывать + uron— моча) — редкое врожденное нарушение метаболизма аминокислот фенилаланина и тирозина, обусловленное мутацией в гене 1, 2-диоксигеназы гомогентизиновой кислоты, приводящей к накоплению этой кислоты в организме и развитию клинических проявлений заболевания в виде триады симптомов: потемнение мочи, охроноз и артрит В настоящее время в мире зарегистрировано более 1000 случаев заболевания алкаптонурией [5]. Частота алкаптонурии в среднем составляет в России 1 на 250 000-500 000 новорожденных [6], в США и Великобритании - 1 на 250 000-1 000 000 новорожденных [7]. Наиболее высокая заболеваемость алкаптонурией - 1 на 19 000 новорожденных отмечена в Словакии, что, вероятно, обусловлено генетическими особенностями популяции [8]. Истинная частота алкаптонурии в настоящее время не может быть определена, так как на практике отсутствует скрининг новорожденных на алкаптонурию. Ген гомогентизат-1, 2-диоксигеназы был выделен в 1996 г. и локализован на длинном плече 3-й хромосомы 3q21-q23 [9]. В настоящее время выявлено 67 мутаций в этом гене, 2/3 которых обусловлено заменой нуклеотида, что приводит к замене аминокислот в составе белка [10, 11] История Данное заболевание относится к "врожденным нарушениям обмена веществ". Этот термин впервые употребил Арчибальд Гаррод в начале 20века. Основная концепция патогенеза таких расстройств была развита Гарродом на основании изучения редкого заболевания -алкаптонурия. Впервые описал заболевание Скрибониус (Scribonius) в 1584 го- ду. В 1859 году Бедекер (C.H.Boedeker) назвал алкаптоном вещество, содержащееся в моче и обусловливающее потемнение мочи при соприкосновении с воздухом в результате окисления гомогетензиновой кислоты, приводящее к образованию темного пигмента - алкаптона В 1958 году La Du показал, что в печени больных алкаптонурией отсутствует гомогентизиназа, недостаток которой приводит к тому, что метаболизм тирозина блокируется на уровне гомогетинзиновой кислоты. Этиология Различают экзогенную и эндогенную формы заболевания. В клинической практике встречается главным образом эндогенная форма, которая возникает вследствие снижения активности гомогентизиназы. Продукты неполного аминокислотного обмена откладываются в тканях и органах в виде пигмента (охроноз) и выделяются с мочой, придавая ей темный цвет. В норме гомогетинзиновая кислота образуется как промежуточный продукт в процессе обмена фенилаланина и тирозина . В дальнейшем гомогетинзиновавя кислота в тканях печени ферментативно расщепляется до фумаровой и ацетоуксусной кислот. Так же гомогентизиновая кислота ингибирует лизилгидроксилазу, препятствуя синтезу коллагена, что делает хрупкими хрящевые образования. К пожилому возрасту наступает дегенеративный артроз позвоночника и крупных суставов, межпозвонковые пространства сужены. Клиника Ранний признак алкаптонурии — выделение у ребенка мочи, быстро темнеющей при стоянии на воздухе. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, осложняющаяся пиелонефритом. Признаки поражения опорно-двигательного аппарата появляются обычно после 30 лет. Характерно преимущественное поражение крупных суставов нижних конечностей: коленных, тазобедренных. Реже в процесс вовлекаются плечевые суставы. Изменения характеризуются вторичным остеоартрозом. Отмечаются боли механического характера, часто возникает синовит, резистентный к лечению. Количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости невелико. У многих пациентов отмечается быстрое прогрессирование деструктивных изменений хряща суставов. Иногда срок, проходящий от дебюта суставного синдрома до развития выраженных изменений, требующих эндопротезирования суставов, может составлять 2-3 года. Нередко отмечается избыточное отложение гомогентезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках, приводящее в ряде случаев к развитию локальных воспалительных изменений и кальцификации. Часто поражается позвоночник. Основные симптомы: боль и ограничение движений преимущественно в поясничном отделе, реже в грудном и шейном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявляются изменения, характерные для распространенного остеохондроза, а также кальцификация межпозвоночных дисков, что является отличительным признаком охроноза. Возможно как изолированное поражение позвоночника, так и одновременное вовлечение крупных суставов. Клинические признаки поражения позвоночного столба при алкаптонурии могут напоминать анкилозирующий спондилит. При обследовании таких пациентов отмечается значительное ограничение движений позвоночника. При охронозе могут возникать рентгенологические изменения крестцово-подвздошных суставов (остеоартроз), отчасти сходные с таковыми при сакроилеите. Поражение хрящевой ткани ушных раковин встречается практически у всех больных алкаптонурией в развернутой стадии болезни. При этом меняется цвет ушных раковин: он может варьировать от голубого до серого, окраска может быть как интенсивной, так и слегка заметной. Меняется также эластичность ушных раковин: при пальпации они становятся более плотными и ригидными. Реже меняется цвет кожи в области носогубных складок, подмышечных впадин, ладоней. Эти изменения протекают бессимптомно. Очень часто у больных алкаптонурией развивается пигментация склер, что связано с отложением в них депозитов гомогентезиновой кислоты. Интенсивность таких отложений может быть разной. Эти изменения обычно не беспокоят пациентов, но являются одними из признаков данного заболевания, имеющим важное диагностическое значение. При алкаптонурии примерно у 20 % больных развиваются изменения аортального клапана (редко — митрального): кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты. Эти изменения могут быть значительными, приводить к существенным гемодинамическим нарушениям, требующим в ряде случаев оперативного лечения (протезирование клапанов). Имеются данные о развитии кальциноза коронарных артерий. Калькулезный простатит часто обнаруживается при алкаптонурии. Обычно он протекает мало- или бессимптомно, выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании. Диагностика Наиболее информативным для диагностики алкаптонурии является метод количественного определения гомогентезиновой кислоты и бензохиноуксусной кислоты в моче. Для этого используется ферментативная спектрофотометрия или жидкостная хроматография. Более простым, но менее точным способом выявления данного заболевания является оценка цвета мочи через 12-24 ч после пребывания её на воздухе. В этом случае происходит окисление алкаптона, что приводит к изменению цвета мочи (становится бурой или чёрной). Данные изменения происходят только при щелочных значениях рН мочи, поэтому при кислой реакции мочи необходимо её подщелачивание. В ряде случаев диагноз «алкаптонурия» может быть установлен при выявлении характерной пигментации хряща в ходе артроскопии, синовиальной оболочки во время микроскопического исследования или клапанов сердца в ходе их протезирования. Важно разграничить генетическую алкаптонурию от алкаптонурии при гиповитаминозе С. Последняя исчезает после назначения адекватной дозы аскорбиновой кислоты. Следует отличать алкаптонурию от гематурии, гемоглобинурии, меланинурии, порфирии. Лечение Соблюдение низкобелковой диеты с ограничением фенилаланина и тирозина может способствовать снижению экскреции гомогентизиновой кислоты. Однако длительное ограничение приема этих аминокислот, особенно в детском возрасте, может способствовать развитию недостаточности аминокислот и белков. Кроме того, в настоящее время еще не изучено, насколько низкобелковая диета позволяет избежать или минимизировать поздние проявления алкаптонурии. Лечение алкаптонурии с использованием антиоксидантов, в частности аскорбиновой кислоты, также имеет противоречивые результаты. По мнению ряда исследователей, аскорбиновая кислота ингибирует окисление гомогентизиновой кислоты, тем самым замедляет процесс откладывания пигмента в хрящевой ткани, задерживая развитие артрита. Однако ни одно из проведенных исследований не показало достоверной клинической эффективности аскорбиновой кислоты при алкаптонурии. Высокие дозы аскорбиновой кислоты не влияют на уровень экскреции гомогентизиновой кислоты, снижая лишь экскрецию продуктов ее окисления. Кроме того, высокие дозы аскорбиновой кислоты могут способствовать образованию оксалатных камней в почках у больных алкаптонурией, которые уже имеют повышенный риск развития нефрокальциноза. В последнее время в качестве перспективных методов терапии алкаптонурии рассматривается пероральное использование нитизинона (орфадин) в дозе 0,01-0,04 мг/кг в сутки . Этот препарат ингибирует фермент гидроксифенилпируватдиоксигеназу, тем самым снижая продукцию гомогентизиновой кислоты с одновременным повышением уровня тирозина плазмы. Необходимы дальнейшие исследования по использованию аскорбиновой кислоты и нитизинона при лечении алкаптонурии для определения достоверной клинической эффективности, оптимальной дозы и возможных осложнений.Очевидно, что все поздние проявления алкаптонурии могут быть предупреждены в случае создания и внедрения новых молекулярно-генетических методов терапии. |