Анемия хронических заболеваний. Анемия хронических заболеваний
 Скачать 0.53 Mb.
|
|
при злокачественных новообразованиях, в том числе болезни Ходжкина, неходжкинской лимфоме и раке молочной железы. Аналогично инфекционным и воспалительным заболеваниям, при злокачественных новообразованиях в организме отмечается стимуляция секреции провоспалительных цитокинов. Течение анемии также ухудшают химио- и лучевая терапия, которые оказывают повреждающее воздействие на костный мозг, а также инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками. Установлено, что анемия при опухолевых заболеваниях системы крови является частым симптомом болезни, значительно ухудшает течение и прогноз основного заболевания. Распространенность анемии у пациентов гемобластозами варьирует от 22% до 90% [75-80]. При некоторых заболеваниях, в частности, при миелодиспластическом синдроме, анемия может быть единственным проявлением заболевания. У больных индолентными формами лимфопролиферативных заболеваний анемия нередко является основанием для назначения химиотерапии [81]. Гомеостаз железа Железо является важнейшим регулирующим фактором жизнедеятельности организма человека [82]. Биологическая ценность железа определяется многогранностью его функций и незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах, таких как энергетический обмен, дыхание, кроветворение, синтез ДНК и деление клеток, иммунобиологические и окислительно-восстановительные реакции, апоптоз и др. Этот химический элемент обеспечивает синтез гемоглобина и транспорт кислорода с помощью гемоглобина эритроцитов из легких в органы и ткани (дыхательная функция крови), а также накопление кислорода в миоглобине [5]. Однако при увеличении содержания железа в клетках, превышающего физиологические нормы, вследствие каталитического действия происходит образование чрезвычайно опасных гидроксильных радикалов, инициирующих пероксидативное повреждение клеточных мембран с последующей гибелью клеток. Следовательно, стабильная регуляция гомеостаза железа чрезвычайно важна для поддержания жизненно важных клеточных функций и предупреждение повреждения и гибели клеток [83]. Гомеостаз железа поддерживается на посттранскрипционном уровне при участии цитоплазматических белков, в частности железо-регуляторного белка (IRP) и железо- регуляторного элемента (IRE) [84]. При дефиците железа в клетках стимулируется взаимодействие железо-регуляторного элемента (IRE) с железо-регуляторным белком (IRP), а образование ферритина блокируется. В случае же избытка метаболически активного железа в клетках взаимодействие железо-регуляторного элемента (IRE) с железо-регуляторным белком (IRP) значительно снижается [85]. Также на взаимодействие железо-регуляторного элемента (IRE) с железо-регуляторным белком (IRP) оказывают влияние неустойчивые радикалы, образующиеся активированными иммунными клетками [86]. Следует отметить, что железо содержится в клетках иммунного ответа и, таким образом, участвует в поддержании иммунного гомеостаза организма. Адекватное обеспечение железом организма особенно важно для обеспечения иммунного контроля в связи с его стимулирующим влиянием на иммунные клетки, клеточно-опосредованный иммунный ответ и активацию цитокинов [87]. Предполагается, что, как дефицит, так и избыток железа, могут оказывать определенное влияние на иммунную систему, в частности, изменять пролиферацию и активацию NK-клеток, T- и B-клеток. Предполагается способность концентрации железа в клетке контролировать диффе-ренциацию и пролиферацию клеток T-хелперов, моноцитов и макрофагов [88]. Патогенез Анемия хронических заболеваний - клинический синдром, сопровождающий различные за- болевания, в том числе хронические инфекции, злокачественные новообразования, ревматоидный артрит и хронические заболевания почек [89]. Этиология анемии хронических заболеваний многогранна и недостаточно изучена. До недавнего времени молекулярные механизмы и патогенез нарушений распределения железа при анемии хронических заболеваний были не известны. Однако исследования последних десятилетий позволили установить полифакториальные патофизиологические механизмы анемии хронических заболеваний (рис.1). Так, секреция провоспалительных цитокинов при острой инфекции или хроническом заболевании может изменить системный метаболизм железа, посредством избыточного синтеза ключевого железо-регуляторного гормона гепсидина [90, 91]. Кроме того, гепсидин ингибирует экспорт железа из клеток, блокируя активность ферропортина, а избыток гепсидина является первопричиной снижения сывороточного железа и, в связи с этим нарушения нормального эритропоэза, наблюдающихся при анемии хронических заболеваний [91]. Установлена несомненная связь между активацией иммунных клеток и ответом провоспалительных цитокинов, которые угнетают выработку эритропоэтина в почках, подавляют пролиферацию клеток эритроидного ростка, сокращают продолжительность жизни эритроцитов и в целом способствуют дизрегуляции гомеостаза железа [92]. Так, отмечено, что интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа ингибируют синтез эритропоэтина в почках посредством активации гена GATA-2 и нуклеарного фактора и экспрессию трансферрина, вследствие чего снижается доставка железа в костный мозг и уменьшается захват железа эритробластами [93]. Провоспалительные цитокины оказывают влияние на процессы депонирования и транспорта железа. Установлено, что интерлейкин-6 угнетает экспрессию белка ферропортина на мембране клеток-депо железа (энтероцитов, гепатоцитов, макрофагов). Этот белок отвечает за транспорт железа из клетки наружу, таким образом, при его уменьшении нарушается высвобождение железа из депо. Итак, повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов является ключевым звеном патогенеза анемии хронических заболеваний. Они приводят к угнетению синтеза эритропоэтина и значительно снижают его эффекты, направленные на усиление пролиферации и созревания эритроидных предшественников [94]. Основной особенностью анемии хронических заболеваний является накопление железа в макрофагах, являющихся частью ретикулоэндотелиальной системы, и снижение содержания железа в крови [95]. В результате «перераспределения» железа из костного мозга в другие макрофагальные депо, где оно оказывается недоступным для эритропоэза, несмотря на адекватное или высокое содержание железа в организме («функциональный дефицит железа»). Экспериментальные данные [96] указывают на существенную роль гепсидина в функциональном дефиците железа, наблюдающемся при анемии хронических заболеваний. Продемонстрировано, что у мышей избыточная экспрессия гепсидина приводит к развитию классических признаков анемии хронических заболеваний, в частности, снижению содержания железа в крови и его аккумуляции в макрофагах [97]. Гепсидин - это белок острой фазы воспаления, который синтезируется печенью в ответ на воздействие липополисахаридов микробных клеток и провоспалительных цитокинов (интерлей- кина-6, фактора некроза опухоли-α и др.). Продемонстрировано, что при тяжелых инфекциях со- держание гепсидина в крови и моче возрастает в сотни раз [96]. В последующем было установлено существенная роль гепсидина в гомеостазе железа в организме. Доказано, что он является отрицательным регулятором обмена железа. При повышении лабильного пула железа отмечается экспрессия гена гепсидина в печени, возрастание содержания мРНК и повышение содержания гепсидина в крови [98]. Под влиянием гепсидина уменьшается всасывание железа в двенадцатиперстной кишке, блокируется высвобождение железа из макрофагов и снижается способность красного костного мозга его усваивать. Недостаточное поступление железа в эритроидные клетки приводит к нарушению их созревания и снижению синтеза гема. Таким образом, увеличение гепсидина в крови в ответ на инфекционное воспаление, или повышение содержания железа в крови блокирует транспорт железа из разных клеток и тканей (энтероцитов, макрофагов и др.) и не допускает перегрузку железом в организме. При этом гиперэкспрессия гена гепсидина и повышение гормона гепсидина в крови приводит к острому дефициту железа. Кроме того, функциональному дефициту железа способствуют повышение уровня ферритина и удержанию железа в макрофагах под действием провоспалительных цитокинов, а также уменьшение экспрессии мРНК и синтеза транспортного белка ферропортина в ответ на липополисахариды и интерферон-гамма, приводящее к нарушению высвобождения железа из макрофагов [97]. Наряду с этим отмечено, что гепсидин может инициировать деградацию ферропортина [99]. Предполагается, что провоспалительный цитокин IL-1β индуцирует продукцию лактоферрина, который, в свою очередь, связывает свободное железо и доставляет его к макрофагам, где оно и депонируется [4]. Классификация анемий Классификация хронической анемии по степени тяжести (ВОЗ) [101]: Степень тяжести Уровень гемоглобина (г/л) 0 – норма ≥110 1 – легкая 95-109 2 – умеренная 80-94 3 – выраженная 65-79 4 – тяжелая (угрожающая жизни) <65 Классификация анемии по среднему объему эритроцитов (MCV) [102] Микроцитарная (МСV<80 фл) - железодефицитная анемия Микроорганизмы, опухолевые клетки или аутоиммунные нарушения Воспалительный статус Т-клетки Моноциты ИНФ-γ, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 Почки Печень ↑ферритина ↑двухвалентного биметалла 1 ↓ эритропорэтина ↑ гепсидина Фагоцитоз и деградация стареющих эритроцитов ↑ рецепторов ферритина ↓ абсорбции железа через ингибирование ферропортина Костный мозг Макрофаги Ингибирование эритропоэза Рис. 1. Патофизиологические механизмы развития анемии хронических заболеваний [100]. Сокращения: ИЛ – интерлейкин, ИНФ-γ – интерферон-гамма, ФНО-α – фактор некроза опухоли альфа. - анемия хронических заболеваний - редкие анемии (талассемия, сидеробластная) Нормоцитарная (МСV 80-100 фл) С увеличением эритропоэза в костном мозге -гемолиз -острая кровопотеря Со снижением эритропоэза -лейкоз -миелома -апластическая анемия Нарушения синтеза эритропоэтина -болезни почек -болезни печени -хронические заболевания Макроцитарная (МСV>100 фл) Мегалобластная -В12-дефицитная анемия -Фолиеводефицитная анемия -Лекарственные средства (метотрексат, гидроксиуреа и др.) Немегалобластные -алкогольная висцеропатия -заболевания печени -хроническое обструктивное заболевание легких - миелодиспластический синдром Клиническая картина Анемии воспаления или хронических заболеваний, как правило, развивается при различных заболеваниях, поэтому специфичные для этой формы анемии клинические проявления отсутствуют. Медленное развитие и, как правило, легкая степень анемии, способствуют появлению незначительных клинических проявлений, либо таковые могут отсутствовать. В большинстве случаев симптомы основного заболевания превалируют над анемией, но иногда анемический синдром может быть его первой манифестацией. При анемии хронических заболеваний могут наблюдаться: усталость, слабость, бледность кожных покровов, сердцебиение, одышка и снижение толерантности к физической нагрузке. Особо следует подчеркнуть то обстоятельство, что при ряде хронических заболеваний имеются и другие факторы, приводящие к анемическому синдрому: железодефицит, недостаточность витамина В12, фолиевой кислоты, повторные кровотечения, гемолиз, хроническая почечная недостаточность с абсолютным дефицитом эритропоэтина, инфильтрация костного мозга при гемобластозах или метастазах солидной опухоли. Подобные случаи не могут рассматриваться как анемия хронических заболеваний. Диагностика Анемии хронических заболеваний присущи определенные общие признаки. Как правило, это нормоцитарная анемия легкой степени тяжести (гемоглобин более 90 г/л), которая развивается в течение первых 2-х месяцев на фоне инфекции, воспалительных заболеваний или злокачественного новообразования и не прогрессирует. При уровне гемоглобина ниже 80 г/л следует думать о присутствии одного или более дополнительных факторов, участвующих в патогенезе анемии. Кроме того, выраженность анемии часто коррелирует с активностью и продолжительностью основного заболевания (хронической инфекции, заболеваний соединительной ткани и др.) [103]. Так, при инфекционных заболеваниях, протекающих с выраженной лихорадкой, тяжесть анемии больше, чем при менее выраженной температурной реакции. При инфицированных ранах степень анемии ассоциируется с количеством патогенов. Продемонстрирована связь между тяжестью анемии и активностью ревматоидного артрита (лихорадка, системные проявления, длительность утренней скованности, количество пораженных суставов, уровень СОЭ). При метастатическом поражении внутренних органов выраженность анемии обычно больше, чем при локализованном раке, однако в этом случае следует иметь в виду возможность повторных кровопотерь и метастазов в костный мозг. Дифференциальный диагноз анемии хронических заболеваний (табл.2). Продемонстрировано, что железодефицитная анемия характеризуется истощением запасов железа (снижение сывороточного железа, ферритина и компенсаторное повышение эритропоэтина) и сопровождается активацией факторов иммунной системы (повышение интерлейкина-1β, адгезивной молекулы sICAM-1, и при легкой и средней степени анемии - увеличение лактоферрина). В отличие от железодефицитной внемии анемия хронических заболеваний характеризуется недостаточностью запасов железа (снижение сывороточного железа), без активационной реакции эритропоэтина на анемию, и сопровождается активацией иммунной системы (повышение ферритина, интерлейкина-1β, молекулы адгезии sICAM-1 и лактоферрина) [104]. Таблица 2 Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии (ЖДА), анемии хронических заболеваний (АХЗ) и их сочетания [105 с изменениями] Показатель АХЗ ЖДА Сочетание АХЗ и ЖДА Гемоглобин Снижен Снижен Снижен Уровень железа в сыворотке крови Снижен Снижен Снижен Общая железосвязывающая способность сыворотки крови (ОЖСС) Снижена Повышена Насыщение трансферрина Снижена Снижена Снижена Уровень ферритина в сыворотке крови В норме или повышен Снижен Повышен Уровень растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке крови (sTfR) В норме Повышен В норме или повышен Соотношение растворимых рецепторов к трансферрину к log ферритина (индекс sTfR) В норме NC (соотношение < 1) Повышен (соотношение > 2 Повышен (соотношение > 2 Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови* Повышен В норме Повышен Уровень гепсидина Повышен Снижен Примечания: * - интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа и другие. Таблица 3. Чувствительность и специфичность ферритина, растворимых рецепторов к трансферрину (sTfR) и индекса sTfR, применяемых самостоятельно и в комбинации¹ [106] Показатель Чувствительность (% пациентов с ЖДА или ЖДА + АХЗ) Специфичность (% пациентов с АХЗ без сопутствующей ЖДА) Ферритин <15 нг/мл 41 96 Ферритин <30 нг/мл 59 93 sTfR ≥21 нмоль/л (≥1,55 мг/л) 86 49 Индекс sTfR ≥14 нмоль/л (≥1,03 мг/л) 81 83 Ферритин <15 нг/мл (или) sTfR ≥21 нмоль/л (≥1,55 мг/л) (илм) индекс sTfR ≥14 (≥1,03) 92 49 Примечание: 1 – одновременное применение трех параметров увеличивает частоту выявления ЖДА более чем в два раза, с 41% (одного ферритина) до 92% (ферритина, sTfR и индекса sTfR). Сокращения: ЖДА – железодефицитная анемия; АХЗ – анемия хронических заболеваний; sTfR - уровень растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке крови. В исследовании [106] установлено, что дополнительное определение уровня растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке крови (sTfR) и индекса sTfR, наряду с сывороточным ферритином значительно улучшает диагностику ЖДА, в частности, в ситуациях, когда рутинные маркеры содержания железа полностью не отражают диагностику сочетания железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний, в результате терапевтическое вмешательство откладывается. Доступность определения sTfR и индекса sTfR на автоматизированном гематологическом анализаторе, обычно используемых в стационарах и отдельных клинических лабораториях, значительно расширяет доступ к этим исследованиям (рис.2). Алгоритм диагностики анемии хронических заболеваний Лечение Поскольку анемия хронических заболеваний является вторичным проявлением основного заболевания, лечение последнего будет корригировать и анемию. Однако, такое лечение не всегда возможно. Анемия (оценить эритроцитарные индексы / количество ретикулоцитов) Исключить другие причины анемии Определить ферритин, sTfR и индекс sTfR Ферритин <15 или sTfR ≥21 ниоль/л (1,55 мг/л) или индекс sTfR ≥14 (1,03) Ферритин ≥15 и sTfR <21 нмоль/л (1,55 мг/л) и индекс sTfR <14 (1,03) Биохимические или клинические данные воспаления или инфекции? Биохимические или клинические данные воспаления или инфекции? Нет Да Нет Да ЖДА АХЗ с ЖДА Исключить другие причины анемии АХЗ Рис. 2. Алгоритм дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний (АХЗ), железодефицитной анемии (ЖДА) и анемии хронических заболеваний с железодефицитной анемией [106]. Непосредственно лечение анемии рассматривается в том случае, если она ухудшает работоспособность и качество жизни пациента или восстановление в процессе терапии основного заболевания. При этом такие жалобы как усталость или недомогание могут быть проявлением тяжелого воспалительного заболевания и цитокинзависимой активации, и не связаны с анемией. Основные принципы лечения анемии хронических заболеваний представлены в таблице 4. Таблица 4. Принципы ведения пациентов с анемией хронических заболеваний - Лечение основного заболевания - Специфические средства лечения анемии показаны только при тяжелой степени, ограничивающей трудоспособность или повседневную активность - При тяжелой анемии показано переливание эритроцитарной массы - Эритропоэзстимулирующие препараты с или без сочетания с внутривенными препаратами железа (терапия «off label») - Методы лечения в стадии разработки включают инновационные эритропоэзстимулирующие средства, антицитокиновые препараты и средства, влияющие на цепь гепсидин-ферропортин Продемонстрировано, что на фоне лечения основного заболевания в комплексе с препаратами железа отмечается нормализация гематологических и иммунологических показателей. Взаимодействие ферритина, эритропоэтина, интерлейкина-1β, лактоферрина и молекулы адгезии sICAM-1 при анемии хронических заболеваний способствует блокаде доставки железа в эритрон, активизации иммунитета, что приводит к компенсации основного заболевания и, затем, коррекции анемии [104]. К потенциальным методам лечения анемии воспаления относят: 1) переливание эритроцитарной массы, однако его применяют только в случае тяжелой степени анемии, 2) эритропоэзстимулирующие препараты с или без сочетания с внутривенными препаратами железа. Анемия хронических заболеваний не является зарегистрированным показанием к назначению эритропоэзстимулирующих препаратов, однако последние могут рассматриваться в качестве альтернативы многократным тразсфузиям эритроцитов. В небольших исследованиях [107-109] отмечены положительные результаты применения эритропоэзстимулирующих препаратов при анемии хронических заболеваний. В исследовании DRIVE (Dialysis Patients' Response to IV iron and with Elevated Ferritin) проверяли гипотезу о том, что функциональный дефицит железа вследствие воспаления приводит к резистентности к эритропоэтину у диализных пациентов [110]. В исследование вошло 134 диализных пациентов с высоким уровнем ферритина (500-1200 нг/мл) и низкой степенью насыщения трансферрина (<25%), у которых сохранялась анемия, несмотря на введение высоких доз эритропоэтина. Установлено, что внутривенное введение препарата железа (глюконат железа 125 мг внутривенно) привело к значительному увеличению уровня гемоглобина по сравнению с контролем [110]. У пациентов исследования DRIVE, несмотря на повышенные уровни сывороточного ферритина в исходных условиях, дополнительное внутривенное введение препарата железа, приводило к росту концентрации гемоглобина. В случае, если воспалительный процесс хронический, плохо контролируется или независим от какого-либо определенного заболевания (например, процесс старения), особое значение приобретают альтернативные лечебные стратегии (табл.5). Таблица 5. Различные варианты лечения анемии воспаления у пожилых людей [111] Лечение в соответствии с клиническими данными Основная причина Польза/риск Эритропоэзстимулирующие препараты Дефицит эритропоэтина Увеличение гемоглобина, снижение усталости, улучшение качества жизни / снижение выживаемости Препараты железа per os Железодефицитная анемия (ферритин < 30 нг/мл) Увеличение гемоглобина / низкая кишечная абсорбция, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, низкий комплайенс Препараты железа внутривенно Анемия воспаления с функциональным железодефицитом Улучшение ответа гемоглобина на эритропоэзстимулирующие препараты / госпитализации, реакции при введении Лактоферрин Анемия воспаления с функциональным железодефицитом Улучшение ответа гемоглобина эритропоэзстимулирующие препараты Модуляция распределения железа Уменьшение воспаления / отсутствие серьезных побочных эффектов Предполагается, что и другие способы, направленные на повышение доступности железа, могут быть эффективны при анемии хронических заболеваний. Среди них малые молекулы, ингибирующие активность гепсидина или интернализацию ферропортина, увеличивающие содержание железа в системном кровотоке. Такой подход также может быть более эффективен в сравнении с глюконатом железа, поскольку уменьшает риск вызванного железом окислительного стресса В настоящее время проводятся экспериментальные и клинические исследования по оценке эффективности новых молекул препаратов, мишенью которых являются цитокины или ветвь гепсидин-ферропортин (табл. 6). Таблица 6. Перспективы в лечении анемии хронических заболеваний [5] Препарат или активность Группа Показания Ключевые результаты Тоцилизумаб Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина–6 (ИЛ– 6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1 Одобрен для лечения ревматоидного артрита и ювенильного ревматоидного артрита Под влиянием тоцилизумаб быстро снижается уровень гепсидина, корригирующее влияние на анемию у больных с синдромом Кастельмана [112] или ревматоидным артритом [113, 114] Ситуксимаб Химерное моноклональное антитело; связывается с ИЛ–6 Одобрен для применения в США (2014) Отмечается снижение гепсидина и оказывает корригирующее влияние на анемию у больных клеточной карциномой почки [115] Гепсидинсвязующие средства Мишенью является пептид гепсидин Моноклональное антитело (доклинические исследования, фаза 1) Антикалины (доклинические исследования) PRS-080: увеличение сывороточного железа у обезьян [116] Шпигельмеры (фаза 2) NOX-H94: улучшение ИЛ-6-индуцированной анемии на модели приматов [117] Ингибиторы продукции гепсидина ингибирование рецепторов костного морфогенетического белка 1 типа доклинические исследования LDN-193189 благоприятное влияние на анемию на модели мышей с анемией воспаления нейтрализация костных морфогенетических белков фаза 2а белок гемоювелин-Fc улучшает анемию на модели крыс с артритом [118], вызванный пептидогликаном стрептококка группы А Дериваты гепарина (доклинические исследования) гепарин снижает экспрессию гепсидина [119] у мышей и концентрацию гепсидина в сыворотке крови у пациентов [119] Инактивация мРНК гепсидина доклинические исследования Улучшение анемии на модели мышей с анемией воспаления [120] Инактивация мРНК рецептора транферрина 2 доклинические исследования Уменьшение степени анемии у крыс с анемией воспаления [121] Блокаторы ферропортина Моноклональное антитело Фаза 1 Одобрены для лечения тяжелых воспалительных заболеваний антицитокиновые препараты, в частности, тоцилизумаб и ситуксимаб. В то же время для препаратов для лечения анемии хронических заболевания изучена эффективность в отношении клинической симптоматики и качества жизни пациентов, но необходимы дальнейшие исследования влияния на исходы основного заболевания, в отношении безопасности и побочных эффектов |