Анемия хронических заболеваний. Анемия хронических заболеваний
 Скачать 0.53 Mb.
|
|
Анемия хронических заболеваний Князькова И.И., профессор кафедры клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета Издавна в медицинской и художественной литературе слабость, потеря веса и бледность описывали как симптомы хронического заболевания. Однако, несмотря на то, что изучение крови и кровопусканий берут свое начало с древнейших времен, до начала XIX века связь между бледностью при туберкулезе («чахотке») и изменениями крови не рассматривалась. В 1842 году французские исследователи отметили в крови больных брюшным тифом и оспой уменьшение массы эритроцитов в сравнении со здоровыми лицами. Появление методик подсчета эритроцитов и измерения концентрации гемоглобина позволило установить, что при распространенных на тот момент в мире инфекциях пневмонии, туберкулезе, брюшном тифе, сифилисе, обнаруживалась анемия, соответственно, получившая название «анемия воспаления», первое описание которой принадлежит Maxwell Wintrobe и George Cartwright в 1949 году [1]. В отдельную нозологическую единицу анемия хронических заболеваний выделена в 1952 году. У анемии хронических заболеваний есть еще название «анемия воспалительного ответа». В начале 1980-х годов Eugene Weinberg (штат Индиана) представил теорию, согласно которой все живые существа, включая бактерий и опухолевые клетки, зависимы от железа, необходимого для поддержания жизни, подобно людям, и растениям [2, 3]. И, хотя анемия хронических заболеваний сопровождает ряд жизнеугрожающих заболеваний, фактически анемия воспалительного ответа является природным защитным механизмом, который используется человеческим организмом для ограничения количества свободного железа при попадании потенциально опасных агентов. При появлении потенциальной угрозы для нашего организма, железо депонируется в молекулы ферритина, что делает его недоступным для потенциально опасных агентов. При этом железа в доступной форме достаточно только для образования эритроцитов, и не остается для поддержания опасных патогенов. В зависимости от этиологии заболевания у человека с анемией хронических заболеваний будет выявляться умеренное снижение гемоглобина через небольшой промежуток времени вслед за воспалительным ответом на инфекцию или заболевание. В представленном обзоре суммированы данные по распространенности, этиологии, патогенетическим механизмам развития, диагностические подходы и современные стратегии лечения анемии хронических заболеваний. Определение. Анемия - это клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови [4]. Согласно критериям ВОЗ, анемией является снижение уровня гемоглобина менее 130 г/л у мужчин и менее 120 г/л у женщин. Анемия хронических заболеваний или анемия воспаления это распространенный тип анемии, развивающийся у больных с инфекционными, воспалительными или опухолевыми заболеваниями [1]. Отличительной особенностью анемии воспаления является снижение сывороточного железа, однако в отличие от истинного дефицита железа, этот микроэлемент сохраняется в макрофагах и, таким образом, его запасы в организме могут увеличиваться, в связи с чем было предложено еще одно название - «железодефицитная анемия с ретикулоэндотелиальным сидерозом» [1]. При хроническом воспалении сывороточный трансферрин также снижается, однако, это «запаздывающий» показатель, поскольку характеризуется более длительным периодом полураспада (около 8 дней) по сравнению с железом (около 1,5 часов) [4]. Эритроциты, как правило, нормальных размеров с нормальным содержанием гемоглобина при одновременном уменьшении количества эритроцитов (нормоцитарная, нормохромная анемия). Однако, в ряде случаем, особенно при длительном течении заболевания, возможно незначительное уменьшение размеров эритроцитов и содержания гемоглобина [5]. Эпидемиология. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) порядка 2 млрд человек, или 30% от общей численности населения планеты страдают от анемии [6]. Причем распространенность анемии в развивающихся и развитых странах составляет 43% и 9%, соответственно [7]. В США распространенность анемии различных типов среди пожилых людей (65 лет и старше) составляет от 10 до 11%. При этом одна треть случаев приходится на анемии, обусловленные хроническими заболеваниями [8] Анемия хронических заболеваний является наиболее распространенной (занимает 2-е место после железодефицитной анемии) среди анемий в мире и сопровождает инфекционные, ревматические и опухолевые заболевания, хроническую сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, сахарный диабет, цирроз печени и др. [9]. Частота выявленияанемии хронических заболеваний в зависимости от этиологического фактора представлена в таблице 1. Таблица 1. Основные причины анемии хронических заболеваний [9 с изменениями] Ассоциированные заболевания Распространенность, % Инфекции (острые и хронические) Вирусные инфекции, включая ВИЧ Бактериальные Паразитарные Грибковые 18 – 95 [10-12] Злокачественные новообразования Гематологические Солидная опухоль 30 – 77 [13-15] Аутоиммунные Ревматоидный артрит Системная красная волчанка и заболевания соединительной ткани Васкулиты Саркоидоз Воспалительные заболевания кишечника 8 – 71 [16, 9, 17, 18] Хроническая реинфекция после трансплантации органа 8 – 70 [19-21] Хроническая болезнь почек 23 – 50 [22-24] Анемия является частым осложнением хронической болезни почек (ХБП). Анализ данных Национального исследования здоровья и питания (NHANES) в 2007-2010 гг. [25] позволил установить, что распространенность анемии у пациентов с ХБП встречается вдвое чаще (15,4%) по сравнению с общей популяцией (7,6%) и увеличивается по мере прогрессирования ХБП от 8,4% при ХБП I стадии до 53,4% при ХБП V стадии. В исследовании PAERI (Prevalence of Anemia in Early Renal Insuffiency) [26] установлено, что частота анемии при ХБП в целом составляет 47%: при ХБП I стадии - 26,7%, среди пациентов с ХБП V стадии – 75,5%. У пациентов с ХБП анемия может развиваться по разным причинам. Непосредственной причиной анемии при патологии почек считается недостаточная секреция эритропоэтина в ответ на снижение уровня гемоглобина. Кроме того, при ХБП снижается степень абсорбции железа в желудочно-кишечном тракте и нарушается поступление железа в костный мозг и его высвобождение из макрофагов и энтероцитов, что характерно для анемии воспаления. Следует подчеркнуть, что анемия способствует прогрессии ХБП. Продемонстрировано, что каждое снижение гемоглобина на 1 г/дл повышает вероятность терминальной стадии ХБП на 11% [27, 28]. В ретроспективном когортном исследовании [27] изучено прогностическое значение анемии у 5885 пациентов с ХБП. Установлено, что у пациентов с тяжелой анемией (гемоглобин <10,5 г/дл) отмечена более высокая смертность (отношение рисков (ОР) = 5.27, ДИ от 4,37 до 6,35), частота сердечно-сосудистых госпитализаций (ОР = 2,18, ДИ от 1,76 до 2,70) и терминальной стадии заболевания почек (ОР = 5,46, ДИ от 3,38 до 8,82) в сравнении с пациентами с нормальной концентрацией гемоглобина. Следовательно, уровень снижения гемоглобина является не только маркером прогрессирования ХБП, но и прямым независимым предиктором неблагоприятного прогноза и ассоциированных с ХБП осложнений. Таким образом, у большинства пациентов с почечной недостаточностью обнаруживается анемия. При хронической почечной недостаточности дефицит железа может развиваться при гемодиализе вследствие кровопотери и применения специальных фильтров для удаления из состава крови отработанных веществ. Снижение уровня железа и фолиевой кислоты, необходимых нутриентов для нормального образования эритроцитов, также способы вносить вклад в развитие анемии у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Распространенность анемии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями оценивалась в ряде исследований. Продемонстрировано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) анемия составляет от 10 до 30% [29-31], а при хронической сердечной недостаточности - варьирует в широком диапазоне от 4 до 61% (в среднем 18%) в зависимости от тяжести основного заболевания и используемых критериев анемии [32]. Так, по данным ретроспективного анализа [33] историй болезней больных ИБС, стенокардией напряжения анемия встречалась в 11,2% наблюдений, среди протоколов вскрытия умерших больных острым инфарктом миокарда анемия отмечена в 35,7% случаев. Среди больных ИБС, стенокардией напряжения, сочетающейся с анемией, в 85,4% случаев имеет место снижение сывороточного железа ниже 12 мкмоль/л. В структуре анемий у больных ИБС преобладает железодефицитная анемия - 65,8% случаев, анемия хронических заболеваний выявлялась в 19,5%, В12-дефицитной анемией - 14,6% случаев. Хроническая сердечная недостаточность. По данным мета-анализа [34] 34 опубликованных исследований (за период 2001-2007 гг.), включавшем 153180 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), распространенность анемии составила 37,2%. что согласуется с результатами проспективного регистра STAMINA-HFP (Study of Anemia in a Heart Failure Population) [35], включавшего 1076 амбулаторных больных с ХСН, в котором частота анемии составила 34% (критерии ВОЗ). В Канадском популяционном исследовании [36], включавшем 12065 пациентов с впервые выявленной ХСН при выписке из стационара анемия обнаружена в 17% случаев, из них более чем у половины пациентов (58%) была анемия хронических заболеваний. В целом, распространенность анемии у пациентов с ХСН варьирует от 14% до 56% по данным амбулаторных реестров и от 14% до 61% у пациентов стационаров [37, 38]. Такой широкий диапазон показателей связан с отсутствием единого подхода к диагностике анемий, гендерными и возрастными различиями пациентов [36], наличием ассоциированных состояний, в частности, хронической почечной недостаточности, артериальной гипертензии [39] и функционального класса ХСН [40]. Продемонстрировано, что у больных ХСН более часто выявляется нормоцитарная анемия – до 57% случаев [41], ассоциированная с дисфункцией почек и снижением секреции эритропоэтина [42]. Для хронического течения анемии характерны плохая утилизация железа и выраженная активация цитокинов, что встречается у 57% пациентов [36, 41]. Так, развитию анемии способствует повышение уровня фактора некроза опухоли альфа у пациентов с ХСН, которое коррелирует с тяжестью анемии [37]. В исследовании Ускач ТМ. [43], включавшем 1122 пациента, госпитализированных с ХСН II-IV функционального класса (NYHA), отмечено, что частота анемии составляет 28,3%. Основными причинами развития анемии у пациентов с ХСН являются: анемия хронических заболеваний - 44,8%, железодефицит - 32,8%, гемодилюция - 12,6%, хроническая почечная недостаточность - 8,5%, дефицит витамина В12-дефицит - 1,3%. Продемонстрировано, что анемия является независимым фактором риска неблагоприятного прогноза у больных с ХСН. Так, многофакторный анализ данных исследования SOLVD [44] показал, что снижение гематокрита на 1% ассоциируется с 3%-ным увеличением общей смертности больных ХСН. Исследование OPTIME продемонстрировало увеличение риска смерти или повторной госпитализации на 12% при уровне гемоглобина менее 12 г/дл [45]. При этом более тяжелый функциональный класс ХСН по NYHA ассоциировался с более низким уровнем гемоглобина и высоким уровнем креатинина. Сахарный диабет. Сахарный диабет - это хроническое потенциально инвалидизирующее заболевание с высоким риском развития тяжелых хронических микро- и макрососудистых осложнений и преждевременной смертностью [46-48]. Следует отметить то обстоятельство, что период от возникновения сахарного диабета 2 типа до его выявления может составлять от 7 до 12 лет [49], и на момент установления диагноза до 50% больных имеют те или иные осложнения [50]: ретинопатию – 35%, полинейропатию – 12%, протеинурию – 2% [51]. Показано, что у больных сахарным диабетом частота сердечно-сосудистых заболеваний достигает 20% при длительности заболевания до 7 лет [52]. Риск развития острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов с сахарным диабетом в 3,8 раз выше, чем в популяции в целом [53] Диабетическая ретинопатия является причиной 12000 – 24000 новых случаев слепоты ежегодно [54]. Причем, более чем у 60% больных сахарным диабетом 2 типа ретинопатия развивается через 20 лет от начала заболевания [55]. В случае сахарного диабета 1 типа ретинопатия развивается в 25% после 5 лет, 80% через 15 лет и почти 100% случаев через 20 лет от начала заболевания [56]. Продемонстрировано, что почти 40% пациентов с сахарным диабетом страдают заболеваниями почек [57]. Снижение почечной функции и рост провоспалительных цитокинов способствуют снижению уровня гемоглобина в этой когорте пациентов. Состояние хронического воспаления при ХБП препятствует кишечному всасыванию железа и мобилизации его из депо [9]. Таким образом, у больных сахарным диабетом с патологией почек более высокий риск развития анемии [57]. Кроме того, у больных сахарным диабетом с анемией экспрессия провоспалительных цитокинов возрастает в сравнении с пациентами без анемии [58]. В итальянском исследовании [59] отмечено, что анемия при сахарном диабете без ХБП выявлялась в 16% случаев. Более часто анемия обнаруживалась при сахарном диабете с ХБП по сравнению с пациентами с ХБП без диабета (61,7% против 52%, р<0,05). Причем, в когорте пациентов с диабетом и ХБП распространенность анемии была существенно выше только при ХБП 4 и 5 стадий. В ряде других исследований [60-65] подтверждено, что частота анемии возрастает при прогрессировании почечной дисфункции и диабетической нефропатии. Продемонстрировано, что анемия является существенным показателем, связанным с диабетической ретинопатией, ишемической болезнью сердца и заболеваниями периферических артерий после поправки на возраст, пол, индекс массы тела, продолжительность сахарного диабета, курение, наличие артериальной гипертензии, гиперлипидемии, лечение сартанами, скорость клубочковой фильтрации и стадию диабетической нефропатии. Данные клинических исследований [66, 67] позволили установить, что анемия является предиктором общей смертности и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, независимо от наличия ХБП. В исследовании Hosseini MS и соавт. [68], включавшем пациентов с сахарным диабетом 2 типа, распространенность анемии составила 30,4%, причем в 15,1% случаев нормохромная нормоцитарная, 14,4% - гиперхромная микроцитарная и 1% - гиперхромная макроцитарная. Выявлена положительная корреляция между продолжительностью сахарного диабета и анемией. Микрососудистые осложнения более часто развивались при нормоцитарной или микроцитарной анемии. У пациентов с анемией в 43% случаев скорость клубочковой фильтрации была более 90 мл/мин и 19,4% отмечена нормоальбуминурия. Установлена выраженная ассоциация нейропатии, нефропатии, ретинопатии с анемией (отношение шансов 1,99, 1,7, и 1,5, соответственно). В исследовании Куфелкиной Т.Ю. [69] установлено, что сниженный уровень гемоглобина отмечается у 19% больных сахарным диабетом 1 типа. При этом анемия в 86% случаев легкой степени тяжести, носит в 63% нормохромный, в 56% нормоцитарный и в 86% норморегенераторный характер. Продемонстрировано, что у больных сахарным диабетом 1 типа в 54,8% всех случаев анемического синдрома составляет железодефицитная анемия, в 23,6% - анемия хронических заболеваний. Дефицит фолиевой кислоты встречается у 37,7% больных СД 1 типа не зависимо от стадии диабетической нефропатии. Дефицит витамина В12 выявляется чаще (4,3%), чем в популяции (0,1%). У 32,2% больных имеется сочетание различных причин анемического синдрома. Кроме того, показано, что уровень скорости клубочковой фильтрации ниже при СД 1 типа с анемией хронических заболеваний в сравнении с пациентами с сахарным диабетом 1 типа и железодефицитной анемией. У больных сахарным диабетом 1 типа с анемией хронических заболеваний имеются нарушения реабсорбционной функции канальцев почек с признаками деструкции почечных цитомембран в отличие от больных железодефицитной анемией. Также представляет интерес обнаруженная в работе существенная разница в выработке эритропоэтина в зависимости от вида анемии. У больных сахарным диабетом 1 типа с анемией хронических заболеваний по мере прогрессирования ХБП уровень эритропоэтина существенно снижается, по сравнению с больными сахарным диабетом с железодефицитной анемией. Причем у больных с железодефицитной анемией, несмотря на значительное поражение функции, сохраняется ответ на снижение уровня гемоглобина в виде увеличения выработки эритропоэтина. Наконец, в связи с различным генезом и частым сочетанием причин анемии при сахарным диабете 1 типа, проведение дифференциального диагноза анемического синдрома необходимо для назначения этиологического лечения. Установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом анемии развивается у 39-53%, причем в 77% случаев - анемия хронических заболеваний и 23% - железодефицитная анемия [70]. В другом исследовании [71], включавшем 89 пациентов с ревматоидным артритом, анемия диагностирована у 57 (64%) пациентов. При этом железодефицитная анемия была выявлена в 56%, анемия хронических заболеваний –25%, смешанная –19% случаев. Van Iperen CE и соавт. [72] отметили, что анемия воспаления вносит существенный вклад в увеличение частоты или ухудшение течения анемии у больных, находящихся на лечения в отделении неотложной помощи. Walsh T.S. и соавт. [73] в обсервационной когортном исследовании изучили распространенность анемии у больных отделения неотложной помощи на момент выписки из стационара и морфологические свойства эритроцитов у пациентов с анемией. Установлено, что при выписке из стационара 283 пациентов у 77,4% (при 95% ДИ от 72,2 до 82,1) отмечена анемия, причем, в 82% случаев обнаружена нормохромная нормоцитарная анемия (анемия воспаления) и 12% гипохромия и/или микроцитоз эритроцитов (железодефицитная анемия). Представляет интерес работа Wong P. и соавт. [74], в которой изучена частота развития анемии у пациентов в период стационарного лечения. В исследование вошло 98 пациентов, поступивших в терапевтический стационар с нормальным содержанием гемоглобина, и находившихся на лечении не менее 1 недели. Отмечено, что у 64 (65,3%) пациентов в больнице развилась анемия, причем наиболее частой была анемия хронических заболеваний (в 57,4% случаев). Анемия хронических заболеваний обнаруживается |