АБ резистентность, Микробиома, Канефрон для каскада сокращ. Антибиотикорезистентность и рациональная фармакотерапия инфекций мочевых путей

• Название: Антибиотикорезистентность и рациональная фармакотерапия инфекций мочевых путей
• Дата: 16.09.2019
• Размер: 5.72 Mb.
• Имя файла: АБ резистентность, Микробиома, Канефрон для каскада сокращ.pptx
• Тип: Документы; #86920

Дата и место

Антибиотикорезистентность и рациональная фармакотерапия инфекций мочевых путей

Спикер

Всегда ли необходима антибиотикотерапия при лечении неосложненных ИМП? Новые аспекты согласно Руководствам

Из доклада профессора Курт Г. Набер,

MD, PhD, Aссоц. Профессор Урологии Технический Университет Мюнхена, Германия

• Острый неосложненный цистит
• Острый пиелонефрит
• неосложненный
• осложненный
• Осложненная/нозокомиальная ИМП
• на фоне основного заболевания
• на фоне урологических нарушений
• Синдром сепсиса- уросепсис
• Другое
• уретрит
• простатит
• эпидидимит

Классификация инфекций мочевыводящих путей

Значение понятия «неосложненный» ЦИСТИТ

Неосложненный цистит определяется как

• острый, спорадичный или рецидивирующий цистит
• у небеременных женщин пременопаузального возраста
• у которых не выявлено анатомических и функциональных нарушений мочевыводящих путей или сопутствующих заболеваний.

EAU guidelines 2018

Различные группы по диагностике и лечению

• здоровые, небеременные женщины в пременопаузе* (стандартная группа)
• здоровые беременные женщины*
• здоровые женщины в постменопаузе*
• здоровые молодые мужчины*
• здоровые пациенты* с сахарным диабетом и стабильным гликемическим метаболизмом

German AWMF S3-guideline on UTI 2017

*без сопутствующих заболеваний

Рецидивирующая ИМП (Циститы)*

Поведенческие	Общие	Урогенитальные
Половой акт Использование диафрагмы Использование спермицидов Применение антибиотиков в недавнем времени	Анамнез ИМП Сахарный диабет Дефицит эстрогена	Недержание мочи Обструкция мочевого пузыря Диссинергия детрузора сфинктера Урологические операции

Факторы риска повышающие

предрасположенность к рецидивирующим ИМП

*Определение: ≥2 симптоматических эпизода в течение 6 месяцев или ≥3 симптоматических эпизода в течение 1 года

Диагноз Острого неосложненного цистита

• Лучший критерий должен быть ≥102 КОЕ/мл (чувствительность, 95%; специфичность, 85%) [Stamm et al 1982]
• Однако обычные микробиологические методы могут более достоверно идентифицировать 103 КОЕ/мл чем 102 КОЕ/мл
• Между тем 103 КОЕ/мл является стандартом для критерия включения.
• Hooton et al [2013] подтверждают, что E. coli меньше чем 101 to 102 КОЕ/мл в средней порции мочи чувствителен и специфичен для E. coli при заборе через катетер у женщин
• Но около 20% женщин с симптомами имели негативный посев даже при тестировании более низких показателей
• Количественный ПЦР (qPCR) для E. coli и S. saprophyticus почти всегда у всех женщин с типичной симптоматикой “негативны” даже если высеивается E. coli. [Heytens et al 2017 CMI]

M. Sundquist and G. Kahlmeter (Sweden)

S. Takahashi and T. Muratani (Japan)

Во всем мире увеличивается антимикробная резистентность уропатогенов

International Consultation on Urogenital Infections, EAU 2010

Глобальная резистентность грамм-отрицательных уропатогенов к фторхинолону

Data obtained from studies published 2009–2014

Zowawi et al. 2015 Nature Review Urology

Глобальная резистентность грамм-отрицательных уропатогенов к цефалоспоринам III

Data obtained from studies published 2009–2014

Zowawi et al. 2015 Nature Review Urology

Энтеробактерии устойчивые к Карбапенему

Data obtained from studies published 2009–2014

Zowawi et al. 2015 Nature Review Urology

EAU Руководство по неосложненному острому циститу 2018

Женщины с острыми неосложненными циститами

- симптомы: дизурия, учащенное

мочеиспускание, частые позывы

- отсутствие симптомов пиелонефрита

Рекомендуемые антибиотики

Если есть в наличии

Фосфомицин 3г однократно

или

Нитрофурантоин 50-100 мг 5 дней

или

Нитрофурантоин MC 100 мг 5 дней

или

Нитроксолин * 250 мг

или

Пивмециленам 400 мг 3 р в (5) дней

*German S3 guideline 2017

Альтернатива

TMP 200 мг однократно

или

TMP-SMX 160/800 мг 3 р в д

- Избегать резистентности>20%

или

Цефалоспорины, 500 мг 3 р в д

Фторхинолоны: не рекомендованы!

ДА

НЕТ

НЕТ

Альтернативный диагноз

- пиелонефрит

- осложненный ИМП

Бессимптомная бактериурия/Кандидурия

> 105 КОЕ/мл в двух анализах мочи

(с интервалом >24 ч)

• Антибиотикотерапия показана ТОЛЬКО:
• во время беременности
• перед проведением урологических вмешательств
• пациентам, перенесшим трансплантацию почек (относительное показание)
• Антибиотикотерапия НЕ показана:
• при сахарном диабете
• женщинам ( в пре-, постменопаузальном периоде, в доме престарелых)
• пациентам с постоянными катетерами

Антибиотикотерапия при СД протекающей с бессимптомной бактериурией достоверное сравнение с Плацебо

Harding et. al, NEJM 2002

Бессимптомная бактериурия у пациентов с рецидивирующим циститом

Cai T. et al., Clin Infect Dis 2015;61:1655-1661

Без лечения

С лечением

Существует очевидная связь между

Потреблением антибиотиков

Антибиотикорезис-тентностью

И

Björn Wullt
Обновление 2017 Немецких Клинических Руководств по Эпидемиологии, Диагностики, Терапии, Профилактики и Ведению неосложненных инфекций мочевыводящих путей у взрослых: Часть II. Лечение и Профилактика Jennifer Kranz J, Schmidt S, Lebert C, Schneidewind L, Mandraka F, Kunze M, Helbig S, Vahlensieck W, Naber K, Schmiemann G, Wagenlehner FM. Urol Int. 2018;100(3):271-278

• Основная цель лечения - быстрое облегчение клинических симптомов, то есть в течение нескольких дней.
• Примерно две трети пациентов с чисто симптоматическим лечением (например, ибупрофен) не нуждались в антибиотикотерапии.
• В свете этих данных можно рассматривать симптоматическое лечение, лечение без использования антибиотиков в случаях острого неосложненного цистита с симптомами легкой или средней степени (IA-B).
• Данное решение должно быть основано на предпочтительном для пациента курсе лечения.

Может ли фитотерапия выступать альтернативой для лечения и профилактики неосложненных ИМП?

• Ингредиенты CLR*
• растения:
• Centaury - Золототысячник
• Lovage - Любисток
• Rosemary - Розмарин

* CANEPHRON*N, since 10 Aug 1993

* CANEPHRON*N, since 10 Aug 1993

Эффективность и безопасность CLR*

• Эффекты, присущие препарату:
• диуретический
• спазмолитический
• противовоспалительный
• антиоксидантный
• нефропротективный

* CANEPHRON*N, since 10 Aug 1993
1Ivanov D, Kiev Regional City Hospital, Kiev, Ukraine 2Abramov-Sommariva D, Nitsche K, Bionorica SE, Neumarkt, Germany 3Eskoetter H, Cologne, Germany 4Kostinenko T, Centre of Nephrology and Dialysis, Mykolaiv Regional Hospital, Mykolaiv , Ukraine, 5Martynyuk L, Termnopil Regional Municipal Hospital, Ternopil, Ukraine, 6Kolesnik N, Institute of Nephrology of AMS of Ukraine, Kyiv, Ukraine, 7Naber KG, Technical University, Munich, Germany,

Обзор исследования

Перевод на монотерапию АБ при усилении или ухудшении симптоматики

Симптомы острой ИМП

ОАК

Б/х

ОАМ

Бакпосев

ОАМ

Бакпосев мочи

Оценка симптомов острой ИМП

Канефрон®Н в монотерапии

Визиты

День1 День 7 День 37

Фаза терапии Фаза наблюдения

Окончание лечения

Окончание исследования

Ivanov Dotal. 2013.17th IntCong Phytopharm

ОАК

Б/х

ОАМ

Бакпосев

Количество обследованных пациентов, завершивших 2-й и 3й визиты включая анализ безопасности (SA), полный анализ (FAS) и анализы по протоколу (PPS)

N=125 (100%)

обследованные пациенты

N=125 (100%)

Пациенты, включенные в SA тест

N=125 (100%)

Пациенты, включенные в FAS

N=105 (84 %)

Пациенты, включенные в PPS

N=122 (97,6%)

Пациенты завершившие визит 2

N=121 (96,8 %)

Пациенты завершившие визит 3

Частота трех основных симптомов ИМП - дизурия, учащенное мочеиспускание и острое начало

Full Analysis Set (FAS) N=125

Результаты

Ответ* частота (FAS) на 7-й день:71.2% Антибиотикотерапия требовалась до 7 дня: 2.4% Рецидив до 37 дня: 0% Побочные явления 19; - не выявлено лекарственных реакций *Ответ на терапию определялся симптомами (дизурия, учащенное мочеиспускание, острое начало) не хуже чем умеренный (голубая линия) или отсутствовал (зеленая линия) (FAS, N=125) °Рецидив: суммарный показатель основных симптомов (дизурия, учащенное мочеиспускание, острое начало) как минимум 6 и ИМП, подтвержденное бактериурией ≥ 104 КОЕ/мл

Ivanov D et al. 2013. 17th Int Cong Phytopharm

Заключение:

• В этом не контролируемом открытом пилотном исследовании CLR* показал очень успешные результаты в монотерапии неосложненных ИМП (циститах)

* Канефрон®Н

Применение Канефрон®Н при неосложненных инфекциях нижних мочевых путей у женщин (Can UTI-7)

Дизайн: двойное слепое, контролируемое, двойное-плацебо контролируемое , в параллельных группах, рандомизированное, мультицентровое, международное исследование соответствующее фазе III

Критерий включения: Взрослые женщины с острыми неосложненными ИМП

Лекарственный препарат: Канефрон®Н, 7 дней, 2 т. 3р в д., n=325

Фосфомицина Трометамола (ФТ), одна пероральная доза, n=334

Первичная конечная точка: доля пациентов, которые получали дополнительные АБ для лечения острых нИМП во время исследования (между 1 и 38 ±3 днем)

Вторичная конечная точка: ACSS-опрос качества жизни на 4, 8 и 38 дни, показатели бактериурии и лейкоцитурии в средней порции мочи на каждом визите, безопасность

Wagenlehner F et al (2018): Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int. [Epub ahead of print]

«Не антибактериальная растительная терапия (BNO 1045) в сравнении с антибактериальной терапией (фосфомицина трометамол) при лечении острых неосложненных инфекций нижних мочевыводящих путей у женщин:



двойное слепое, в параллельных группах, рандомизированное, многоцентровое исследование не меньшей эффективности, фазы III»

 

Ф.Вагенленер, Д.Абрамов-Соммарива М.Гёллер, Г.Штайндль, К.Г. Набер

Стратегия рационального использования Антибиотиков

Wagenlehner F et al (2018): Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int. [Epub ahead of print]

Дизайн исследования

Канефрон®Н + Фосфомицин плацебо (n=325)

Фосфомицин* + Канефрон®Н плацебо (n=334)

Скрининг (острые симптомы ИМП)

Включение

в исследование

День 1

Визит 1

День 8

Визит 3

День 4

Визит 2

День 38

Визит 4

Последующее наблюдение

Первичная конечная точка:

• доля пациентов с нИНМП, нуждающихся в дополнительных антибиотиках между 1 и 38 днями

Вторичная конечная точка:

• оценка показателей ACSS на 4, 8 и 38 день, показатели бактериурии и лейкоцитурии

*Однократная суточная доза Фосфомицина 3 г.

ACSS – шкала оценки симптомов острого цистита

нИНМП – неосложненные инфекции нижних мочевыводящих путей

Количество пациентов: n=659;

Сроки наблюдения: на 1, 4, 8 и 38 дни;

Критерии оценки эффективности: потребность в дополнительных антибиотиках;

Терапия:

• группа Канефрон®Н: Канефрон®Н в монотерапии по 2 таблетки 3 раза в день течение 7 дней;
• группа Фосфомицин: 3 гр. Фосфомицина

Wagenlehner F et al (2018): Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int. [Epub ahead of print]

Результаты: Не меньшая эффективность Канефрон®Н по сравнению с ФТ

• 84% пациентов в группе Канефрон®Н и 89,8% пациентов в группе ФТ не нуждались в дополнительной антибактериальной терапии
• При 15%-ном сопоставлении, Канефрон не уступал ФТ при лечении острых неосложненных ИМП

84%

90%

доля пациентов, %

Группа

Канефрон®Н

Группа

Фосфомицин

• Канефрон®Н устраняет симптомы неосложненной ИМП так же быстро и эффективнос, как антибиотик
• Более 80% пациенток не нуждаются в дополнительной антибактериальной терапии по сравнению с группой Фосфомицина
• Канефрон®Н не создает риска для развития устойчивости к антибиотикам

Wagenlehner F et al (2018): Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int. [Epub ahead of print]

Канефрон®Н – АЛЬТЕРНАТИВА антибиотикам при острых неосложнённых ИМП согласно CAN UTI –7

Канефрон®Н - доказанная эффективность при острых, неосложненных инфекциях мочевых путей

• Канефрон®Н устраняет симптомы неосложненной ИНМП так же быстро и эффективно, как антибиотик!
• 84% женщин не нуждаются в дополнительной антибактериальной терапии (по сравнению с группой Фосфомицина 90%)

Сумма баллов ACSS

Значимое купирование симптомов цистита

на 4 день терапии

группа Канефрон®Н

группа Фосфомицин

-79%

Wagenlehner et al, 2018: Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) vs. Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated UTI in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial Urol Int., DOI: 10.1159/000493368;

Канефрон®Н в отличие от фосфомицина и нитрофурантоина, не влияет на количественный и ­качественный состав микробиома человека

• Терапия фосфомицином и нитрофурантоином демонстрирует массивный сдвиг в микробиоме кишечника
• Канефрон не влияет на кишечную бактериальную микрофлору

Влияние терапии ИМП на кишечный микробиом

Интерстициальный микробиом мышей, получавших воду или однократную дозу фосфомицина или нитрофурантоин или Канефрон®Н, в течение 7 дней

Канефрон®Н защищает микробиому человека

Результаты: Acute Cystitis Symptom Score (Шкала симптомов острого цистита) Качество жизни

• ACSS результаты опроса показали тенденцию к снижению степени тяжести симптомов неосложненных ИМП с течением времени и увеличению качества жизни при применении Канефрон®Н
• Эти результаты были сопоставимы с уменьшением тяжести симптомов при неосложненных ИМП и увеличением качества жизни у пациентов, получавших ФТ

Wagenlehner F et al (2018): Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int. [Epub ahead of print]

Побочные явления/ Безопасность

• Показатель побочных эффектов был сопоставим: 15,1% (Канефрон®Н) в сравнении 12,9% (Фосфомицин)
• В обеих группах побочные явления были в основном вызваны жкт расстройствами, например: диарея, тошнота, боль в животе
• Количество жкт расстройств ниже при применении Канефрон®Н (4,0%) в сравнении с Фосфомицином (6,6%)

Wagenlehner F et al (2018): Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int. [Epub ahead of print]

Высокий профиль безопасности и переносимости Канефрон®Н подтвержден в исследовании CAN UTI 7

доля пациентов с НЯ,%

Низкая частота НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта

в группе пациентов, принимавших Канефрон®Н

Канефрон®Н обладает высокой безопасностью и хорошей переносимостью

Wagenlehner F et al (2018): Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int. [Epub ahead of print]

Can UTI-7 – Выводы:

• Канефрон®Н не уступает Фосфомицину Трометамолу в отношении предотвращения дополнительного приема антибиотиков при терапии острых неосложненных инфекций нижних мочевых путей у женщин.
• снижение основных ACSS-типичных симптомов было сопоставимым в обеих группах лечения (на втором визите наблюдалось более высокое среднее снижение у пациентов, получавших ФТ по сравнению с Канефрон®Н)
• нет заметных различий в побочных эффектах или показателей безопасности между группами Канефрон®Н и ФТ, зарегистрировано меньшее количество желудочно-кишечных расстройств в группе Канефрон Н по сравнению с группой ФТ
• в группе Канефрон®Н (1,5%) по сравнению с группой ФТ (0,3%) отмечено незначительное большее число случаев пиелонефрита-> более высокая частота пиелонефрита не является неожиданностью, учитывая, что основной риск при неосложненных ИНМП отмечен от 1 до 2% в плацебо-контролируемых исследованиях и при симптомах указывающих на ИВМП в любом случае делает необходимым проведение антибиотикотерапии.

1013 клетки человека

Микробиома

1014

Бактерия

Virome:

approx. 1015

Вирусы

Микробиома: 1012 ?

Грибковые

?

Протозойные

Мейофауна

> В 100 раз больше генетической информации

“Второй геном”

Микробиома: Впечатляющий размер и информационный контент

8

M. Ferrer et al., Biochem Pharmacol, 2017

Сочетанные эффекты антибиотиков на

бактериальные таксоны микробиомы

Контроль

Моксиф.

Амокициллинклавуна.

Защита микробиомы с BNO 1016 по сравнению с Амоксициллин Клавунатом и Моксифлоксацином

BNO 1016

высокая низкая

День 7

Повреждение микробиомы антибиотиками может быть длительным

Фито BNO 1016

Предотвращение

(Гигиена, Вакцинация)

Пациент- врач

• Предотвращение использования антибиотиков не по показаниям

Диагностика

(вирусные или бактериальные?)

Доказательная терапия:

Фито первый!

Стратегии по предотвращению злоупотребления антибиотиками вызывающие резистентность и повреждение микробиомы

Микробиома: Мы Не Одни

• Микробиома: Индивидуальность, пластичность, больше, чем геном
• Ассоциации заболеваний: аллергия, аутоимунные заболевания,

сердечно-сосудистые, метоболические, невролгические, психиатрические, и т.д.

• Существующие терапевтические возможности:

(антибиотики, пребиотики, пробиотики, микробиоты TX, и т.д.)

• Молекулярная диагностика NGS: Стандартизация - проблема!
• Защитите микробиому:
• Фитотерапия вместо ненужных антибиотиков!

Thank you very much!

• Thank you very much!

Благодарю!

Sigrid Buelow

Joachim Glaesner

Andreas Hiergeist

Christine Irtenkauf

Holger Melzl

Udo Reischl

Rainer Spang

Frank Staemmler

Ernst Holler

Daniela Weber