ЛЗ №3 Леч.ф. - весна 20-21гг - 1 поток. Антигипертензивные лс (гипотензивные лс)
 Скачать 1.03 Mb.
|
|
Антигипертензивные ЛС (гипотензивные ЛС) Лектор: заведующий кафедрой фармакологии имени заслуженного деятеля науки РФ профессора А.А. Лебедева, доктор медицинских наук Зайцева Елена Николаевна Самара, 2021 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России Антигипертензивные средства (греч.anti – против + hyper+tensio - лат.напряжение) - это ЛС, понижающие повышенное АД. Их применяют для лечения артериальной гипертензии (АГ). АД = МО Х ОПСС V к 1 V с ДИАГНОСТИКА АГ • Диагноз АГ устанавливается, если АД выше 140/90 мм рт. ст. регистрируется по крайней мере при 2-х повторных визитах к врачу после первоначального обследования. • АД следует измерять трижды с интервалом в 3-5 мин в положении пациента сидя, причем за уровень давления принимают среднее значение. КЛАССИФИКАЦИЯ АГ (ВОЗ-МОАГ, 1999г.) Категория САД мм рт .ст. ДАД мм рт. ст. Оптимальное < 120 < 80 Нормальное < 130 < 85 Высоконормальное 130 - 139 85 - 89 Гипертензия: 1 степень 140 - 159 90 - 99 2 степень 160 - 179 100 - 109 3 степень > 180 > 110 Изолированная систолическая > 140 < 90 АКТУАЛЬНОСТЬ АГ • Распространенность – 20-30% населения развитых стран; практически каждый 3-й взрослый житель России имеет АД = 140/90мм рт.ст., свыше 50% умерших от ССЗ в возрасте старше 50 лет – осложнения АГ • Тенденция к росту – 45% юношей и девушек имеет ПАГ = пограничную АГ, то есть АД находится на верхней границе нормы. • Тяжесть – неизлечимая болезнь, требующая постоянного лечения, высокий риск инвалидизации, летальности АКТУАЛЬНОСТЬ АГ В РФ число больных АГ, эффективно контролирующих АД, составляет около 6 – 7%. То есть 93 – 94% больных АГ: НЕ ЛЕЧИТСЯ ИЛИ ЛЕЧИТСЯ НЕ ЭФФЕКТИВНО, НЕ ДОСТИГАЯ ЦЕЛЕЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ЦЕЛЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ • увеличение продолжительности жизни – предупреждение фатальных осложнений: ИМ, ОНМК, ХПН и др. • улучшение качества жизни – предупреждение осложнений, приводящих к инвалидизации, предупреждение возникновения гипертензивных кризов, повышение работоспособности, улучшение самочувствия больного. КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ АГ Максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности, что предполагает: 1. коррекцию уровня АД, 2. устранение обратимых факторов риска, 3. уменьшение степени поражения органов-мишеней. ЦЕЛЕВОЙ УРОВЕНЬ АД Стабилизация АД в диапазоне оптимальных или нормальных показателей: < 140/90 мм рт. ст. У пациентов молодого и среднего возраста, а также при сочетании: АГ + СД, АГ + ХПН, АГ + ХСН, уровень АД не должен превышать 130/85 мм рт. ст. Принципы немедикаментозной терапии • Прекращение курения • Снижение ИМТ • Уменьшение употребления поваренной соли • Уменьшение потребления алкоголя • Коррекция диеты • Увеличение физической активности Ленинградская блокадная АГ АД: 180/140, 200/150, 250/160 мм рт. ст. С 20.11.1941г. 125 граммов хлеба: Мука ржаная дефектная – 50% Жмых – 10% Целлюлоза – 15% Соевая мука – 5% Отбойная пыль – 5% Отруби – 5% Поваренная соль – 10%! В 10 раз больше! Потребление соли доходило до 30 граммов в сутки, она продавалась свободно! Уменьшение употребления поваренной соли 1. С 10 до 4,5 г/сутки – САД уменьшается на 4-6 мм рт.ст. 2. 11 : 7 : 1 – заболеваемость АГ в разных группах по уровню потребления соли 3. Потребление в сутки около 25 граммов соли - злокачественная АГ, ангиоспазмы, церебральные осложнения 4. Присаливание пищи – вредная привычка! 5. Детские блюда с минимальным содержанием поваренной соли Принципы медикаментозной терапии 1. начало лечения с минимальных доз одного ЛС 2. переход к ЛС другого класса при недостаточном эффекте (после увеличения дозы первого ЛС) или плохой переносимости. Интервал не менее 4 недель, если только не требуется более быстрое снижение АД; 3. использование ЛС длительного действия (24 ч); 4. использование рациональных комбинаций ЛС; 5. лечение должно быть постоянным; 6. при эффективном контроле АД минимум в течение 1 года можно постепенно уменьшить дозы и количество ЛС. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЛС 1. НЕЙРОТРОПНЫЕ ЛС 2. ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМНУЮ ГУМОРАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ АД 3. МИОТРОПНЫЕ ЛС 4. ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОДНО- СОЛЕВОЙ ОБМЕН /диуретики/ 5. КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НЕЙРОТРОПНЫЕ ЛС - это антигипертензивные ЛС, уменьшающие адренергические влияния на сердечно- сосудистую систему. Классификация по локализации действия – выделяют 4 группы: 1. ЛС, понижающие тонус вазомоторных центров 2. ЛС, блокирующие вегетативные ганглии 3. симпатолитики 4. адреноблокаторы ЛС, ПОНИЖАЮЩИЕ ТОНУС ВАЗОМОТОРНЫХ ЦЕНТРОВ - это нейротропные антигипертензивные ЛС центрального действия - 2 группы: 1 - го поколения – КЛОНИДИН МЕТИЛДОФА ГУАНФАЦИН ГУАНАБЕНЗ 2 - го поколения – МОКСОНИДИН РИЛМЕНИДИН КЛОФЕЛИН - центральный альфа-2- адреномиметик, - возбуждает также имидазолиновые I 1 рецепторы, - снижает возбудимость СДЦ, - понижает тонус сВНС, - повышает тонус n. vagus Механизм действия нейротропных средств Угнетение сосудо- двигательного центра Снижение тонуса симпатикуса, повышение тонуса парасимпатикуса Стимуляция альфа-2- и имидазолиновых рецепторов ЦНС Урежение пульса, снижение сердечного выброса Снижение АД Механизм действия клофелина Ядро солитарного тракта (гипоталамус) I 1 α 2 Кл оф елин + Ядро n. vagus Тормозной интернейрон + + Нейрон СДЦ _ УО, ЧСС ↓ОПСС ↓секреция ренина Фармакодинамика клофелина • Гипотензивное действие; • Анальгетическое действие; • Гипотермическое действие; • Седативное, снотворное д-вие; • Развитие депрессии; • Потенцирование действия этанола; • Уменьшение внутриглазного давления (глазные капли). I 1 , α 2 α 2 КЛОФЕЛИН Побочные эффекты: - сонливость, депрессия, - запоры, отеки, - снижение скорости психомоторных реакций, - «синдром отмены», - сужение сосудов при быстром внутривенном введении МОКСОНИДИН - селективный агонист I 1 – рецепторов, - выраженная гипотензивная активность, - АД (САД и ДАД) снижается постепенно, седативное действие менее выражено, чем у клофелина, - у больных СД снижает резистентность тканей к инсулину и микроальбуминурию, улучшает толерантность к глюкозе, - лучше переносится, чем клофелин. РИЛМЕНИДИН - избирательно связывается с имидазолиновыми I 1 – рецепторами мозга и почек, - гипотензивное действие сохраняется в течение 24 час после приема в дозе 1 мг/сут, - предотвращает утренний подъем АД, - в проксимальных канальцах почек тормозит реабсорбцию ионов натрия и воды. РИЛМЕНИДИН - при длительном применении не вызывает привыкание, - не влияет на липидный и углеводный обмен, - не вызывает ортостатической гипотензии, - в терапевтических дозах не влияет на психомоторные реакции, - хорошо переносится пациентами пожилого возраста и больными с СД. • ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ по длительности действия - 2 группы: 1. для длительного применения - БЕН30ГЕКС0НЙЙ ПЕНТАМИН ПИРИЛЕН 2. для кратковременного применения АРФОНАД ГИГРОНИЙ ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ по химическому строению - 2 группы: 1 - бис-четвертичные аммониевые соединения – БЕНЗОГЕКСОНИЙ ГИГРОНИЙ ПЕНТАМИН 2 - третичные амины – ПИРИЛЕН ПАХИКАРПИН ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ Побочные эффекты: - ортостатическая гипотензия, - тахикардия, - атония кишечника и мочевого пузыря, - нарушения аккомодации, - сухость во рту БЕНЗОГЕКСОНИЙ Применение: - гипертензивные кризы, - отеке мозга, - отек легких на фоне повышенного АД, - спазмы периферических сосудов, - колика (кишечная, почечная или печеночная). СИМПАТОЛИТИКИ - это антигипертензивные нейротропные ЛС, угнетающие проведение нервных импульсов в адренергических синапсах; - это вещества пресинаптического действия - они уменьшают количественное содержание медиатора норадреналина в адренергических нервных окончаниях: ОКТАДИН РЕЗЕРПИН АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - это антигипертензивные нейротропные ЛС, блокирующие адренорецепторы. По локализации действия выделяют 3 группы: 1. альфа-адреноблокаторы 2. бета-адреноблокаторы З. альфа- и бета-адреноблокаторы АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ это ЛС, блокирующие α - АР - 2 группы: 1 – α -1- и α -2-адреноблокаторы – ТРОПАФЕН ФЕНТОЛАМИН 2 - α -1-адреноблокаторы - Д0КСА303ИН ПРАЗОЗИН ТЕРАЗОЗИН БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ 5 групп: 1 – β-1 и β-2-адреноблокаторы (неселективные) без ВСА: ПРОПРАНОЛОЛ 2 - β-1 и β-2-адреноблокаторы /неселективные/ с ВСА- ОКСПРЕНОЛОЛ 3 - β-1-адреноблокаторы /селективные/ без ВСА – АТЕНОЛОЛ 4 – β-1-адреноблокаторы /селективные/ с ВСА - АЦЕБУТОЛОЛ 5 - β-1-адреноблокаторы, обладающие сосудорасширяющим действием за счет модуляции высвобождения оксида азота эндотелием сосудов - НЕБИВОЛОЛ Механизм действия бета-адреноблокаторов Блокада бета- адренорецепторов Уменьшение секреции ренина в юкстагломерулярном аппарате почек Уменьшение сократимости и автоматизма сердца Снижение проводимости и возбудимости миокарда Антигипертензивный эффект Антигипертензивный, антиангинальный эффекты Антиаритмический эффект Механизм гипотензивного действия - адреноблокаторов Блокада 1 –АР сердца, снижени е УО и МОС, снижени е САД Блокада 1 –АР клеток ЮГА в почках, уменьшени е выделения ренина, снижение активности РААС Липофиль- ные –АБ (анаприли н, метопроло л) проникают через ГЭБ и снижают активность вазомотор- ных центров Неселектив- ные –АБ блокируют пресинаптич еские 2 АР на окончаниях симпатичес- ких нервов и снижают (по механизму положитель- ной обратной связи) выделение НА АЛЬФА- и БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - это смешанные адреноблокаторы, которые блокируют одновременно α- и β-адренорецепторы: КАРВЕДИЛОЛ ЛАБЕТАЛОЛ ПРОКСОДОЛОЛ ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМНУЮ ГУМОРАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ АД А. ЛС, влияющие на РАС – 3 группы: 1 - ингибиторы АПФ - КАПТОПРИЛ 2 - блокаторы АТ1-Р - ЛОЗАРТАН 3 - ингибиторы секреции ренина – АЛИСКИРЕН Б. ингибиторы вазопептидаз – ОМАПАТРИЛАТ ЛС, влияющие на РААС Ангиотензиноген Ангиотензин I Ангиотензин II Альдостерон Тонус артериол Ангиотензиновый рецептор Надпочечники Ренин Бета- блокаторы АПФ Ингибиторы АПФ Блокаторы АТ- рецепторов АД Локализация АТR 1 типа Локализация Эффект стимуляции Сосуды Сужение сосудов, гипертрофия гладких мышц. Сердце Гипертрофия, фиброз миокарда, повышение сократимости. Надпочечники Повышение выделения альдостерона, задержка Na + и H 2 O в организме, секреция К + . Секреция катехоламинов Вазомоторные центры в ЦНС Активация Задняя доля гипофиза Повышение выделения вазопрессина (АДГ) Локализация АТR 2 типа • Ткани плода ( пролиферация и дифференцировка клеток, развитие эмбриональных тканей, процессы апоптоза) • Сосуды (вазодилятация) У 20-25% больных ИАПФ не оказывают адекватного терапевтического эффекта: 1) Ангиотензин I АПФ Тканевые химазы Ангиотензин II 2 ) ИАПФ устраняют эффект АНГИОТЕНЗИНА II не только на АТR 1 типа, но и АТR 2 типа Клиническое применение ингибиторов АПФ Побочные эффекты: • Сухой кашель • Артериальная гипотония • Гиперкалиемия • Головокружение Противопоказания: • Почечная недостаточность • Стеноз почечных артерий • Беременность ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ 1) Беременность и лактация 2) Хронические воспалительные заболевания легких 3) Стенозирующий атеросклероз почечных артерий 4) Почечная недостаточность Ингибиторы АПФ • нарушают продукцию амниотической жидкости, • ухудшают плацентарный кровоток, • вызывают артериальную гипотензию, • гипоплазию легких и • неонатальную анемию у плода Ингибиторы АПФ • противопоказаны во время беременности и лактации; • применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС может вызывать: • - развитие патологии плода и новорожденного, - а также приводить к их гибели. Ингибиторы АПФ За младенцами, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для выявления: артериальной гипотонии, олигурии, гиперкалиемии. БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II ЛОЗАРТАН (КОЗААР ) Механизм действия : 1. Конкурентный антагонист рецепторов ангиотензина. 2. Отменяет все его эффекты : вазопрессорное действие, альдостерон-зависимую задержку натрия и воды в организме, стимуляцию симпатоадреналовой системы. 3. Уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает постнагрузку на сердце. 4. Обладает натрий-уретическим действием . ЛОЗАРТАН (КОЗААР) Показания: - гипертоническая болезнь Нежелательные побочные эффекты: - головная боль - головокружение Противопоказания: - беременность и лактация МИОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛС 3 группы: 1- ЛС, влияющие на ионные каналы – 1/ блокаторы Са+ -каналов - ВЕРАПАМИЛ 2/ активаторы К+ -каналов - МИНОКСИДИЛ 2- донаторы окиси азота – НАТРИЯ НИТРОПРУССИД 3- разные миотропные средства – АПРЕССИН ДИБАЗОЛ МАГНИЯ СУЛЬФАТ Механизм действия миотропных средств Антагонисты кальция Активаторы калиевых каналов Донаторы окиси азота Снижение тонуса вен и артериол Снижение артериального давления Блокада кальциевых каналов Увеличени е NO, цГМФ АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ БКК саркоплазм. ретикулум Сопряжение актин/миозин Са 2+ Na-Ca - Ca 2+ Примембранное хелататирование кальция (апрессин) 5 типов потенциал-зависимых кальциевых каналов: каналы L-типа (миокард, мышцы сосудов) открываются на длительное время; каналы Т-типа открываются на короткое время; каналы N-типа - в нейронах ЦНС и ПНС; каналы Р-типа - в мозжечке, каналы R-типа – в эндотелии. - 6,4 – 12,2% фосфорилирования киназы ЛЦМ - фосфорилирования ЛЦМ - Верапамил Дилтиазем Нифедипин, Амлодипин, Лерканидипин Периферическ ие сосуды Клиническое применение антагонистов кальция Побочные эффекты: • Обморок • Отеки • Прилив жара • Запоры • Брадикардия • Блокада сердца Противопоказания: • Артериальная гипотензия • Сердечная недостаточность • Брадиаритмии • Атриовентрикулярная блокада АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МИНОКСИДИЛА И ДИАЗОКСИДА. выход катионов калия из клеток во внеклеточный сектор гиперполяризация мембраны закрытие кальциевых каналов расслабление миоцитов сосудистой медии снижение АД ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ 1) Гипертоническая болезнь МИНОКСИДИЛ 2) Гипертонический криз ДИАЗОКСИД НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МИНОКСИДИЛА И ДИАЗОКСИДА 1) Отеки 2) Ортостатическая гипотензия 3) Гипергликемизирующее и гиперурикемическое действие (диазоксид) 4) Гирсутизм (миноксидил) ДОНАТОРЫ NO МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НАТРИЯ НИТРОПРУССИДА метаболизируется в организме с выделением NO NO связывается с гемовым железом цитозольной гуанилатциклазы активация гуанилатциклазы накопление 3,5 цГМФ в миоцитах снижение цитозольной концентрации ионизированного кальция дефосфорилирование головок миозина релаксация миоцитов медии артерий и вен ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ НАТРИЯ НИТРОПРУССИДА 1) Гипертонический криз 2) Управляемая гипотония 3) Сердечная недостаточность МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГИДРАЛАЗИНА (АПРЕССИНА) замедляет инактивацию эндотелиального релаксирующего фактора (NO) оказывает релаксирующее действие на артериолы и мелкие артерии снижает общее периферическое сопротивление уменьшает АД ДИБАЗОЛ Механизм действия: 1) Блокирует фосфодиэстеразу - увеличивает внутриклеточное содержание 3,5-цАМФ, которая обусловливает релаксацию миоцитов не только сосудов, но и всех других гладкомышечных органов 2) Снижает активность нейронов сосудодвигательного центра Показания: 1) Гипертоническая болезнь 2) Гипертонический криз (внутривенный путь введения) ДИУРЕТИКИ - это корректоры водно-солевого обмена – 3 группы: 1 - диуретики, вызывающие максимальный диурез - ФУРОСЕМИД 2 - тиазидовые диуретики и близкие к ним соединения – ГИПОТИАЗИД ИНДАПАМИД 3 - калийсберегающие диуретики – СПИРОНОЛАКТОН ТРИАМТЕРЕН КОМБИНИРОВАННЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГИЗААР : лозартан + гидрохлоротиазид ЗИАК : бисопролол + гидрохлортиазид КО-РЕНИТЕК : эналаприл + гидрохлоротиазид ТЕНОРЕТИК : атенолол + хлорталидон |