тензивные. Антигипертензивные средства. Механизмы регуляции сад, патогенез гипертонической болезни
 Скачать 24.31 Kb.
|
|
Антигипертензивные средства. Механизмы регуляции САД, патогенез гипертонической болезни. Антигипертензивные средства - это лекарственные вещества, которые понижают уровень системного артериального давления (САД) и используют для лечения гипертонической болезни. Для понимания принципов действия антигипертензивных средств необходимо уяснить механизмы регуляции САД и общие представления о патогенезе гипертонической болезни. САД зависит от двух факторов - минутного объема кровотока (МОК), который характеризует производительность сердца как насоса, и общего периферического сопротивления сосудов (ОПС), т. е. степени напряжения артерий и артериол. В свою очередь, МОК зависит от ударного объема (сердечного выброса) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Ударный объем (УО) регулируется силой сердечных сокращений (ССС) и венозным возвратом к сердцу (ВВ). ОПС регулируется преимущественно нейрогенным тонусом сосудов (НТ), который задается функцией сосудодвигательного центра и связанной с ним симпатической иннервацией сосудов, а также миогенным тонусом сосудов (МТ), зависящим от внутриклеточной концентрации Са2+ в миоцитах сосудов. МТ сосудов регулируется гуморальными факторами: гормон адреналин и полипептид ангиотензин повышают его, а полипептид брадикинин, метаболит аргинина оксид азота (NO) и простагландины Е2 и I2 понижают. Начальные стадии гипертонической болезни проявляются как вегето-сосудистая дистония (вегетоневроз). Застойный очаг возбуждения в гипоталамусе вызывает повышение активности симпато-адреналовой системы (САС), представленной симпатичексой нервной системой и адреналоцитами надпочечников. САС повышает НТ, ССС и ЧСС, что приводит к росту ОПС и МОК, проявляющемся периодическими повышениями САД. В один из эпизодов повышения САД в процесс вовлекаются почки и это приводит к повышении активности ренин-ангиотензиновой системы. Конечный результат ее активации - повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II. Последний повышает МТ, усиливает секрецию альдостерона из надпочечников, который, действуя на почки, задерживает Nа+ и воду, увеличивает объем циркулирующей крови и повышает ВВ. Это приводит к необратимому повышению САД. Направления лечения гипертонической болезни. Группы средств.Основные направления лечения гипертонической болезни - снижение высоких уровней МОК и ОПС и предотвращение повышения этих показателей кровообращения. Из множества групп лекарственных веществ и отдельных препаратов, снижающих ОПС и МОК, согласно современным стандартам лечения гипертонической болезни практическое применение ограничивают ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАТР), бета-адреноблокаторами (β-АБ), антагонистами кальция (блокаторами п/з Са2+ каналов [AK]) и периферическими вазодилататорами. Средства, угнетающие активность ренин-ангиотензиновой системы. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).К ИАПФ относят следующие препараты Captoprilum, Enalaprilum, Lysinoprilum. Выделяющийся из юкстагломерулярного аппарата почек в условиях ишемии протеолитический фермент ренин отщепляет от глобулина плазмы крови ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, который подвергается действию АПФ. Последний отщепляет 2 аминкислотных остатка от С конца ангиотензина I и превращает его в ангиотензин II (ATII), который обладает высокой активностью. ATII взаимодействует с ангиотензиновыми рецепторами (АТР), имеющими разную локализацию. Активация АТР в миоцитах сосудов повышает их миогенный тонус и ОПС. Воздействие на кортикоциты надпочечников усиливает секрецию в кровь альдостерона, который, действуя на почки, вызывает задержку натрия и воды в организме, увеличивает ОЦК и повышает МОК. Кроме того, ATII вызывает развитие гипертрофии сердца, приводящей к сердечной недостаточности. ИАПФ угнетают образование ATII и понижают его концентрацию в плазме крови. Поскольку АПФ разрушает брадикинин, превращая его в неактивный каллидин, ИАПФ вызывают увеличение концентрации в плазме крови брадикинина. Последний через посредство брадикининовых рецепторов вызывает высвобождение из эндотелия сосудов расслабляющих факторов, которые понижают миогенный тонус сосудов и ОПС. Действуя на почки, брадикинин угнетает реабсорбцию натрия и усиливает выведение натрия и воды из организма, понижая ОЦК и МОК. Следовательно, снижая ОПС и МОК ИАПФ обладают выраженным антигипертензивным действием. Сердечный выброс, ЧСС и почечную фильтрацию ИАПФ не изменяют. Кроме того, ИАПФ обладают органосберегающим действием, предотвращая и вызывая обратное развитие гипертрофии сердца и улучшая функциональное состояние почек. Это делает эту группу препаратов наиболее востребованной для лечения гипертонической болезни. Продолжительность действия каптоприла 8 часов, эналаприла - 12 часов, лизиноприла - 24 часа. Побочные эффекты ИАПФ связаны с накоплением брадикинина. 1.Сухой кашель и бронхоспазм. 2.Головная боль. 3.Ощущение усталости. Средства, угнетающие активность ренин-ангиотензиновой системы. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАТР)Побочных эффектов, характерных ИАПФ лишена другая группа антигипертензивных средств - блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАТР), к числу которых относят Losartanum, Kandesartanum. Эти препараты блокируют ангиотензиновые рецепторы и ослабляют влияние ATII на сосуды и надпочечники. Следствием этого является снижение ОПС, МОК и системного АД. В отличие от ИАПФ БАТР не вызывают повышения концентрации брадикинина в плазме крови. Также как и ИАПФ БАТР обладают органосберегающим действием. Продолжительность действия БАТР 12 - 24 часа. Часто эту группу антигипертензивных средств используют в случае непереносимости из-за побочных эффектов ИАПФ. Средства, угнетающие активность ренин-ангиотензиновой системы. Бета-адреноблокаторы.В группу β-АБ относят следующие препараты Anaprilinum, Metoprololum, Nebivololum. Анаприлин, неселективный β-АБ, в равной степени блокирует оба подтипа β-адренорецепторов. Метопролол и особенно небиволол избирательно блокируют β1-адренорецепторы. Все перечисленные препараты лишены внутренней симпатомиметической активности β-АБ ослабляют влияние симпатических нервов на сердце. В результате этого снижается ЧСС (автоматизм) и ССС (сердечный выброс, УО), что приводит к снижению МОК и понижению системного АД. На фоне сниженых ЧСС и ССС уменьшается потребность сердца в кислороде. В начальном периоде применения β-АБ ОПС существенно не изменяется, однако через 2 - 3 недели происходит уменьшение миогенного тонуса сосудов и ОПС. Это обусловлено ослаблением функции ренин-ангиотензиновой системы. Блокируя β1-адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек β-АБ угнетают секрецию ренина и последующее образование АТ II, понижая его концентрацию в плазме крови. Это и приводит к уменьшению ОПС. Небиволол стимулирует высвобождение из эндотелия релаксирующих факторов, что также приводит к снижению ОПС. Продолжительность действия анаприлина 6 - 8 часов, метопролола - 12 часов, небиволола - 24 часа. Как антигипертензивные средства β-АБ используют при сочетании гипертонической болезни с ИБС, глаукомой, хронической сердечной недостаточностью. Применение неселективных и больших доз кардиоселективных β-АБ может приводить к развитию бронхоспазма, угнетению секреции инсулина, нарушению внутрисердечной проводимости. Блокаторы п/з Са каналов (антагонисты кальция, АК)Антагонисты кальция (АК) или блокаторы п/з Са2+ каналов включают следующие подгруппы и препараты: производные фенилалкиламинов Verapamilum производные дигидропиридина Nifedipinum Amlodipinum производные бензотиазепиана Diltiazem. Все перечисленные препараты блокируют высокопороговые Са2+ каналы L-типа и ограничивают поступление Са2+ в цитоплазму миокардиоцитов и сосудистых миоцитов. В свою очередь это приводит к понижению внутриклеточной концентрации Са2+. Блокада Са2+ каналов в синусном узле вызывает снижение ЧСС, а в сократительных миокардиоцитах желудочков приводит к уменьшению ССС. Оба эти эффекта вызывают уменьшение МОК и потребления кислорода сердцем. Вызываемое АК снижение кальциевой проводимости мембран сосудистых миоцитов приводит к снижению их тонуса и ОПС. Вызываемое АК двухкомпонентное снижение (за счет уменьшения МОК и ОПС) снижение системного АД делает их надежными антигипертензивными средствами. АК используют преимущественно для лечения гипертензий, которые сочетаются с ИБС или тахиаритмиями. Вазодилататоры как средства, понижающие тонус сосудов и ОПС. Нейротропные вазодилататоры.Вазодилататоры как средства, понижающие тонус сосудов и ОПС, делят на нейротропные и миотропные. К нейротропным вазодилататорам относят Pentaminum, ганглиоблокатор и Prazosini hydrochloridum, альфа-адреноблокатор. Пентамин неконкурентно блокирует Н-ХР нейронов вегетативных ганглиев и нарушает ганглионарную передачу. Празозин блокирует альфа-АР и ослабляет влияние симпатических нервов. Ослабление этих влияний снижает нейрогенный тонус сосудов и ОПС. Вазодилататоры как средства, понижающие тонус сосудов и ОПС. Миотропные вазодилататоры.Миотропные вазодилататоры не влияют на симпатическую иннервацию. Миноксидил облегчает открытие К+ каналов при потенциале покоя (без деполяризации). При этом происходит гиперполяризация мембран миоцитов, деактивация п/з Са2+ каналов, расслабление миоцитов и снижение ОПС. Натрия нитропруссид и изосорбид динитрат активируют гуанилатциклазу в цитоплазме сосудистых миоцитов, накапливается цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Последняя понижает внутриклеточную концентрацию Са2+, нарушает взаимодействие актина и миозина и снижает ОПС. Однако расширение артериол увеличивает сердечный выброс, ЧСС и ССС. Это приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. В условиях возрастающей симпатической активности может увеличиваться секреция ренина, приводящая к вторичному гиперальдостеронизму, задержке натрия и воды в организме. Эти обстоятельства ограничивают применение вазодилататоров для монотерапии гипертензий. Их обычно используют для купирования гипертонического криза, а для ситематического лечения гипертензий в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Салуретики как средства, понижающие тонус сосудов, ОПС и ОЦК.В качестве антигипертензивных средств используют также препараты салуретиков, в частности Hydrochlorothiazidum(тиазидные), Spironolactonum (калийсберегающие), Furоsemidum (петлевые). Салуретики воздействуют на разные участки нефрона, угнетают реабсорбцию натрия и усиливают выведение натрия и воды из организма. Фуросемид и гидрохлоротиазид ингибируют транспортеры, обеспечивающие электронейтральный транспорт натрия через апикальную мембрану эпителиальных клеток канальцев. Спиронолактон - антагонист альдостерона, угнетает образование натриевых каналов в мембранах клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек. Салуретики за относительно небольшой промежуток времени обеспечивают перемещение определенного объема жидкости из кровеносных сосудов в мочевыводящие пути. В результате снижаются ОЦК, венозный приток к сердцу и МОК. При длительном применении салуретики снижают уровень натрия в миоцитах, ревертируют работу натрий/кальциевого обменника, в результате чего снижается концентрация Са2+ в миоцитах и миогенный тонус сосудов. Салуретики, обеспечивающие объемную и гемодинамическую разгрузку сердца используют для лечения гипертензии в сочетании с гипертрофией сердца и сердечной недостаточностью. Принципы лечения гипертонической болезни.Лечение начальных стадий гипертонической болезни возможно осуществлять с помощью одного препарата. Наиболее часто молодым назначают β-АБ, а пожилым больным чаще назначают салуретики. При нарастании симптомов заболевания используют комбинации из двух, трех и иногда четырех препаратов с разными механизмами действия: эналаприл (лозартан) + гидрохлоротиазид, метопролол + каптоприл; метопролол + амлодипин + эналаприл и т. д. Основные направления купирования гипертонического криза.Основные направления купирования гипертонического криза сводятся к быстрому снижению ОПС и МОК (не более 20 % от исходных величин). Для этих целей используют вещества, понижающие нейрогенный тонус сосудов - пентамин и альфа-адреноблокатор урапидил. В кчестве средств, снижающих миогенный тонус сосудов, используют эналаприл (инъекционный раствор в 1 мл - 1,25 мг), нифедипин (капли внутрь), фуросемид (раствор для инъекций) и изосорбид динитрат (инъекционный раствор 0,1 % - 10 мл). Два последних препарата используют для разгрузки малого круга кровообращения. Антигипотензивные средства. Купирование острой сосудистой недостаточности центрального происхождения.Антигипотензивные средства - лекарственные вещества, которые повышают САД и используются для лечения разных форм сосудистой недостаточности. Существуют три основные формы сосудистой недостаточности - обморок, коллапс и шок. Купирование обморока - острого малокровия головного мозга - зачастую осуществляют без использования лекарственных средств. Коллапс - разновидность сосудистой недостаточности, в основе которой лежит расширение сосудов, уменьшение ОПС и нарушение кровоснабжения органов и тканей. Различают коллапс центрального и периферического происхождения. В основе центрального коллапса лежит угнетение функций сосудодвигательного центра, вызванное угнетающими ЦНС веществами, либо бактериальными токсинами. Поэтому основное направление купирования данной формы коллапса - повышение активности сосудодвигательного центра. Для этой цели используют оказывающие тонизирующее действие на сосудодвигательный центр препараты аналептиков Coffeini -natrii benzoas, Cordiaminum. Кофеин усиливает процессы возбуждения, а кордиамин ослабляет торможение и повышает возбудимость нейронов сосудодвигательного центра. Антигипотензивные средства. Купирование острой сосудистой недостаточности периферического происхождения.Периферический или паралитический коллапс обусловлен нарушением функций иннервирующих сосуды симпатических нервов. Этот вариант коллапса вызывают адренонегативные средства или эндотоксины возбудителей брюшного, сыпного и возвратного тифов. Основное направление купирования периферического коллапса - имитация влияний симпатических нервов. Для этой цели используют альфа-адреномиметики Noradrenalini hydrotartras, Mesatonum. Эти препараты активируют постсинаптические альфа-адренорецепторы в мембранах миоцитов сосудов, повышают их тонус и увеличивают ОПС. Однако эти препараты будут неэффективны в том случае, если периферический коллапс вызван альфа-адреноблокаторами. В этом случае сосудистый тонус можно повысить, активируя ангиотензиновые рецепторы в мембранах миоцитов сосудов. Для этого используют синтетический аналог ангиотензина II препарат Angiotensinamidum. Антигипотензивные средства. Купирование острой сосудистой недостаточности вызываемой другими причинами.Третья разновидность сосудистой недостаточности шок вызывается различными причинами - травмой, ожогами, воздействием экзогенных и эндогенных токсинов, аллергией немедленного типа, обезвоживанием организма. Наряду с частными, характерными для каждой отдельной формы, имеются общие для всех форм шока патогенетические звенья. В первую очередь это поражение капилляров - повышение их проницаемости, выход плазмы за пределы сосудистого русла и уменьшение ОЦК (гиповолемия). Параллельно с этим повышается тонус артерий и артериол и уменьшается приток крови в область микроциркуляции (централизация крови). Гиповолемия приводит к снижению САД и существенно ухудшает кровоснабжение органов и тканей. Основные направления купирования шока независимо от его природы: снижение проницаемости стенок капиллярови восполнение дефицита ОЦК. Наиболее существенно проницаемость капиллярной стенки снижают глюкокортикоиды и их синтетические аналоги: Hydrocortisoni acetas, Prednisolonum, Dexamethasonum. Противогистаминные средства, обладающие таким же действием, для купирования шока, кроме анафилактического, обычно не используют из-за гипотензивного действия. Для восполнения дефицита ОЦК используют коллоидные Polyglucinum, Rheopolyglucinum, Neohaemodesum и солевые плазмозамещающие жидкости Sol. Natrii chloridi isotonica, Sol. Natrii chloridi composita, Sol. Disol. При токсическом и ожоговом шоке предпочтение отдается неогемодезу, который устраняет дефицит ОЦК и адсорбирует яды и токсины. При дегидратационном шоке на фоне профузной рвоты или диареи чаще используют солевые плазмозаменители, поскольку они недолго удерживаются в кровяном русле и обеспечивают регидратацию тканей. Сосудосуживающие средства при шоке нежелательны, так как тонус артерий и артериол повышен. |