презинтация. Антитромботические средства Зав кафедрой клинической фармакологии д м. н., Абакаров М. Г

• Название: Антитромботические средства Зав кафедрой клинической фармакологии д м. н., Абакаров М. Г
• Анкор: презинтация
• Дата: 11.06.2021
• Размер: 147.82 Kb.
• Имя файла: 665078.pptx
• Тип: Документы; #216673

Антитромботические средства

Зав.кафедрой клинической фармакологии д.м.н., Абакаров М.Г.

Классификация антитромботических средств

Антиагреганты- ЛС препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов
Антикоагулянты- -ЛС препятствующие тромбообразованию путем воздействия на плазменные факторы свертывания крови.
Фибринолитики-ЛС, разрушающие фибрин, который входит в состав недавно возникшего тромба.

Метаболизм арахидоновой кислоты

Антиагреганты

Ингибиторы циклооксигеназы Ацетилсалициловая кислота (аспирин, тромбо-ас, кардиомагнил и др.).
Средства повышающие активность простациклиновой системы- пентоксифиллин* (трентал), дипиридамол* (курантил) и др.
Блокаторы пуриновых рецепторов Клопидогрел(плавикс) и тиклопидин (тиклид)
Антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa – абциксимаб (РеоПро), тирофибан(интегрилин), эптифибатид(Аграстин)

Доказательная база ацетилсалициловой кислоты

Применение аспирина позволяет:
на 10-15% снизить частоту сердечно-сосудистой смерти и как минимум на 20% частоту не фатальных сердечно-сосудистых эпизодов у больных с высоким риском атеротромботических осложнений.

Доказательная база

Аспирин позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных:

стабильной и нестабильной стенокардией,
При ИМ с наличием и без наличия зубца Q на ЭКГ, после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), после операции коронарного шунтирования (КШ), у больных с цереброваскулярной болезнью, у больных с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения.

Ацетилсалициловая кислота Дозирование

Установлено, что для профилактики и лечения тромботических осложнений показано использование 75-325 мг препарата в сутки.

Преимущество малых доз аспирина

При использовании малых доз:

действие аспирина на тромбоциты оптимально
При достаточной блокаде синтеза тромбоксана в наименьшей степени угнетается синтез простациклина.
В меньшей степени ингибируется образование простациклина и простагландина Е2 слизистой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект.

Позитивные эффекты при комбинрованном применении

Аспирин + дипиридамол (лекарственная форма с модифицированным высвобождением) у больных с ишемическим инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения атеротромботической природы.
Аспирин + клопидогрел у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, а также у больных, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству.
Аспирин + антагонисты витамина К (АВК) у больных с механическими протезами клапанов сер­дца.


          Первичная профилактика инфаркта миокарда у больных, относимых к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.
    Вторичная профилактика и лечение тромботических осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза :
-инфаркт миокарда;
-нестабильная и стабильная стенокардия;
-послеоперационный период после коронарного шунтирования,
-чрезкожная коронарная ангиопластика или пластика периферических артерий, в том числе со стентированием;
-ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака;
-периферический атеросклероз.


Фибрилляция предсердий у больных с умеренным риском тромбоэмболических осложнений или у пациентов высокого риска при наличии противопоказаний для назначения варфарина.
Стеноз митрального клапана ревматической этиологии, если не назначены антикоагулянты непрямого действия.
Комбинации с варфарином у больных с искусственными клапанами сердца

Ацетилсалициловая кислота.

Противопоказания к применению
          Непереносимость ацетилсалициловой кислоты.
          Эрозивно-язвенное поражение пищеварительного тракта в фазе обострения.
          Продолжающееся кровотечение.
          Геморрагический диатез.
          Тяжёлое заболевание печени.
          Кормление грудью.
          Бронхиальная астма.
          Тяжёлые аллергические реакции на другие НПВС.

Ацетилсалициловая кислота Побочные эффекты

Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диспепсия).
Кровотечения (тяжёлые до 1-2% случаев).
Реже встречают аллергические реакции, бронхоспазм,
Метаболический алкалоз,
Нарушение функции печени и почек,
Синдром Рея у детей,
Обострение подагры, учащение приступов вазоспастической стенокардии,
Головокружение, головную боль, сыпь,
Отёки и повышение АД

Негативные эффекты при комбинированном применении

Увеличение риска кровотечений при совместном применении с :
Антитромботическими лекарственными средствами, растениями, обладающими антитромбоцитарной активностью (чеснок, женьшень, гингко и др.),
Алкоголем,
Глюкокортикоидами,
Другими НПВС
Увеличение риска образования язв в ЖКТ при совместном применении с глюкокортикоидами и НПВС

Средства повышающие активность простациклиновой системы

Дипиридамол

Повышает содержание в тромбоцитах ц-АМФ за счёт ингибирования фосфодиэстеразы — фермента, превращающего ц-АМФ в 51 —АМФ.

Второй механизм связан с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов.

Доказательная база

Показана эффективность комбинации дипиридамола (лекарственная форма с модифицированным освобождением) и малых доз аспирина у больных с ишемическим не кардиоэмболическим инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения.
Исследований, показавших эффективность дипиридамила у больных ишемической болезнью, нет.

Антагонисты пуриновых рецепторов Тиенопиридины

Механизм действия тиенопиридинов связан с селек­тивным ингибированием АДФ-индуцируемой агрега­ции тромбоцитов в результате необратимой блокады рецепторов к аденозиндифосфату типа P2Y12 на мембране тромбоцитов .
При этом уменьшается количество мест связывания аденозиндифосфата.
К влиянию тиенопиридинов чувствительны только
60-70% рецепторов к аденозиндифосфату.
Препараты способны также подавлять агрегацию тромбоцитов, запускаемую коллагеном и тромбином.
На метаболизм арахидоновой кислоты тиенопиридины не действуют.

  Клопидогрел и тиклопидин Основные побочные эффекты

гиперхолестеринемии нейтропении.
тромбоцитопении, анемии тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Клопидогрел и тиклопидин Показания к применению

Вторичная профилактика тромботических осложнений у больных :

ИБС, ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой, облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей (в качестве альтернативы ацетилсалициловой кислоте).

ИБС при проведении коронарной ангиопластки и стентировании коронарных артерий (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой).

 У больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема и с подъемом сегмента ST в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (для клопидогрела)

Клопидогрел и тиклопидин Противопоказания к применению

          Активное кровотечение.
          Гиперчувствительность.
          Геморрагический диатез.
          Нейтропения, тромбоцитопения.
          Тромботическая тромбоцито-пеническая пурпура (в анамнезе).
          Тяжёлая печёночная недостаточность.

Клопидогрел

При использовании нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг ингибирование агрегации тромбоцитов начинается через 2 часа и достигает пика через 48 часов.
Эффект дозозависимый
После приёма первой дозы агрегация тромбоцитов подавляется на 40%.
На фоне регулярного приёма препарата подавление агрегации тромбоцитов усиливается,
Через 7 дней после отмены препарата эффект полностью исчезает.

Клопидогрел и тиклопидин Дозирование

Нагрузочная доза: одномоментно для клопидогрела - 300-600 мг, а тиклопидина - 500 мг.
Для длительного приёма препаратов рекомендуют  - для клопидогрела 75 мг (иногда 150 мг) один раз в сутки, а для тиклопидина - 250 мг два раза в сутки.
Длительность терапии определяет клиническая ситуация, в том числе и характеристика имплантированного стента.
Клопидогрел назначают на 3-4 нед при имплантации металлического стента и на 6-12 мес при использовании стента с лекарственным покрытием.

Фармакогенетика клопидогрела

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты зависят от носительства различных аллелей CYP2C19.
Носительство аллелей со сниженной функциональной активностью (CYP2C19*2 и CYP2C19*3) ассоциируется со снижением содержания активного метаболита клопидогрела, меньшим подавлением функции тромбоцитов и, по данным ряда исследований, более высокой частотой сердечно-сосудистых событий, включая тромбозы стентов, у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке.

Клопидогрел + аспирин

Эффективнее монотерапии аспирином

Не было преимуществ

Комбинация клопидогрела с аспирином оказалась эффективнее монотерапии аспирином при острых коронарных синдромах и ЧКВ


У пациентов, перенесших ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения;
у больных с высоким риском атеротром ботических осложнений;
по сравнению с терапией АВК в отношении профилактики системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Клопидогрел и тиклопидин Взаимодействие с другими ЛС

 При сочетании с другими антитромбоцитарными лекарственными средствами повышен риск развития кровотечений.
Доказано, что тиклопидин взаимодействует с дигоксином, циклоспорином (уменьшение их концентрации) и теофиллином (увеличение концентрации).
При сочетании с циметидином концентрация тиклопидина увеличивается.

Профилактика интраоперационных кровотечений при применении Клопидогреля и тиклопидина

В случае планируемого крупного хирургического вмешательства, связанного с высоким риском кровотечения, клопидогрел следует отменить за 5-7 дней, а тиклопидин - за 10-14 дней до операции.

Антикоагулянты

Антикоагулянты прямого действия-взаимодействуют непосредственно с факторами свертывания крови, эффективны in vitro и in vivo

-Гепарин

-Низклмолекулярые гепарины:

-надроппарин (фраксипарин)

-Эноксипарин(клексан)

-далтепарин (фрагмин)

-ревипарин(кливарин)

-дебигатран (прадакса)

Антикоагулянты непрямого действия(антагонисты витамина К)-длительного действия, действуют только in vivo и после латентного периода.

-производные монокумарина- варфарин

-проиводные кумарина –этил бискумацетат

-производные индандиона- фенилин

Гепарин

1) гепарин обладает антикоагуляционным эффектом, так как он активирует антитромбин III и необратимо угнетает IXa, Xa, XIa и XIIa факторы свертывающей системы;
2) умеренно снижает агрегацию тромбоцитов;
3) гепарин снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, чем облегчает и ускоряет ток крови, препятствует развитию стаза (одного из факторов, способствующих тромбообразованию);

Гепарин

Показания –
нестабильная стенокардия, острый ИМ, операции на сердце и сосудах, тромбоэмболии, мерцательная аритмия
ДВС-синдром митральные пороки сердца и др.

Гепарин

Противопоказания:
Геморрагический диатез
Лейкозы
Злокач.новообразования
Анемии
Повышенная проницаемость сосудов
Полипы
Язвенные поражения ЖКТ
Тяжелые поражения печени и почек
Операции на мозге и позвоночнике

Гепарин

Побочные эффекты:
) развитие геморрагий, тромбоцитопения (30%);
2) головокружение, тошнота, рвота, анорексия, понос;
3) аллергические реакции, гипертермия.

Гепарин Взаимодействие

Эффект усиливается:

Эффект ослабляется:

Ац.салициловой кислотой
Декстраном
Тетрациклином
Фенилбутазоном
Ибупрофеном
Индометацином


Гликозидами
Антигистаминными препаратами
Этакриновой кислотой

Альтернатива гепарину Низкомолекулярные гепарины

-Надроппарин (фраксипарин)

-Эноксипарин(клексан)

-Далтепарин (фрагмин)

-Ревипарин(кливарин)

Меньше связываются с белками плазмы крови, макрофагами и эндотелиальными клетками
Биодоступность выше
Достаточно введение 1-2 раза в сутки
Реже вызывают тромбоцитопению и геморрагические осложнения
Показания и противопоказания аналогичны таковым гепарина

Эноксипарин(клексан)

первый НМГ, относительно которого доказан более выраженный, по сравнению с гепарином, клинический эффект при остром коронарном синдроме. Это положение было доказано при мета-анализе результатов исследования TIMI и ESSENCE, проведенном в 1999 году.

Дебигатран (Прадакса)

Прадакса (дебигатрана этексилат) – антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина, является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшествен-ником активной формы дабигатрана.
Прадакса ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Дебигатран

Дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности:

предотвращения инсульта и системных тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий;
Снижения риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений.

В более высокой дозе (150 мг 2 раза в сутки) по сравнению с варфарином достоверно снижал риск:

ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений,

Дебигатран

Показания
профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций;
профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Непрямые антикоагуляны(АВК)

Производные индандиона- Фенилин
Производные кумарина –варфарин, аценокумарол
Кумариновые производные имеют преимущества перед индандионовыми, что обусловлено:
их лучшими фармакокинетическими свойствами, способствующими более предсказуемому и стабильному антикоагулянтному "ответу", удобным для больного (однократным в сутки) приёмом препарата.
основная часть доказательной базы эффективности АВК составляют исследования, в которых в качестве антикоагулянта использовалось производное кумарина варфарин.

Непрямые антикоагулянты

Не влияют на кровь внутри организма
Эффективны при приеме внутрь
Их действие реализуется через белки протромбинового комплекса
Общий антагонист –витамин К
Препятствуют образованию в гепатоците факторов свертывания II,VII,IX и X, вызывая гипокоагуляцию.

Варфарин

Ингибирует синтез в печени факторов свертывания и тем самым замедляет процесс свертывания крови.
Всасывается полностью в ЖКТ.
Метаболизируется в печени и элиминируется почками.
Действие начинается на 3-5 день от начала приема
Действие прекращается на 3-5 день после прекращения приема

Фармакогенетика Варфарина

Установлено, что одновременное носительство полиморфизмов в генах CYP2C9 и VKORC1 (G3673A) требует минимальной поддерживающей дозы варфарина и является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений и нестабильности МНО.

МНО-международное нормализованное отношение

Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так называемом международном индексе чувствительность тромбопластина.
Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический диапазон МНО составляет от 2,0 до 3,0.

Фармакогенетика Варфарина

Начальная (стартовая) доза варфарина у носителей функционально дефектных аллелей (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) а также у носителей генотипа АА VKORC1 должна быть меньше стандартной нагрузочной дозы, которая, как правило, составляет 5 мг в сутки.
В настоящее время активно разрабатываются алгоритмы расчётов стартовой и поддерживающей доз варфарина в зависимости от полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1

Варфарин

Противопоказания:

-Острое кровотечение

-Выраженные нарушения печени и почек

-Тяжелая артериальная гипертензия

-Беременность

Показания:
Профилактика тромбозов и тромбоэмболий
ИБС
Транзиторные приступы ишемии
Хроническое мерцание предсердий

Варфарин

Побочные эффекты:
Кровоизлияния (не более 1%).
Редко-васкулит, диарея, повышение активности печеночных ферментов, экзема, некроз кожи, выпадение волос.

Фибринолитики

Переводят неактивный белок крови пламиноген в активный фермент плазмин, который вызывает лизис фибрина и разрушение тромба.
Фибринолизин
Стрептокиназа
Стрептодеказа
Тканевой активатор плазминогена
Урокиназа и др.

Фибринолитики

Показания:
Острый ИМ с подъемом ST
Массивная тромбоэмболия ЛА
Тяжелый проксимальный тромбоз глубоких вен
Тромбоз и тромбоэмболии периф.артерий
Тромбоз центр.артерии или вены сетчатки
Тромбоз артериовенозных шунтов


Противопоказания:
Инсульты
Расслаив. аневризма аорты
Кровотечения и кровоизлияния различной локализации
Лечение непрямыми антикоагулянтами
Беременность и 1-я нед. После родов
Травматичные реан.мероприятия
Активная пептическая язва
ИЭ и др.

Фибринолитики

Внутричерепное кровоизлияние
Системное кровотечение
Иммунологические нарушения
Артериальная гипотензия
Разрыв миокарда