Апоптоз. Апоптоз, его место в иммунных реакциях
 Скачать 283.17 Kb.
|
|
Министерство сельского хозяйства Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет ветеринарной медицины» Кафедра патологической физиологии РЕФЕРАТ по дисциплине «Патологическая физиология» На тему: «Апоптоз, его место в иммунных реакциях» Выполнила: студентка 3 курса 15 группы Баринова Анна Владимировна Проверил: доцент, кандидат биологических наук Савичева Светлана Владимировна Дата сдачи_________________ Оценка____________________ Санкт-Петербург 2020 Содержание Введение 3 1. Роль апоптоза в организме 4 2. Различия между апоптозом и некрозом 6 3. Факторы апоптоза 8 4. Апоптоз и иммунная реакция 10 Заключение 14 Список литературы 15 Введение Впервые процесс апоптоза был описан Флеммингом в 1895 году и был первоначально назван "хроматолизом". Дальнейшие исследования позволили сформулировать современную концепцию апоптоза. [3] Основным целевым принципом функционирования всех систем организма является поддержание его биологической целостности. На клеточном уровне этот процесс реализуется за счет регуляторного влияния эфферентных сигналов, поддерживающих сложное равновесное состояние между физиологическими процессами. Исследование процессов апоптоза представляет новый этап развития биологии и медицины, хотя его отдельные проявления были известны и описаны еще в начале двадцатого столетия. [6] Апоптоз - естественный этап в жизнедеятельности клеток животных. В организме в процессах онто- и эмбриогенеза апоптоз является механизмом для поддержания гомеостаза. Апоптоз обеспечивает физиологическое равновесие клеток и стабильность тканей за счет самоуничтожения генетически чужеродных или дефектных клеток. Посредством апоптоза организм избавляется от «ненужных» в функциональном отношении на данный момент клеток или «отработавших». При этом сохраняется целостность клеточных мембран, внутриклеточного содержимого, отсутствуют повреждения тканей и лейкоцитарная инфильтрация, сохраняется нормальное функционирование соседних клеток, что позволяет сохранить структуру органа. [4] Также, апоптоз является крайне важным механизмом иммунной регуляции. Развитие клеток иммунной системы происходит при постоянном участии апоптоза. Хорошо изучена его роль в различных стадиях дифференцировки лимфоцитов, что подробно описано в статье Цыгана В.Н. «Роль апоптоза в регуляции иммунного ответа» (2004). [5,8] 1. Роль апоптоза в организме Апоптоз - это процесс гибели клеток, который генетически запрограммирован. Внутренние и внешние факторы, активируя генетическую программу приводят к гибели клетки и её удалению из ткани. Путем апоптоза происходит удаление клеток, завершивших свою функцию (например, активированных Т-клеток после устранения инфекционного агента); с генетическими нарушениями (устранение потенциальной опасности возникновения злокачественных опухолей); зараженных вирусом (при вирусном гепатите фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени). [4,7] Апоптоз обеспечивает жизненный цикл клетки и при определенных физиологических или патологических условиях включает программу ее гибели, направленную на запуск самоуничтожения патологически измененных, мутировавших клеток ради сохранения целостности организма. Можно сказать, что биологическое значение апоптоза заключается в поддержании внутреннего гомеостаза организма на клеточном, а дальше и тканевом и системном уровнях. В клетках взрослого организма апоптоз является повсеместным и постоянно происходящим процессом. Им обеспечивается ряд метаболических реакций на клеточном уровне, некоторые иммунные процессы, возрастная инволюция половых желез, тимуса и т.д. Нарушение процесса физиологической клеточной гибели может привести к развитию патологических состояний и заболеваний, проявлениями которых могут быть как пролиферативные, так и дегенеративные изменения. [2,4,6] Благодаря апоптозу в многоклеточном организме обеспечивается баланс между пролиферацией клеток, их дифференцировкой и элиминацией. Во взрослом организме данный процесс можно проследить в различных типах тканей. В медленно пролиферирующей популяции клеток: гепатоцитах, клетках эпителия коры надпочечников он выполняет функцию гомеостатической регуляции оптимального объема ткани. В быстро пролиферирующих клеточных популяциях роль апоптоза связана с дифференцировкой клеток. [4] Существует множество физиологических процессов, когда клетки, завершившие свой жизненный цикл, удаляются путем апоптоза. Этот процесс характерен для формирования в эмбриогенезе суставных щелей, разделения пальцев конечностей и др. Гистогенетический апоптоз имеет место при дифференцировке тканей и органов, например, при гормонально-зависимой дифференцировке половых органов из тканевых зачатков. Филогенетический апоптоз участвует в удалении рудиментарных структур у эмбриона. [1,2] Как гипофункция, так и гиперфункция апоптоза ведут к нарушению гомеостаза. Проявлением недостаточности апоптоза служит неконтролируемое деление атипичных клеток, то есть образование и рост опухоли. В то же время усиленный апоптоз может приводить к раннему старению, развитию клеточной аплазии и дегенерации, прогрессивному уменьшению количества клеток в ткани (атрофия). [3,4] Наиболее полно роль апоптоза изучена при опухолевом росте. С одной стороны, выраженное подавление апоптоза приводит к развитию опухоли (гиперплазии). С другой - усиление апоптоза имеет значение при регрессии опухолей, сегодня это одно из актуальных направлений лечения опухолей. [4,8] Апоптоз принимает участие в: - запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез) и метаморфоза; - гормон-зависимой инволюции органов у взрослых, например, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезия фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации; - удалении некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции; - гибели отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли; - гибели клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибель аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе; - патологической атрофии гормон-зависимых органов, например, атрофии предстательной железы после кастрации и истощении лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами; - патологической атрофии паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков, что наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках; - гибели клеток, вызванной действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата; - повреждении клеток при некоторых вирусных заболеваниях; - гибели клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов. [6,7] 2. Различия между апоптозом и некрозом Между апоптозом и некрозом имеется ряд существенных различий. Важнейшим является то, что возможна фармакологическая коррекция апоптоза, то есть терапевтическое вмешательство, а при некрозе попытки такой коррекции неэффективны, даже если она проводится на самых ранних стадиях повреждения клетки. [6] Некроз возникает как патологический процесс в результате воздействия на нее внешнего повреждающего фактора. Одним из основных механизмов гибели клетки вследствие некроза является повреждение ее плазматической мембраны, лизис, что приводит к нарушению её ионного состава, набуханию мембранных органелл, разрыву лизосомальных мембран и, как следствие, деструкции цитоплазматических структур. Во внеклеточном пространстве продукты деструкции некротических клеток вызывают воспалительный процесс. В дальнейшем клеточный детрит поглощается фагоцитами. [1] Процесс апоптоза начинается в ядре. Самым ранним признаком апоптоза, выявляемом на электронно-микроскопическом уровне, являются резко очерченные уплотнения ядерного хроматина в виде гомогенной массы. Появляются вдавления ядерной мембраны, которые приводят к фрагментации ядра и образованию апоптотических телец. В цитоплазме происходит конденсация и сморщивание гранул. Клеточная мембрана утрачивает ворсинчатость, образует пузыревидные вздутия, на ней экспрессируются различные молекулы, распознаваемые фагоцитами. От поверхности апоптотической клетки отщепляются небольшие везикулы, наполненные содержимым цитоплазмы (митохондрии, рибосомы и др.) и окруженные мембранным липидным бислоем. Клетка постепенно уменьшается в объеме, округляется и теряет межклеточные контакты. Апоптотические клетки и их фрагменты поглощаются макрофагами, нейтрофилами и другими соседними клетками. В результате эндоцитоза содержимое апоптотических клеток не выделяется в межклеточное пространство, как это происходит при некрозе, при котором вокруг гибнущих клеток скапливаются их активные внутриклеточные компоненты, включая энзимы, закисляется среда, что способствует повреждению соседних клеток и развитию воспалительной реакции. Апоптоз одиночной клетки не отражается на ее окружении. Схематическое изображение процессов некроза и апоптоза представлено на рисунке 1. [1,2,6] Если некроз считается патологической формой клеточной гибели, возникающей в результате сильного повреждающего воздействия на клетку, то апоптоз противопоставляется ему как контролируемый процесс самоуничтожения клетки. Обычно некроз характерен для нескольких клеток, формирующих группы, в то время как апоптоз может наблюдаться в одной клетке. В отличие от некроза апоптоз - не обязательно проявление патологического процесса. Этот важный внутриклеточный процесс часто инициируется во время нормального жизненного цикла клетки с целью поддержания гомеостаза в организме. [1,2]  Рисунок 1. Апоптоз и некроз. 1 - интактная клетка; 2 - уплотнение и сегрегация хроматина в ядре; 3 - распад ядра на фрагменты и образование апоптозных телец; 4 - фагоцитоз апоптозных телец; 5 - ранняя стадия некроза, включающая конденсацию хроматина и нерезко очерченные массы; 6 - разрушение и дезинтеграция клетки. 3. Факторы апоптоза Апоптоз осуществляется при воздействии как внешних, так и внутренних факторов. Данный процесс контролируется различными клеточными сигналами, которые носят экстраклеточный или интраклеточный характер и приводят к повреждению ДНК. Однако высокий уровень апоптоза может приводить к выраженному снижению численности клеток, например, при нейродистрофических процессах. Таким образом, клеточные сигналы, контролирующие апоптоз, могут носить позитивный или негативный характер. [1,4] К неспецифическим факторам апоптоза относят: температуру, токсические агенты, оксиданты, свободные радикалы, гамма-, рентген- и ультрафиолетовое излучение, бактериальные токсины и др. [1,4] К стрессовым факторам, способным индуцировать апоптоз, относятся: облучение, ишемия, гипоксия, вирусная инфекция, а также элиминация факторов роста. Поскольку апоптоз - физиологическое явление, то в организме имеются и специфические факторы, приводящие к апоптозу клетки: физиологические активаторы и ингибиторы. К физиологическим ингибиторам апоптоза относятся: факторы роста, зкстрацеллюлярный матрикс, нейтральные аминокислоты, цинк, половые стероиды (эстрогены, андрогены), некоторые вирусные белки. К физиологическим активаторам апоптоза относят: недостаток факторов роста, потерю связи с матриксом, глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующую радиацию. К физиологическим регуляторам апоптоза относятся цитокины - обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках-мишенях. В отличие от гормонов цитокины действуют в основном на пара- и аутокринном уровне. Влияние цитокинов на клетки также неоднозначно: для одних клеток они выступают в роли индуктора апоптоза, для других - в роли ингибитора. Это зависит от типа клетки, стадии ее дифференцировки, функционального состояния. [4] К пусковым механизмам апоптоза также относят: аминокислоты, продукты перекисного окисления липидов; свободные радикалы активных форм кислорода; оксид азота, который является одной из ключевых сигнальных молекул, регулирующих функции сердечно-сосудистой, нервной и иммунной систем организма, участвует в нейротрансмиссии в центральной и периферической нервной системах, ингибирует апоптоз лейкоцитов, гепатоцитов, эндотелиальных клеток. [4] Путем апоптоза клетки погибают при воспалительном процессе, в частности, гибель лимфоцитов отмечается на заключительных этапах инфекционного процесса, когда организм уже не нуждается в дальнейшей выработке антител. [1] Апоптоз может иметь место, если в клетке произошла мутация, которая может привести к неконтролируемому опухолевому росту, при этом низкий уровень апоптоза способствует прогрессированию опухолевого процесса. [1] Важную роль в апоптозе играют митохондрии, которые являются хранилищем многих белков, участвующих в данном процессе. Митохондрии рассматриваются как ведущий исполнитель запрограммированной смерти клетки. Это связано с активным участием митохондрий в регуляции эффекторных механизмов, включая высвобождение активаторов каспаз, изменения транспорта электронов, снижение митохондриального трансмембранного потенциала, дефицит энергоснабжения и участия белков, которые регулируют митохондриальный путь в механизмах программируемой смерти клетки. [4] Непосредственными «исполнителями» апоптоза в клетке являются белки особого семейства протеаз - каспазы, которые специфически активируются в апоптозных клетках и играют ключевую роль в механизмах апоптоза. Результатом действия каспаз является активация или инактивация белков, но никогда действие каспаз не приводит к деградации белков. Каспазы активируются на ранних стадиях апоптоза и инициируют практически все изменения, происходящие в клетке. Если активность каспаз снизить, что может произойти при мутации или при применении ингибиторов, клетка останется живой. [1,4] При различных состояниях может наблюдаться как ускорение, так и замедление апоптоза, и несмотря на то, что апоптоз могут активировать различные факторы, характерные для определенных типов клеток, конечный путь апоптоза регулируется точно установленными генами и является общим, независимо от причины активации апоптоза. [4] 4. Апоптоз и иммунная реакция Апоптоз является важнейшим механизмом иммунорегуляции от момента созревания и дифференцировки иммунокомпетентных клеток до этапа реализации механизмов врожденного и адаптивного иммунитета. Программированная клеточная смерть путем апоптоза обеспечивает процесс селекции лимфоцитов на этапе их созревания в тимусе и костном мозге. Так, в тимусе с помощью механизма апоптоза формируется способность Т-лимфоцитов распознавать чужеродную генетическую информацию в контексте "своего", что является основным принципом функционирования иммунной системы. [3,5] Аутоиммунные заболевания являются патологическими состояниями, при которых иммунная реакция организма направлена против собственных клеток и тканей, независимо от природы фактора, вызвавшего эту реакцию. Активация апоптоза ответственна за изменение негативного отбора реактивных Т-лимфоцитов в тимусе. Нарушение Т-клеточного апоптоза в тимусе не только облегчает персистирование аутореактивных клонов, но и блокирует образование полного состава апоптозных аутоантигенов, к которым должна развиваться толерантность. При этом действие фактора, вызывающего апоптоз, даже при малой интенсивности его воздействия (например, при воздействии солнечных лучей или при снижении температуры окружающей среды) приводит к тому, что даже низкий уровень антигенов на фоне сенсибилизированной иммунной системы вызывает проявление клинических признаков аутоиммунной патологии (в данном случае, аутоиммунных дерматитов). [6] Очень важной функцией иммунной системы является разрушение лимфоцитов путем апоптоза. Мегакариоциты, распадающиеся на кровяные пластинки, претерпевают апоптоз; стареющие нейтрофильные лейкоциты элиминируются также путем апоптоза. Значительное количество инволюционных процессов в норме, включая разрушение овариального фолликула, инволюцию волосяного фолликула и др. осуществляется путем апоптоза. Триггером этого процесса во многих тканях являются гормоны. [6] Развитие иммунного ответа также сопровождаются необходимой апоптозной реакцией. Т-клетки, созревая в тимусе, тестируются на способность распознать чужеродный антиген: встретив клетку с чужеродным белком, Тклетки и B-клетки подают ей сигнал на совершение апоптоза. Те из них, которые не способны это сделать, подвергаются апоптозу, гибели клеток иммунной системы как В-, так и Т-лимфоцитов. Также, клетки, слишком сильно реагирующие на собственные белки, тоже приговариваются к апоптозу. Например, гибель клеток, вызванных действием цитотоксических Т-клеток при отторжении трансплантата. [4,5] Оптимальная реакция клетки зависит от тонкого баланса между пролиферацией и программированной клеточной смертью. В свою очередь, биологическая целесообразность реализации альтернативных программ активации определяется характером экстраклеточных регуляторных сигналов, их интенсивностью, состоянием клетки и многими другими факторами. Cнижение апоптоза, гиперэкспрессия антиапоптогенных белков или гипоэкспрессия проапоптогенных белков в сочетании с их низкой активностью являются безусловной причиной развития лимфопролиферативной патологии. Усиление апоптоза лимфоцитов является причиной формирования иммунологической недостаточности. [3] Интенсивность апоптоза лимфоцитов возрастает при вирусных инфекциях иммунной системы, острых вирусных инфекциях. Одним из типичных примеров иммунологической недостаточности, ассоциированной с апоптозом лимфоцитов, является туберкулез легких. Апоптоз активированных лимфоцитов лежит в основе иммунологической "ареактивности" при гнойно-септических процессах и хирургической инфекции. При сепсисе и синдроме системной воспалительной реакции обнаруживается массивный апоптоз лимфоцитов в лимфоидных органах и слизистых оболочках, но наблюдается замедление апоптоза нейтрофилов, что способствует повреждению тканей [3]. Гибель инфицированных вирусами клеток может рассматриваться как защитный механизм, предотвращающий распространение вирусов в организме. Инициирование апоптоза в этом случае связано с активированием специальных клеточных рецепторов на поверхности клеток-мишеней (так называемых Fas-рецепторов). Однако попадание в клетку некоторых вирусов, в частности, вируса герпеса, приводит к нарушению нормальной регуляции механизма апоптоза. Некоторые вирусы способны активно предотвращать апоптоз инфицированных клеток, используя гомолог гена bcl-2, содержащегося в геноме вируса, в то время как другие могут активно индуцировать экспрессию нативного bcl-2. Так, введение белков аденовируса может непосредственно блокировать апоптоз. [6] Предотвращение апоптоза играет важную роль в механизмах латентной вирусной инфекции, что зависит от экспрессии гена вируса в клетку и подавления процессов гибели поврежденной вирусом клетки. [6] Заключение Прямая связь апоптоза и многих патологических состояний очевидна. Исследования нарушения функции многих генов, регулирующих апоптоз дают возможность разрабатывать совершенно новые направления в терапии этих заболеваний. Разработка лекарственных средств, которые смогут регулировать апоптоз, откроет новые возможности в лечении злокачественных опухолей, вирусных инфекций, некоторых заболеваний нервной системы, иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний. Например, при злокачественных опухолях и лимфопролиферативных заболеваниях требуется усилить апоптоз, а при заболеваниях, характеризующихся поражением клеток, необходимо ослабить его. Регулирование апоптоза в физиологических условиях необходимо для устранения аутореактивных лимфоцитов в процессе развития и удаления избытка клеток после завершения иммунного ответа. Таким образом, актуальность изучения апоптоза связана с выявлением механизмов нарушения его регуляции, сопровождаемых конкретными заболеваниями, что позволяет определять этиологию и патогенез данных заболеваний, и возможность коррекции нарушения регуляции запрограммированной гибели клетки. Многообещающим является изучение связанных с регуляцией апоптоз-специфических генов, которые могут использоваться в генной терапии при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. Идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза должна в перспективе способствовать более глубокому пониманию механизмов патогенеза заболеваний, улучшению дифференциальной диагностики и созданию принципиально новых направлений терапии. Список литературы Дедух, Н.В. Апоптоз / Н. В. Дедух, В. В. Поворознюк // БСП. 2011. №2. С. 66-69. Нивицкий В.В. Патофизиология : учебник : в 2 т. / В. В. Новицкий, Е. Д. Гольдберг, О. И. Уразова; под редакцией В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. - 4-е изд., перераб. и доп. - ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1. С. 127-131. Сибиряк, С. В. Апоптоз и иммунная система / С. В. Сибиряк, О. М. Капулер, Н. Н. Курчатова, Д. А. Каут, Р. Ш. Юсупова, Е. В. Нелюбин // Медицинский вестник Башкортостана. 2006. №1. С. 127-133. Фомченко, Н.Е. Биологические аспекты апоптоза / Н.Е. Фомченко, Е.В. Воропаев // Проблемы здоровья и экологии. 2013. №1 (35). С. 39-45. Цыган, В. Н. Роль апоптоза в регуляции иммунного ответа / В. Н. Цыган // Обзоры по клинич. фармакол. и лек. терапии. 2004. №2. С. 62-78. Апоптоз. Патологическая физиология [Электронный ресурс] - URL: http://www.4astniydom.ru/1/obshchie-voprosy-patofiziologii/patofiziologiya-kletki/apoptoz Некроз, апоптоз и атрофия. Патологическая анатомия. Конспект лекций. Минск: Международный государственный экологический университет имени А. Д. Сахарова. 2009. [Электронный ресурс] - URL: http://www.ritual-service.ru/books/b1/5_2.php Роль апоптоза в иммунных процессах [Электронный ресурс] - URL: https://zakon.today/allergologiya-immunologiya_1123/rol-apoptoza-immunnyih-108132.html |