Главная страница

Аг. АГ инсультных пациентов. Артериальная гипертензия


Скачать 2.65 Mb.
НазваниеАртериальная гипертензия
Дата16.02.2022
Размер2.65 Mb.
Формат файлаpptx
Имя файлаАГ инсультных пациентов.pptx
ТипДокументы
#363491

Артериальная гипертензия

  • Важнейший фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и инсульта: 60-90% вызваны АГ.
  • Непосредственная причина инсульта.
  • Причина когнитивных нарушений и хронического нарушения мозгового кровообращения.
  • Большинство пациентов не получают адекватную терапию: Только 1/3 контролирует АД.
  • В развивающихся странах 50% получили рекомендации, но их не выполнили
    • 74% забывают принять препарат
    • 28% делают «лекарственные каникулы» на 3-4 дня

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ и частота развития повторного инсульта


Обычное САД (мм.рт.ст)

Rodgers et al. BMJ 1996; 313 (7050): 147.

Относительный риск повторного

инсульта

0.25

0.50

1.00

2.00

4.00

0.25

0.50

1.00

2.00

4.00

95

75 80 90

Обычное ДАД (мм.рт.ст)

120

150 170

140

Инсульт и «привычное» артериальное давление среди 2435 пациентов

с анамнезом ТИА или малого инсульта

Артериальная гипертензия и поражение головного мозга


Ишемический инсульт

Гипоперфузия

Эмболии
  • Фибрилляция предсердий

85%

25%

Атеросклероз сосудов головного мозга

25%

Лакунарный инсульт

25%

Кардиогенные

эмболии

20%

Криптогенный инсульт

5%

Редкие
  • Протромботические состояния
  • Расслоение стенки

  • сосуда
  • Артериит
  • Мигрень/вазоспазм
  • Наркомания
  • Другие

Первичное кровотечение
  • В ткань головного мозга
  • Субарахноидальное

ИНСУЛЬТ

15%

Кардиоэмболический инсульт

1. Fifth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest. 1998;114(5):480S.
  • Пороки клапанов
  • Тромбы в

  • желудочках
  • другие

Тромбоз

Некардиоэмболический инсульт

Высокое АД

Церебральный гипертонический криз

Гипертонический

криз

Острая

гипертоническая энцефалопатия

Хроническая гипертоническая энцефалопатия

ОФЭКТ головного мозга пациента с артериальной гипертензией в момент подъема АД


Определяется наличие выраженных изменений в области кровоснабжения СМА с обеих сторон. Выявляются области с выраженным снижением кровотока.

Имеются участки аперфузии.

Клиническая картина гипертонического криза.

Результаты МРТ головного мозга у пациентов с артериальной гипертензией

Порог ауторегуляции мозгового кровообращения


АД, мм рт. ст.

Мозговой кровоток

Верхний

Нижний
  • Лакунраный инсульт,
  • Гипертонический криз,
  • Острая гипертоническая энцефалопатия
  • Гемодинамический инсульт
  • Норма

80

180

Доказательная база

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА: ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА


Снижение относительного риска инсульта

на 28% (95% ДИ 17-38%, р<0,0001) по

сравнению с плацебо

PROGRESS (2001)

Периндоприл

MOSES (2004)

Эпросартана мезилат

Частота цереброваскулярных событий на фоне лечения эпросартаном составила

6,56 на 100 пациентов/лет , на фоне нитрендипина – 8,78 на 100 (р<0,05)

ИССЛЕДОВАНИЕ PROGRESS (2001): ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК ИНСУЛЬТА


Соотношение событий

1 2

Период наблюдения (годы)

0

3

4

28% снижение риска

95% CI 17 - 38%

P<0.0001

0.05

0.00

0.10

0.15

0.20

Плацебо

Периндоприл

160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

0

6

3

6

12

18

Месяцев

3

Недель

24

36

48

Эпросартан САД

Нитрендипин САД

Эпросартан ДАД

Нитрендипин ДАД

Аретриальное давление (мм.рт.ст)

Эффективное снижение артериального давления до целевого

уровня по данным суточного мониторирования

8,78

6,62

16,71

4,95

13,35

6,56

Цереброваскулярные

Кардиоваскулярные

Всего

Частота событий на 100 пациентов/лет

Нитрендипин

Эпросартан

P<0.05 против нитрендипина

† включая повторные эпизоды

*

Исследование MOSES (2004): результаты


События (число)

50

0

100

250

200

150

300

0

200

400

600

800

Дни

1000 1200

1400 1600

Эпросартан

Нитрендипин

Снижение риска в группе эпросартана :

21% (P=0.014)

Достоверное снижение общей смертности и всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных

Основные вопросы


Когда начинать антигипертензивную терапию? Какой уровень АД считать целевым?

Какие гипотензивные средства использовать? Предпочтительные сочетания?

MOSES: Уровень систолического АД и частота повторного инсульта (не

включались больные с АГ 3 ст. и выраженным а/с поражением сонных

артерий)

Антигипертензивная терапия


Влияние гипотензивной терапии на развитие повторного инсульта : метаанализ контролируемых исследований

Диуретик (тиазидоподобный)

(Carter В., 1970; HSCSG, 1974; PATS, 1995;

p=0,01)

Бета-адреноблокатор (атенолол)

(Dutch-ТIА, 1993; TEST, 1995; p=0,6)

Ингибитор АПФ

(HOPE, 2000; PROGRESS один периндоприл,

2001; p=0,4)

Ингибитор АПФ и диуретик (PROGRESS два препарата, 2001; p=0,00001)

лечение плацебо

Адаптировано из Rashid R. et al. Stroke 2003; 34: 2741-2749

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ ПОВТОРНОГО ИНСУЛЬТА – МЕТА-АНАЛИ3 7 ИССЛЕДОВАНИЙ


АБ блокаторы

Ингибиторы АПФ

Диуретики

Диуретики + ингибиторы АПФ

Частота повторного инсульта

1,2

1,1

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

ESH/ESC 2013

Тиазидные диуретики

Блокаторы рецепторов

ангиотензина

Бета-блокаторы

Другие антигипертензивные препараты

Антагонисты Са

Ингибиторы АПФ

ESO 2008


Абсолютные цифры целевого уровня АД и степень его снижения неизвестны и должны быть

индивидуализированы, однако положительные результаты достигаются при среднем снижении

уровня АД на 10/5 мм.рт.ст.

Однако, не следует значительно снижать АД у больных с предполагаемым гемодинамическим инсультом или у больных со стенозом сонных артерий.

Факторы, влияющие на безопасность проведения антигипертензивной терапии ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


1. Тяжелый стеноз, субок- окклюзия экстра-

(или интракраниальных ?) артерий.

1.

Нет данных за

тромбокклюзирующее

поражение сосудов мозга.

2. Выраженное снижение ЦВР

2.

Сохранность ЦВР
  • Недавние ТИА, особенно повторные и в КБ.
  • Явная ДЭ II-III ст., СД,

3.

4.

Нет данных за прогресси- рующую “ишемическую болезнь мозга”

Кардиогенная эмболия

ишемический ЛА

5. Плохая переносимость снижения АД

5.

Хорошая переносимость низких уровней АД

Максимальная осторожность при снижении АД,

проведении операций

Активная гипотензивная терапия для профилактики

как ГИ, так и ИИ.

ASA Предупреждение повторного внутримозгового

кровоизлияния (ВМК)
  • После острого периода ВМК, при отсутствии медицинских противопоказаний, нужно тщательно контролировать АД, особенно у пациентов с

  • локализацией гематомы, типичной для

    гипертонической ангиоэнцефалопатии (Class I; Level of Evidence: A). (New recommendation)
  • После острого периода ВМК целесообразно достижении нормального уровня АД <140/90

  • (<130/80 при наличии диабета или хронической патологии почек (Class IIa; Level of Evidence: B). (New recommendation)

Лечение АГ


Снижение употребления поваренной соли Сбалансированная диета

Уменьшение употребления алкоголя Адекватная физическая активность Снижение веса

Прекращение курения

Гипотензивные препараты

……

……

Антигипертензивная терапия при вторичной профилактике инсульта:

  • Сартаны – блокаторы рецепторов ангиотензина II (Валз);
  • Диуретики;
  • Ингибиторы АПФ;
  • Агонисты имидазолиновых рецепторов;
  • Бета адреноблокаторы (Кординорм);
  • Блокаторы кальциевых каналов.

KYOTO HEART Первичный или повторный инсульт, ТИА


Sawada, T. et al. Eur Heart J 2009 Oct;30(20):2461-9. Epub 2009 Aug 31.

Относительный риск

0.55 (95% ДИ: 0.30-0.90) р=0.01488

Не БРА

Валсартан

18

24

30

36

42

48

Месяц

1289

1217

1084

901

768

647

380

220

1262

1167

1048

868

749

631

351

179

6 12

Валсартан 1517 1355

Не БРА 1514 1377

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Вероятность события (%)

-45%

снижение риска

ESO 2008

  • Мета-анализ 7 РКИ выявил снижение частоты повторных инсультов (ОШ 0,76; 95%; ДИ 0,63-0,92).
  • PATS (индапамид)
  • HOPE (рамиприл)
  • PROGRESS (периндоприл с или без индапамида)
  • Снижение риска инсульта не зависело от уровня АД и типа инсульта
  • Обязателен мониторинг и контроль АД
  • Целевой уровень АД неизвестен и должен быть

  • индивидуализирован, однако снижение на 10/5 мм рт.ст.
  • Норма – 120/80 мм рт.ст.
  • Снижение АД при гемодинамическом типе инсульта или билатеральном стенозе – особые условия

Острый период ОНМК (рекомендации ESH/ESC 2013)


Тактика коррекции АД в острой фазе инсульта обсуждается
  • Результаты исследования по контролю АГ сразу же после инсульта (CHHIPS) позволили предположить положительный эффект от назначения лизиноприла или атенолола больным с острым инсультом и уровнем САД >160 мм рт.ст.
  • Potter JF, Robinson TG, Ford GA, Mistri A, James M, Chernova J, Jagger C. Controlling hypertension and hypotension immediately

  • poststroke (ChhIPs): a randomised, placebocontrolled, double-blind pilot trial. Lancet Neurology 2009; 8:48–56

    Такой же вывод в исследовании выживаемости при назначении кандесартана в остром периоде инсульта (ACCESS), которое свидетельствовало о положительном эффекте применения кандесартана в течение 7 дней после ОНМК.
  • Schrader J, Luders s, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J, et al. The ACCEss study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in stroke

  • survivors. stroke 2003; 34:1699–1703.

ESH/ESC 2013


Исследование кандесартана для лечения острого инсульта (SCAST) более чем у 2000 пациентов в остром периоде инсульта.
  • Sandset EC, Bath PM, Boysen G, Jatuzis D, Korv J, Luders s, et al. The angiotensinreceptor blocker candesartan fortreatment of acute stroke (sCAsT): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet 2011; 377:741–750.

  • Результаты исследования SCAST в отношении функциональных исходов инсульта и сердечно-сосудистых конечных точек, включая повторный инсульт, оказались нейтральными, и никакой подгруппы, где лечение приносило бы значимую пользу, выделить не удалось.
  • Fuentes Patarroyo sX, Anderson C. Blood Pressure Lowering in Acute Phase of stroke, Latest Evidence and Clinical Implication. Ther Adv Chronic Dis 2012; 3:163–171.

Инсульт или ТИА в анамнезе (рекомендации ESH/ESC 2013)


3 крупные плацебо-контролируемые РКИ больных с недавно перенесенным и нсультом или ТИА, дали противоречивые результаты
  • PATs Collaborating Group. Poststroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl) 1995; 108: 710–717.
  • PROGREss Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033–1041.
  • Yusuf s, Diener hC, sacco RL, Cotton D, Ounpuu s, Lawton WA, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359:1225–1237.

  • Нет никаких доказательств того, что если начать лечение при высоком нормальном АД, это поможет предотвратить повторный инсульт. Точно так же не получено доказательных данных о необходимости снижения САД до уровня

    <130 мм рт.ст..
  • Так как предотвращение инсульта — это наиболее постоянное преимущество АГтерапии, которое выявлено почти во всех крупных РКИ с применением разных схем медикаментозной терапии, то для профилактики инсульта подходят любые режимы, обеспечивающие эффективное снижение АД .
  • Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Pocock s, Coope J, Cutler J, et al. Effect of antihypertensive treatment in patients having already suffered from stroke. Gathering the evidence. The INDANA (Individual Data ANalysis of Antihypertensive intervention trials) Project Collaborators. stroke 1997; 28:2557–2562.

рекомендации ESH/ESC 2013

  • Мета-анализы и мета-регрессионные анализы позволяют предполагать, что несколько более

  • эффективными в профилактике инсульта, возможно, являются антагонисты кальция.
  • Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
  • Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different bloodpressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews ofrandomised trials. Lancet 2003; 362:1527–1535.
  • Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L, et al. AngiotensinConverting Enzyme Inhibitorsand Calcium Channel Blockers for Coronary heart Disease and stroke Prevention. hypertension 2005; 46:386–392.

  • 2 РКИ по вторичной профилактике инсульта с этой целью успешно применялся диуретик или диуретик в комбинации с ингибитором АПФ.
  • PATs Collaborating Group. Poststroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl) 1995; 108: 710– 717
  • PROGREss Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033–1041.
  • В отдельных исследованиях и в мета-анализах более выраженные цереброваскулярные

  • протективные эффекты описаны также для БРА, в сравнении с рядом других препаратов
  • Schrader J, Luders s, Kulschewski A, hammersen F, Plate K, Berger J, et al., MOsEs study Group. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOsEs). stroke 2005; 36:1218–1226.
  • Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, Gentile G, Mancia G, Verdecchia P. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. J hypertens 2008; 26:1282–1289

Когнитивная дисфункция и очаги в


белом веществе головного мозга при АГ

(рекомендации ESH/ESC 2013)
  • Важное значение АГ как предиктора сосудистой деменции было подтверждено в обсервационном исследовании (Япония)
  • Ninomiya T, Ohara T, hirakawa Y, Yoshida D, Doi Y, hata J, et al. Midlife and late-life blood pressure and dementia in Japanese elderly: the hisayama study. hypertension 2011; 58:22–28.
  • Однако данные о том, как на развитие деменции влияет снижение АД, очень немногочисленны и противоречивы.
  • Раздел исследования HYVET, посвященный когнитивным функциям у больных АГ старше 80 лет, пролил мало света на эту проблему, так как длительность динамического исследования была недостаточной, и мета-анализ, куда вошло это исследование, констатировал очень небольшое улучшение. Необходимо проведение РКИ.
  • Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, Ritchie C, et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (hYVETCOG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurology 2008; 7:683–689.

Рекомендации ESH/ESC 2013

  • Очаги в белом веществе (гиперинтенсивные фокусы на МРТ) ассоциированы с повышенным риском инсульта, когнитивного снижения и деменции, но нет почти никакой информации о том, можно ли с помощью антигипертензивной терапии повлиять на их эволюцию.
  • Результаты небольшого раздела исследования PROGRESS и проспективного обсервационного исследования позволяют предполагать, что предотвратить развитие гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга путем снижения АД в принципе возможно, но это требует верификации в крупном РКИ.

  • Dufouil C, Godin O, Chalmers J, Coskun O, McMahon s, Tzourio-Mazoyer N, et al. severe cerebral white matter hypersensities predict severe cognitive decline in patients with cerebrovascular disease history. stroke 2009; 40:2219–2221.

    Godin O, Tsourio C, Maillard P, Mazoyer B, Dufouil C. Antihypertensive treatment and change in blood pressure are associated with the progression of white matter lesion volumes: the Three-City (3C) — Dijon Magnetic Resonance Imaging study. Circulation 2011; 123:266–273.
  • В первую неделю после ОНМК антигипертензивное вмешательство не рекомендуется независимо от

  • уровня АД.
  • Хотя при очень высоких значениях САД действовать следует по клинической ситуации (IIIB)
  • Sandset EC, Bath PM, Boysen G, Jatuzis D, Korv J, Luders s, et al. The angiotensinreceptor blocker candesartan fortreatment of acute stroke (sCAsT): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet 2011; 377:741– 750.
  • Fuentes Patarroyo sX, Anderson C. Blood Pressure Lowering in Acute Phase of stroke, Latest Evidence and Clinical Implication. Ther Adv Chronic Dis 2012; 3:163–171.

Пациентам с АГ, перенесшим инсульт или ТИА рекомендуется снижение АД, даже если САД в диапазоне 140-159 мм рт. ст. (IB)
  • Arima h, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A, Davis s, et al. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGREss trial. J hypertens 2006; 24:1201–1208.
  • PROGREss Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033–1041.

Для пациентов с АГ, перенесших ТИА или инсульт целевые значения САД целесообразно устанавливать менее 140 мм рт.ст. (IIaB)
  • Arima h, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A, Davis s, et al. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGREss trial. J hypertens 2006; 24:1201–1208.
  • PROGREss Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033–1041.
  • Yusuf s, Diener hC, sacco RL, Cotton D, Ounpuu s, Lawton WA, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359:1225–1237.

У пациентов старческого возраста с АГ, перенесших ТИА или инсульт целевые цифры АД могут быть несколько выше (IIbB)
  • Mancia G, Laurent s, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Re- appraisal of European guidelines on hypertension management: a European society of hypertension Task Force document. J hypertens 2009; 27:2121–2158.
  • Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical re- appraisal. J hypertens 2009; 27:923–934.

Для профилактики инсульта рекомендуются любые схемы антигипертензивной терапии, которые обеспечивают эффективное снижение АД (Ia)

Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665

Сроки начала антигипертензивной терапии при ОНМК


AHA/ASA 2013 – не ранее 24 часов, если САД не превышает 220 (200) мм рт.ст.

Но! Исключения:

Кандидаты на ТЛТ

ВМК (сохранение перфузии ↔ размер гематомы) – осторожное снижение АД

САК (снижение АД ↔ развитие вазоспазма)
  • Начинать снижать АД до целевых уровней с 5 – 7 дня от начала инсульта!
  • WSA, 2013
  • Более важен не препарат, а контроль АД
  • Предпочтение: БРА, иАПФ, ББ

Заключение. Расчёт целевых значений АД


У большинства пациентов < 140/90 mmHg
  • При сопутствующем сахарном диабете и заболеваниях почек

  • < 130/80 mmHg

    При наличии гемодинамически значимых стенозов резко снижать АД нельзя!
  • При односторонних стенозах рекомендуемый уровень –

  • 130-150/70-80 mmHg
  • При двусторонних стенозах рекомендуемый уровень – 150-180/70-80 mmHg

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИИ

В ПРОФИЛАКТИКЕ ПОВТОРНЫХ СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ

Любой препарат, обеспечивающий снижение артериального давления, лучше чем отсутствие лечения!!!

Большинству пациентов требуется комбинированная терапия

Препаратами выбора в профилактике инсульта являются диуретики, ингибиторы АПФ и АРА

Принципы подбора лекарственных средств для снижения АД:
  • Рекомендуется применять низкие дозы лекарственных

  • препаратов на стартовом этапе лечения, начиная с наименьшей из применяющихся дозировок данного препарата
  • Следует отдавать предпочтение рациональным комбинациям

  • лекарственных препаратов с целью довести до максимума

    гипотензивный эффект при минимальных побочных явлениях
  • Рекомендуется использовать препараты длительного действия, обеспечивающие эффективное снижение АД в течение 24 ч при однократном ежедневном приеме

NB!


Эффективная вторичная профилактика может быть только комплексной
  • Модификация факторов риска, связанных с образом жизни
  • Гипотензивная терапия
  • Антитромботическая
  • Коррекция дислипидемии
  • Своевременная хирургическая профилактика
  • …………………………………………
  • ………………………………………..

Принципы профилактики


Выбор индивидуальной программы профилактики определяется

факторами риска и типом инсульта

Необходим пожизненный прием препаратов!

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Искусство продлить жизнь — это искусство не укорачивать ее


… «даже самые эффективные препараты не будут работать у пациентов, которые их не принимают» (военный хирург США, полковник Эверетт Куп).

Комплекс пяти основных стратегий предотвращает большинство сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших инсульт

(12 мета-анализов, 106 исследований,

выполненных после 2001 года, n= 210 926)

Средний исходный абсолютный 5-летний риск основных сердечно- сосудистых событий после инсульта, рассчитанный на основе исследования Life Long After Cerebral Ischemia – 24,4%

При модификации образа жизни, приеме АСК, статинов и АГТ – абсолютный риск снизится до 4,8% (снижение ОР 86%)

Более активная терапия: клопидогрель, комбинация АСК с дипиридамолом

МВ, интенсивное снижение АД, высокие дозы статинов – сокращает

абсолютный риск до 2,4% (снижение ОР 90%)

В сочетании с каротидной эндартерэктомией снижение ОР достигнет 94%, т.е. можно будет предотвратить почти все основные сердечно-сосудистые события в группе высокого риска


Hackam D.S, Spence J.D. Stroke 2007: 38; 1881-1885


написать администратору сайта