биодоступность. Биологическая доступность почти готово. Биологическая доступность это скорость и степень, с которой лекарственный
 Скачать 178.04 Kb.
|
Распадаемость твердых лекарственных форм.Распадаемость - это способность таблеток и капсул превращаться в частицы лекарственных и вспомогательных веществ при соприкосновении с водой (пищеварительными соками). Разработка методов распадаемости началась в 20-30-х годах ХХ века. В Фармакопее США изменения в методике были сделаны в XVI издании (1960), а в Фармакопее СССР – в IX издании в 1961 году. В настоящее время тест «Распадаемость» принадлежит к стандартным способам оценки качества твердых лекарственных препаратов и включен во все современные фармакопеи мира, в том числе и Государственную фармакопею Украины . При разработке методов распадаемости учитывались такие параметры, как характер и количество среды, поверхностное натяжение и вязкость, температура, спо- соб смешивания. В данном случае возможна корреляция результатов опытов in vitro и in vivo, проводимых при температуре 37о С с использованием искусственной пищеварительной жидкости с различным рН и различными образцами, имитирующими перистальтические движения пищеварительного тракта. Приборы и методы оценки распадаемости в соответствии с тем, изменяется или нет взаиморасположение образцов и среды, можно разделить на динамические и статические. Общим для этих методов является наблюдение за распадаемостью таблетки или капсулы в испытуемой среде с одновременным перемешиванием. Испытание на распадаемость позволяет определить, распадаются ли таблетки или капсулы в пределах установленного времени, когда они помещены в жидкую среду в экспериментальных условиях. Безопасность и эффективность ЛП напрямую зависят от его качества. Это подтверждает взаимосвязь растворения и биодоступности (БД). БД действующего вещества после приема внутрь твердой лекарственной формы зависит от распадаемости лекарственной фор- мы, высвобождения действующего вещества из лекарственного препарата, его растворения (солюбилизации) в физиологических условиях, проникновения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В настоящее время FDA, ВОЗ и ЕМА в качестве одного из инструментов замены исследования биодоступности какого-либо вещества на тест in vitro приняли предложенную G.L. Amidon c соавт. в 1995 г. [6] биофармацевтическую классификационную систему (БКС) активных фармацевтических субстанций (АФС). БКС — это система научной классификации АФС по их важнейшим биофармацевтическим свойствам: растворимости в водных растворах и степени проницаемости через биомембраны, т. е. абсорбции в ЖКТ. В соответствии с этими свойствами все АФС разделены на четыре класса : I — высокая растворимость, высокая проницаемость; II — низкая растворимость, высокая проницаемость; III— высокая растворимость, низкая проницаемость; IV— низкая растворимость, низкая проницаемость. БКС преследует несколько целей: идентификацию стадий, лимитирующих скорость абсорбции, для биофармацевтически проблемных соединений, а также определение класса ФС в лекарственной форме (ЛФ) с немедленным высвобождением, для которой биоэквивалентность может быть оценена in vitro . Для определения факторов, ограничивающих всасывание АФС в организме, выделены три основных параметра: время растворения, эффективная кишечная проницаемость и абсорбируемая доза . Вопросы возможности замены исследований биоэквивалентности на срав-нительные исследования кинетики растворения лекарственных средств стали предметом изучения специалистов в области биофармации сразу после разработки БКС. За последние 15 лет БКС прошла путь от теоретической гипотезы до важнейшего и незаменимого инструмента оценки взаимозаме- няемости воспроизведенных лекарственных средств — процедуры «биовейвер» (biowaiver). Биовейвер — это процедура, в соответствии с которой определение взаимо- заменяемости и регистрация воспроизведенных лекарственных средств про- водятся на основании оценки их биофармацевтических свойств (по БКС) и эквивалентности in vitro (изучения сравнительной кинетики растворения) либо другими методами in vitro как альтернатива исследованиям биоэквива- лентности in vivo. Данная процедура нормируется большинством регулятор- ных органов в руководствах по определению биоэквивалентности и изучению кинетики растворения, ее преимущества определяются в первую очередь более низкой стоимостью по сравнению с исследованиями биоэквивалентности (БЭ), меньшей длительностью, отсутствием этических проблем, отсутствием рисков для субъектов исследования. Возможность замены исследования БЭ на СТКР зависит от определенных условий. Это должен быть препарат системного действия в твердой ЛФ с немедленным высвобождением. АФС должна обладать широким терапевтическим индексом, относиться к I, II или III классу по БКС. Вспомогательные вещества, входящие в состав исследуемых ЛП, не должны влиять на проницаемость АФС при проведении испытаний. Учитываются и свойства ЛП. В зависимости от скорости высвобождения АФС из ЛП последние делятся на быстрорастворимые и медленнорастворимые (по FDA [10]) или на очень быстрорастворимые, быстрорастворимые и остальные (по ВОЗ [11]). ЛП считается очень быстрорастворимым, если не менее 85% активной субстанции переходит в среду растворения за 15 мин при испытании на лопастной мешалке (ЛМ) (75 об/мин) или вращающейся корзинке (ВК) (100 об/мин) в каждом из буфер- ных растворов с рН 6,8; 4,5 и 1,2, объемом 900 мл. ЛП считается быстрорастворимым, если в этих же условиях не менее 85% ФС переходит в среду растворения уже за 30 мин. Рекомендательные документы ВОЗ, FDA, ЕМА содержат ряд одинаковых положений, а именно: гармонизированные монографии по растворению; использование одинаковых аппаратов (ВК и/или ЛМ); допустимость процедуры «биовейвер» для ЛП с АФС I класса; особые требования к АФС с узким терапевтическим индексом; расчет коэффициента подобия как критерия подо- бия профилей растворения; совпадение одной среды растворения; тестирование 12 единиц ЛП. В то же время в документах имеются некоторые различия. Так, в соответствии с научным руководством FDA, для того чтобы ЛП был зарегистрирован по процедуре «биовейвер», он должен отвечать следующим требованиям: содержать АФС только I класса; быть «быстро- растворимым», не абсорбироваться в ротовой полости [12]. В настоящее время документ находится на пересмотре для включения ФС III класса. Требования ВОЗ мягче, чем требования FDA, и допускают регистрацию ЛП, содержащих АФС не только I, но и других классов по БКС. Если ЛП содержит АФС I класса, он должен быть быстро— или очень быстрорастворимым, как и препарат сравнения. В то же время очень быстрое растворение не обязательно гарантирует биоэквивалентность ЛП, авторы считают, что требование «быстрое растворение» и подобие профилей растворения являются достаточным критерием. Если ЛП содержит АФС II класса, то субстанция должна обладать слабокислыми свойствами, иметь высокую растворимость только при значении рН, равном 6,8; ЛП должен быть быстрорастворимым, а профиль его растворения должен быть подобен профилю растворения препарата сравнения в трех средах [13]. Если ЛП содержит АФС III класса, то он должен быть очень быстрорастворимым; профиль его растворения должен быть подобен профилю растворения препарата сравнения в трех средах; от- ношение риск/польза должно быть дополнительно подтверждено с точки зрения степени, места и механизма абсорбции. Для ЛП с АФС IV класса необходимо определять биоэквивалентность только in vivo . В 2010 г. EMA утвердило документ, регламентирующий проведение процедуры «биовейвер» и допускающий ее для ЛП с АФС I и III класса БКС. Среды растворения аналогичны указанным в документе ВОЗ. Составы буферов должны соответствовать Европейской Фармакопее. Дополнительно можно проводить исследования при значении рН, при котором субстанция имеет минимальную растворимость. Необходимо подтверждение неизменности грануло- метрического состава и полиморфного состояния субстанций исследуемого ЛП и препарата сравнения . Документы по процедуре «биовейвер» в Японии предназначены для генериков. Основное их отличие в том, что БКС не признается, т. к. считается, что причинами бионеэквивалентности пероральных ЛП являются не разные проницаемость и растворимость ФС, а различия в ЛФ и/или производственных процессах. Процедура «биовейвер» может применяться для АФС любого класса, разрешена для ЛП с модифицированным высвобождением . В странах ЕС и в США БКС является базовой предпосылкой для проведения СТКР . СТКР проводится в следующих целях:при государственной регистрации воспроизведенного лекарственного препарата: для подтверждения сопоставимости профиля растворения воспроизведенного лекарственного препарата и препарата сравнения. Биовейвер применим для ЛП с широким терапевтическим индексом, относящимся к I, II или III классу по БКС. при государственной регистрации дополнительных дозировок воспроизведенного лекарственного препарата, не изученных в исследовании биоэквивалентности in vivo, в качестве замены такого исследования на испытание in vitro; при изменении состава вспомогательных веществ (в случае изменения до 5% проводится тест «Растворение» по НД; в случае изменения 5—10% — СТКР лекарственного препарата, подвергшегося изменению, с лекарственным препаратом до такого изменения; в случае изменения более 10% — исследование БЭ). при изменении технологии производства, оборудования: для подтверждения сопоставимости профиля растворения лекарственного препарата, подвергшегося изменению, с лекарственным препаратом до такого изменения. В Российской Федерации существует ряд документов, регулирующих проведение СТКР. Самым новым из них является «Руководство по экспертизе лекарственных средств», подготовленное сотрудниками ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского приме- нения» Минздрава России [18]. Данный документ описывает требования, предъявляемые к проведению СТКР, обработке его результатов и структуре отчетов. Существуют также методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (Приложение 4) 2008 г. и документ Росздравнадзора «Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по оценке эквивалентности in vitro дженерических лекарственных средств согласно процедуре «биовейвер»» [20]. На данную область исследований также распространяется действие нового документа, разработанного в 2015 г., «Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза» (проект) . Согласно законодательству Российской Федерации для подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов необходимо осуществление либо сравнительных клинических, либо сравнительных фармакокинетических исследований (исследований биоэквивалентности), проводимых на здоровых добровольцах. Достоинством таких исследований является их высокая информативность, однако они обладают и рядом значительных недостатков, в их числе: этические сложности, поскольку они требуют вовлечения здоровых добровольцев, а в некоторых случаях — пациентов (онкологические и некоторые другие ЛС), большая длительность и высокая стоимость. В связи с этим, как уже отмечалось выше, большинством ведущих мировых регуляторных агентств по здравоохранению (FDA, ВОЗ, ЕМА) была утверждена процедура упрощенной государственной регистрации ЛС — «биовейвер», которая позволяет в некоторых случаях оценить взаимозаменяемость воспроизведенного ЛС и препарата сравнения на основании сопоставления их биофармацевтических свойств и профилей рас- творения in vitro в условиях, отражающих физиологический состав сред разных отделов ЖКТ. При этом общепризнанными объектами исследования кинетики растворения по процедуре «биовейвер» являются ЛС I класса биофармацевтической классификационной системы. Фактически процедура «биовейвер» является ключевым трендом биофармации последнего десятилетия. Подтверждением этому может служить принятие ее на государственном уровне в США и Европейском Союзе, создание Международной фармацевтической федерацией (IPF) специальной группы по биофармацевтической классификационной системе и процедуре «биовейвер», а также существование сотен публикаций в ведущих зарубежных и российских рецензируемых фармацевтических журналах. Данная процедура успешно зарекомендовала себя в реальной регуляторной практике. Что касается стран — членов Евразийского экономического союза (ЕАЭС), то процедура «биовейвер» допустима для ЛС I и III класса БКС в Республике Беларусь и для ЛС I класса БКС в Республике Казахстан . С учетом того, что в РФ процедура не регламентируется, особо важной задачей будет унификация процедур исследований БЭ и СТКР при подготовке единого нормативного документа стран ЕАЭС . В 2007 г. процедура «биовейвер» была принята на Украине (для ЛП I, II, III класса БКС), при этом соответствующий документ фактически представ- лял собой перевод Руководства ВОЗ. В дальнейшем согласно данному документу было зарегистрировано к медицинскому применению около 10 ЛС I, II, III класса БКС. Потом документ был пересмотрен, и ЛС II класса БКС были исключены из него как кандидаты для процедуры «биовейвер», очевидно, с целью гармонизации руководства с требованиями ЕМА. В России на данный момент процедура «биовейвер» не принята на государственном уровне, однако активно внедряется разработчиками воспроизведенных лекарственных средств с целью выбора и обоснования состава при создании новых лекарственных препаратов. Сфера регистрационного применения СТКР в России пока заключается в регистрации воспроизведенного ЛП в дополнение к исследованию БЭ для основной дозировки или без проведения исследования БЭ для ЛП с широким терапевтическим индексом, относящимся к I, II или III классу по БКС. СТКР может также выступать в качестве замены исследования БЭ для дополнительных дозировок воспроизведенного ЛП или замены исследования БЭ при изменении состава вспомогательных веществ. Тем не менее разработка стандартных методик и изучение биофармацевтических свойств наиболее востребованных медицинской отраслью России препаратов I класса БКС является важной научно-практической задачей для фармации. Рассмотрим на примере препарата метформин гидрохлорид: Механизм действия и сахароснижающий эффект метформина Доказано, что влияние метформина на метаболизм глюкозы обусловлено снижением периферической инсулинорезистентности (ИР) [5, 6] и, соответственно, улучшением утилизации глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, подавлением глюконеогенеза (ГНГ) в печени и замедлением кишечной абсорбции глюкозы. Фармакокинетика Абсорбция Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 500 мг, принимаемых натощак, составляет приблизительно от 50 до 60%. Исследования, в которых использовались однократные пероральные дозы метформина от 500 до 1500 и от 850 до 2550 мг указывают на отсутствие линейной зависимости при увеличении дозы, что объясняется скорее снижением абсорбции, чем изменением элиминации. При обычных клинических дозах и схемах дозирования метформина устойчивые концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24–48 ч и обычно составляют <1 мкг/мл. После однократного приема внутрь в форме таблеток с пролонгированным высвобождением Tmax составляет в среднем 7 ч с диапазоном от 4 до 8 ч. Cmax в плазме крови примерно на 20% ниже по сравнению с той же дозой метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, однако степень абсорбции (по показателю AUC) сопоставима с метформином в форме таблеток с обычным высвобождением. В равновесном состоянии AUC и Cmax метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в диапазоне доз от 500 до 2000 мг, принимаемых 1 раз в день, увеличиваются не пропорционально принимаемой дозе. Cmax в плазме крови составляет приблизительно 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл для доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз в день соответственно. Степень абсорбции при приеме метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (по показателю AUC) в дозе 2000 мг 1 раз в день аналогична таковой при приеме общей суточной дозы метформина 1000 мг в виде таблеток с обычным высвобождением, принимаемых 2 раза в день. После многократного приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением накопления метформина в плазме крови не происходит. Прием пищи снижает степень и немного задерживает абсорбцию метформина, о чем свидетельствует снижение примерно на 40% средней Cmax в плазме, на 25% — AUC и увеличение на 35 мин Tmax после приема одной таблетки метформина с обычным высвобождением в дозе 850 мг с пищей, по сравнению с приемом той же таблетки натощак. Хотя степень абсорбции метформина (по показателю AUC) в форме таблетки с пролонгированным высвобождением увеличивалась примерно на 50% при приеме с пищей, влияния пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось. Прием пищи с высоким и низким содержанием жира оказывал одинаковое влияние на фармакокинетику метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. Распределение Кажущийся Vd метформина в форме таблетки с обычным высвобождением после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составил в среднем (654±358) л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови. Метформин распределяется в эритроциты с наибольшей вероятностью в зависимости от времени. Метаболизм Исследования введения однократной в/в дозы у здоровых добровольцев показывают, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой, не подвергается метаболизму в печени (у человека метаболиты не выявлены) и не выводится с желчью. Выведение Почечный клиренс (см. таблицу 1) примерно в 3,5 раза превышает Cl креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После перорального приема примерно 90% абсорбированного метформина выводится через почки в течение первых 24 ч, при этом T1/2 элиминации из плазмы составляет примерно 6,2 ч. T1/2 элиминации из крови составляет приблизительно 17,6 ч, что свидетельствует о том, что эритроцитарная фракция может быть одним из компартментов распределения метформина. |