ЖМ-909-Ергешбай Шерхан Статья. Бж фосфодиэстераза ингибиторларыны клиникалы фармакологиясы
 Скачать 139.02 Kb.
|
|
Қожа Ахмет Ясауи атындағы халықаралық қазақ-түрік университеті БӨЖ Фосфодиэстераза ингибиторларының клиникалық фармакологиясы Қабылдаған: Айдарбекова Дильбар Орындаған: Ергешбай Шерхан Тобы: ЖМ-909 Түркістан 2022 Фосфодиэстераза ингибиторларының клиникалық фармакологиясы В. В. Архипов Мақалада адам ағзасындағы жасушалық деңгейде фосфодиэстеразаның рөлі, сондай-ақ бронх-обструктивті ауруларды емдеуде қолданылатын фосфодиэстераза ингибиторларының тиімділігі қарастырылады: теофиллин және рофлумиласт. Кіріспе Фосфодиэстераза (ФДЭ) тежегіштеріне әртүрлі емдік әсері бар препараттар жатады. Мысалы, теофиллин бронходилататор, папаверин мен дротаверин спазмолитиктер тобына жатады, милринон жедел жүрек жеткіліксіздігінде қолданылады, силденафил мен тадалафил эректильді дисфункцияны емдеуде негізгі дәрілер болып табылады, ал рофлумиласт айқын қабынуға қарсы белсенділікке ие. Терапевтік әсерлердің айырмашылығына қарамастан, бұл препараттардың барлығы бірдей әсер ету механизміне ие, ол әртүрлі типтегі (ФДЭ) белсенділігін тежейді. Адам ағзасында ФДЭ -ның 11 түрі табылған. Бұл ферменттің кейбір түрлері кең таралған, ал басқалары белгілі бір жасушалар мен ұлпаларда ғана кездеседі. Бір тіннің құрамында субстраттарға жақындығы және реттеуші қасиеттері бойынша әр түрлі болуы мүмкін әртүрлі PDE түрлері болады. Осылайша, ФДЭ-нің жеке түрлерінің селективті ингибиторлары жеке органдар мен жүйелердің қызметіне жоғары мамандандырылған әсер ете алады. Дегенмен, тіпті селективті препараттардың өзі денеде ФДЭ-нің барлық жерде таралуына байланысты қауіпті болып шығады [1]. Бұл шолуда бронх-обструктивті ауруларды емдеуде қолданылатын екі ФДЭ ингибиторларына назар аударылады: теофиллин және рофлумиласт. Сигналды реттеудегі ФДЭ рөлі Жасушаларда сигнал беру үшін екінші хабаршылардың қатысуы қажет. Мысалы, β2-адренергиялық рецепторлардың стимуляциясы жасушаларда циклдік аденозинмонофосфаттың (цАМФ) жинақталуына әкеледі. Азот оксидінің (NO) әсері екінші хабаршының синтезін де анықтайды, бұл жағдайда жасушаларда циклдік гуанозинмонофосфат (цГМФ) түзіледі (1-сурет). Екінші хабаршылар бірқатар басқа белоктарды фосфорландыратын протеинкиназаларды ынталандырады, осылайша жасуша ішіндегі биохимиялық процестерде әртүрлі өзгерістерді тудырады. Мысалы, бронхтардың бұлшықеттерінде цАМФ жиналуы олардың босаңсуын тудырады, миокардта жүректің жиырылуын арттырады, бүйректің юкстагломерулярлық жасушаларында ренин түзілуін арттырады. Ал NO-делдалдық цГМФ синтезі вазо- және бронходиляцияны тудырады. Фосфодиэстеразалар, өз кезегінде, жасушаның патологиялық шамадан тыс стимуляциясын болдырмайтын екінші хабаршы молекулаларды инактивациялайды. Сонымен қатар, ФДЭ белсенділігі субстрат концентрациясымен анықталады, сондықтан ФДЭ белсенділігі цАМФ жоғары концентрациясында артады, ал екінші хабаршылардың төмен концентрацияларында ФДЭ белсенді емес болып қалады [2]. ФДЭ тежеу гормондардың және басқа да биологиялық белсенді заттардың дененің жасушалары мен тіндеріне әсерін айтарлықтай арттыруға мүмкіндік береді. ФДЭ физиологиялық процестердің айтарлықтай санына қатысатындықтан, бұл ферментке әсері көптеген физиологиялық және патологиялық процестерді бақылауға мүмкіндік береді. цАМФ -тәуелді ФДЭ (3 түрі) цГМФ -тәуелді ФДЭ (5 түрі)  Бронхо-обструкциялық ауруларды емдеу үшін ФДЭ-нің үш түрі маңызды: • ФДЭ-3 және ФДЭ-5 бронх тонусын реттеуге қатысады, бұл ферменттердің тежелуі бронходиляцияны тудырады. Дегенмен, бронхиальды жасушалармен қатар, осы типтегі ФДЭ миокард және тамыр жасушаларында кездеседі. Осылайша, ФДЭ-3 және ФДЭ-5 блокадасы жүрек-тамыр жүйесінде жағымсыз құбылыстарға әкелуі мүмкін, олар, мысалы, теофиллинді тағайындау кезінде байқалады; • ФДЭ-4 иммундық жүйенің көптеген жасушаларында болады. ФДЭ -4B кіші түрі нейтрофилдер мен моноциттерде, ал ФДЭ-4D Т-лимфоциттерде кездеседі [3, 4]. ФДЭ-4 селективті тежелуі нейтрофилдер мен эозинофилдердің саны мен белсенділігінің төмендеуіне әкеледі [3, 5, 6]. ФДЭ-4 миокардта және тамырларда болмайды, бұл ФДЭ-4 тежегіштерінің жүрек-қантамыр жүйесіне жағымсыз әсерлерінің болмауына кепілдік береді. Бірақ сонымен бірге PDE-4D асқазан-ішек жолдарының (АІЖ) қозғалғыштығын бақылайтын нейрондарда болады, ал гаг рефлексі және оның белсенділігін басу жүрек айнуы мен құсуды тудыруы мүмкін [7]. ФДЭ тежеуінің бронх тонусына тікелей әсері талқыланады,темекі шекпейтін науқастарда айқын бронходилататор әсері болмайды [8]. Алайда бұл түрдегі ФДЭ тежегіштері кез келген түрдегі селективті емес ФДЭ ингибиторы болып табылады. Дегенмен, теофиллиннің әртүрлі типтегі ПДЭ-ге тежегіш әсері айтарлықтай ерекшеленеді. Мысалы, теофиллиннің ФДЭ-3 пен ФДЭ-5-ке қатысты белсенділігі ФДЭ-4-ке қарағанда айтарлықтай жоғары. Сонымен қатар, теофиллин ісік некрозының факторы α (TNF-α)1 және лейкотриендер синтезін тежеуге қабілетті [10, 11]. Сондай-ақ зерттеулер теофиллиннің созылмалы обструктивті өкпе ауруы (ХОБЛ) және бронх демікпесі бар науқастарда қабыну реакциясына қатысатын транскрипция реттегіші κB ядролық факторының белсенділігін төмендету қабілетін дәлелдеді [12]. Препараттың тағы бір қызықты қасиеті оның 2 типті гистон деацетилазасының (гистон деацетилаза 2 - HDAC2) белсенділігін қалпына келтіру қабілеті болып табылады. Бұл фермент глюкокортикостероидтардың (ГКС) қабынуға қарсы әсерін жүзеге асыру үшін қажет. Темекі шегетін науқастарда супероксид анионының (O–) және NO әсерінен HDAC2 «ыдырауы» орын алады, бұл ГКС қабынуға қарсы белсенділігінің төмендеуіне әкеледі [13]. Теофиллин зақымдалған HDAC2 белсенділігін қалпына келтіруге қабілетті және осылайша ГКС (глюкокортикостероидтар )терапиясының тиімділігін арттырады. |