Камшат БА. "Болезнь Альцгеймера"
 Скачать 59.76 Kb.
|
|
ҚОСТАНАЙ ЖОҒАРЫ МЕДИЦИНАЛЫҚ КОЛЛЕДЖІ КОСТАНАЙСКИЙ ВЫСШИЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ РЕФЕРАТ По дисциплине: "Геронтологический сестринский уход" На тему: "Болезнь Альцгеймера" Выполнил студент СД 205 Шаухина Камшат Турсунбековна Проверил преподаватель Чебак Снежана Сергеевна Костанай 2022 Содержание: Введение 1.Этиология и патогенез 2.Изменения в организме и клинические проявления 3.Подходы к лечению: -холинергические препараты; - коррекция нейротрансмиттерной недостаточности; - протективная терапия; - противовоспалительная терапия; - терапия антиоксидантами; - антиамилоидная терапия; - применение липостатинов; - гормональная терапия; - иммуномодулирующие препараты. Заключение Литература Введение Болезнь Альцгеймера (синоним – деменция альцгеймеровского типа) представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков. Болезнь Альцгеймера, по мнению ведущих специалистов и в соответствии с официальной точкой зрения экспертных групп таких авторитетных институтов, как Всемирная Организация Здравоохранения или Национальный институт старения США, рассматривается в настоящее время как одно из наиболее частых заболеваний у лиц пожилого и старческого возрастов и сопоставимо по распространенности с кардиальными и церебральными инфарктами среди пожилого населения (K.F. Jellinger и соавт., 1994). Впервые БА описал Алоис Альцгеймер, который в 1907 году представил описание 56-летней женщины с выраженными нарушениями памяти и впоследствии развившимися речевыми и зрительно-пространственными расстройствами. А. Альцгеймер описал также патоморфологические характеристики болезни. Название «болезнь Альцгеймера» было предложено Э. Креппелином в 1909 году. Эпидемиологические исследования показывают, что БА является самой распространенной причиной деменции пожилого возраста. Число пациентов с БА, по данным эпидемиологических исследований, колеблется от 4% в возрасте от 75 лет и старше до 32% в возрасте свыше 90 лет. В течение последних лет, кроме того, отмечается неуклонный рост пациентов с БА, что может быть результатом «постарения» населения планеты. Таким образом, БА является серьезной социальной и медицинской проблемой, и анализ факторов, приводящих к ее развитию, своевременное выявление клинических симптомов болезни и разработка лекарственных препаратов для лечения БА являются одной из наиболее серьезных медицинских задач. Цель настоящего реферата - освещение вопросов патогенеза, клиники и некоторых аспектов лечения данного заболевания. 1. Этиология и патогенез. Несмотря на огромный объём накопленных в последние десятилетия знаний о биологических основах болезни Альцгеймера, необходимо признать, что этиология подавляющего большинства случаев заболевания остается до сих пор неизвестной. В свете развиваемой в настоящее время концепции клинико-генетической гетерогенности болезни вполне вероятно, что речь идет об этиологически различных формах деменции альцгеймеровского типа, которые развиваются по общим или даже только по частично совпадающим патогенетическим механизмам, приводят к эквифинальным последствиям в виде общего стереотипа развития болезни, сходства клинической и нейроморфологической феноменологии. Установлено, что болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм. На основе данных близнецового анализа, изучения характера наследования и результатов анализа генов, вовлеченнных в болезнь Альцгеймера (А.Roses и соавт., 1992; Е.И.Рогаев, 1999), определен вклад генетических факторов в патогенез различных клинических форм заболевания. Для семейных форм с ранним началом болезни (условно до 65 лет, но чаще в возрасте 40–55 лет) характерен аутосомно-доминантный характер наследования, при котором причиной развития болезни является мутация в единственном гене. Указанные формы составляют лишь небольшую часть (до 10%) патологии, объединяемой в настоящее время под рубрикой болезни Альцгеймера. При более редких семейных формах с поздним (после 65 лет) началом заболевания тип наследования определяется как олигогенный (с главной мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других). По мнению специалистов (Е.И.Рогаев, 1999), так называемые спорадические случаи, к которым относится подавляющее большинство пациентов с болезнью Альцгеймера, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, однако патогенная экспрессия генетической аномалии у них находится под влиянием других генов и/или средовых факторов. Исследования последних лет в данной области указывают на ключевую роль митохондрий в процессах нейродегенерации. Митохондрии являются главным источником энергии для клеток, вырабатывая ее в ходе процессов окислительного фосфорилирования, регулируют уровень внутриклеточного кальция и участвуют в реализации многих других механизмов поддержания жизнеспособности клетки. Явление гипоксии вовлечено в патогенез ряда нейродегенеративных заболеваний, в том числе и болезни Альцгеймера. При этом заболевании отложение β-амилоида в сосудах мозга приводит к ухудшению снабжения нейронов кислородом. В условиях гипоксии митохондрии клеток начинают производить большое количество активных форм кислорода (АФК), приводящих к развитию оксидативного стресса. Одним из элементов данного стресса является активация сигнальных путей, ведущих к гибели клетки. Известно, что снижение интенсивности энергетического метаболизма и оксидативный стресс являются основными участниками процессов инициации и развития болезни Альцгеймера (Moreira 2006, 2007, 2009; Zhu 2006). По мнению ряда исследователей, дисфункция митохондрий и образование ими АФК являются необходимыми компонентами патогенеза болезни Альцгеймера, хотя споры о триггерных факторах инициирующих развитие нейродегенеративных заболеваний до сих пор не утихают. Клеточные и молекулярные пути, лежащие в основе гипоксийной нейротоксичности и смерти клеток, многообразны и включают в себя целый комплекс реакций, включая окислительный стресс, нарушение ионного гомеостаза, дисфункцию митохондрий, активацию каспазного каскада, а также повышение уровня АФК и снижение концентрации нативных антиоксидандов, что ведет к окислительному повреждению жизненно важных биомолекул. Гипоксия способна привести к активации специфических факторов, таких как фактор HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1 или индуцируемый гипоксией фактор-1). Этот белок является фактором транскрипции, вовлеченным в ответ клетки на гипоксический стресс. Субъединица α белка HIF-1 чувствительна к содержанию в среде кислорода поскольку является субстратом фермента семейства пролиновых и аспарагиновых гидроксилаз, и в присутствии кислорода гидроксилируется им по специфическим аминокислотным остаткам. В условиях гипоксии гидроксилирования не происходит и белок HIF-1 переходит в активное состояние. Хотя механизм биологической активности HIF-1 до конца еще не изучен, уже ясно, что этот белок опосредует запуск ряда адаптационных реакций ответа клетки на гипоксию, как повышающих ее жизнеспособность в стрессовых условиях, так и способных привести к гибели. Повышение уровня АФК стабилизирует HIF-1, предотвращая его разрушение протеосомой. Стабильный белок оказывает проапоптическое действие на клетку, как это было показано рядом исследований (Acker 2002), посредством взаимодействия с белком p53, который является главным проапоптическим белком клетки. Последние исследования свидетельствуют также о том, что увеличение уровня экспрессии и активация HIF-1 при гипоксии усиливает продукцию β-амилоида (Guglielmotto 2009). Таким образом, связь между дисфункцией митохондрий при гипоксии, оксидативным стрессом и развитием болезни Альцгеймера становится все более несомненной. Новые исследования в этом направлении позволят точнее оценить перспективность фактора HIF-1 как клеточной мишени в терапии нейродегенеративных заболеваний ассоциированных с гипоксией. Недавние исследования в области молекулярной генетики болезни Альцгеймера привели к идентификации трех генов, ответственных за развитие семейных (т.е. наследственно-обусловленных) форм заболевания. На 21-й хромосоме локализован ген амилоидного предшественника (b-АРР); на 14-й – ген-пресенилин-1 (PSN-1) и на 1-й хромосоме – пресенилин-2 (PSN-1). Носители мутаций в гене АРР встречаются в 3–5% всех семей с пресенильным типом заболевания. Наследование в этих семьях происходит по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене PSN-1 оказались ответственны за 60–70% всех ранних (пресенильных) случаев семейной формы болезни Альцгеймера (Н.Н.Рязанская и соавт., 1999). Установлено, что мутации в гене PSN-2 более редки. Они обнаружены к настоящему времени только в итальянских семьях и в семьях поволжских немцев. Мутации в гене PSN-1 характеризуются полной пенетрантностью и обязательно проявляются в возрасте от 30 до 50 лет. Мутации в гене PSN-2 характеризуются неполной пенетрантностью, они вовлечены в развитие более редких как ранних, так и поздних семейных форм болезни Альцгеймера. Роль мутаций или полиморфизмов в пресенилинах в развитии спорадических случаев поздней болезни Альцгеймера (т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа) пока остается невыясненной. Обнаружено, что мутации в гене белка-предшественника b-амилоида (b-АРР) ответственны за увеличение продукции b-амилоида, из которого формируются так называемые сенильные или амилоидные бляшки, представляющие собой один из двух главных нейроморфологических феноменов заболевания. Сам по себе b-амилоид представляет собой продукт физиологического протеолитического разрушения высокомолекулярного белка b-АРР. Однако лишь вызванная мутациями в гене b-АРР гиперпродукция b-амилоида или удлинение его молекулы за счет присоединения двух дополнительных аминокислот приводит к патологическому процессу усиленного образования амилоидных бляшек, поскольку удлиненные пептиды агрегируют значительно чаще, чем более короткие их формы. Полагают, что отложения b-амилоида в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек) в экстрацеллюлярных пространствах коры головного мозга обладают нейротоксичностью и ответственны за развитие дегенеративных изменений в близлежащих нейронах. А. МсRае и соавт. экспериментально было показано, что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия амилоида. Эти данные подтверждаются и другими исследователями. Результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. R.В. Ваnati и соавт. приводят результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать АП, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса. Таким образом, одним из звеньев патогенеза БА может быть развитие иммунного ответа или иммунного воспаления. М.D. Smyth и соавт. предполагают, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции АП; однако в литературе, посвященной патоморфологии БА, приводятся и противоположные результаты. Идентифицированный недавно e4-изоморфный вариант гена аполипопротеина Е (АроЕ) признан в настоящее время главным генетическим фактором риска подверженности поздней болезни Альцгеймера. По данным ряда исследователей, вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро- или гомозиготные формы аполипопротеина Е е4. Патологическая изоформа аполипопротеина Е е4 участвует в каскаде амилоидного белка, способствуя переходу растворимого предшественника в нерастворимый амилоидный белок. Помимо этого, АРОЕ, являющийся основным церебральным липопротеином и отвечающий за транспорт и выведение липопротеинов, в условиях изоформые4 вызывает нарушение дендритной и синаптической регенерации, происходящей в норме, и таким образом, даже без участия в каскаде АП приводит к снижению механизмов нормальной регенерации и, соответственно, ускоряет дегенерацию. Получены доказательства участия АроЕ в компенсаторном холинергическом синаптогенезе (J.Porier и соавт., 1993). Показана взаимосвязь генотипа АроЕ и холинергического дефицита при болезни Альцгеймера: снижение активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и височной коре обратно пропорционально числу копий аллеля e4 гена АроЕ (J.Porier и соавт., 1998). Непосредственные молекулярные механизмы, взаимодействующие с продуктами пресенилинов, АРР или АроЕ, еще ждут исследования на адекватных клеточных моделях или моделях трансгенных животных. Тем не менее несомненно, что все открытые генетические аномалии так или иначе влияют на процессы, связанные с нарушениями в амилоидных превращениях, которые приводят к образованию нейротоксических амилоидных бляшек. Повышенное отложение АП, помимо этого, связывается с мутацией генов протеолитических ферментов, в норме разрушающих АП. Важной для развития БА представляется гиперлипидемия. По данным проведенных исследований, гиперлипидемия и изменение липидного спектра, в свою очередь, приводящие к изменению стенок церебральных сосудов, способствуют дальнейшему накоплению АП и прогрессии БА. Признание найденных генетических мутаций этиологическими факторами, по крайней мере части случаев болезни Альцгеймера, основано на предположении о том, что аномальный процесс амилоидогенеза является ключевым патогенетическим звеном заболевания. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве причины нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов. Однако морфометрическое изучение биопсийного и аутопсийного материала показало, что тяжесть деменции альцгеймеровского типа, отражающая прогрессирование заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством сенильных (амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных клубков и утратой синапсов (E.Masliah и соавт., 1994; E.Masliah, 1995). По мнению H.Braak и Е.Braak (1996), возможно, патогенетически более значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина, который составляет основу парноскрученных филамент, образующих нейрофибриллярные клубки. Доказательством справедливости этой гипотезы служат данные об иерархическом распространении нейрофибриллярной патологии, соответствующей последовательным переходам в развитии болезни от инициальных доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и тяжелой деменции (H.Braak, E.Braak, 1991, 1996; L.Berg и соавт., 1993). Однако нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронто-темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.). Поэтому большинство исследователей на настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость тау-П; скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга. Другим нейроморфологическим феноменом, который обнаруживает параллелизм с прогрессированием когнитивного снижения, является уменьшение числа синапсов в лобной и височной коре и в гиппокампе (R.Terry, 1994). Было изучено, каким образом утрата синапсов в различных морфофункциональных структурах мозга коррелирует с клиническими проявлениями заболевания. На основании результатов такого анализа высказано предположение, что развитие деменции при болезни Альцгеймера прямо связано с утратой синаптических контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга (E.Masliah, R.Terry, 1993).Выполненные к настоящему времени многочисленные нейрогистологические и нейрохимические исследования аутопсийного мозга больных с деменцией альцгеймеровского типа позволили установить несколько каскадов биологических событий, происходящих на клеточном уровне, которые предположительно вовлечены в патогенез заболевания: нарушение процессов фосфорилирования белков, изменения в метаболизме глюкозы и активация процессов перекисного окисления липидов. Высказано предположение, что каждый из таких каскадов патологических событий или их совокупность могут в конечном итоге приводить к описанным выше структурным изменениям, которые лежат в основе нейрональной дегенерации и сопровождаются развитием деменции. Предположение о возможной каузальной роли самого фактора старения в развитии первичного нейродегенеративного процесса, приводящего к нейрональной гибели, а на клиническом уровне – к развитию деменции, хорошо согласуется с установленными в эпидемиологических исследованиях данными об экспоненциальной зависимости частоты сенильной деменции альцгеймеровского типа от возраста. Помимо связанных со старением нарушений церебрального метаболизма глюкозы, на фоне старения происходит усиление свободнорадикальных процессов, что вносит свой вклад в цепочку патологических событий, характерных для нейрональной патологии при болезни Альцгеймера.Показано, что при старении ослабляется контроль над свободнорадикальными процессами, в частности из-за недостаточности a-токоферола или экзогенного повреждения природных антиоксидантных систем в организме. Результатом этих изменений является активация процессов перекисного окисления липидов, что способствует накоплению в организме свободных радикалов – молекул, которые в свою очередь могут вызывать необратимые повреждения как на уровне клетки, так и в организме в целом. В частности, активация процессов перекисного окисления липидов приводит к изменению структурной организации мембран (фосфолипидного состава, микровязкости и йонной проницаемости), нарушению функций мембраносвязаных ферментов и рецепторов, повреждению митохондриальных белков и вследствие этого – к клеточному энергетическому дефициту. При нормальном старении все эти параметры нерезко ухудшаются по мере увеличения возраста, но в неблагоприятных условиях, например при стрессе или церебральной ишемии, темп возрастного снижения интенсивности метаболизма глюкозы и нарушения энергетического обмена в мозге резко увеличивается. |