атаксия Фридрейха. Атаксия Фридрейха. Болезнь Фридрейха основывается на следующих клинических критериях
 Скачать 25.94 Kb.
|
|
Болезнь Фридрейха – аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, которое представляет собой частую форму атаксий, передающихся по наследству: встречаемость около 2-5 случаев на 100.000 населения. Встречается преимущественно у белой расы. Среди мужчин и женщин встречается с одинаковой частотой. Ген этой болезни картирован на длинном плече 9-й хромосомы в локусе 9q13-21.1. Этот ген кодирует белок, который состоит из 210 аминокислот, и называется он фратаксин. Мутация в гене фратаксина происходит по типу экспансии - патологического повышения числа тандемных тринуклеотидных повторов гуанин-аденин-аденин (GAA). Обычно число GAA повторов не более 36 (около 10-25). При атаксии Фридрейха число GAA повторов часто повышается в 3-10 раза. Атаксия Фридрейха считается митохондриальным заболеванием. Фратаксин запасает и выводит железо из митохондрий, а тем временем железо принимает участие в синтезе Fe-S-кластеров с дальнейшем появлением частицы «гем», частично синтезирующаяся в митохондриях, частично в цитоплазме и участвует в ряде важнейших дыхательных процессов, в частности, в осуществлении связывания кислорода в гемоглобине, метаболизме кислорода (оксидазы, пероксидазы, каталазы и т.д.) и транспорте электронов в митохондрии с участием системы цитохромов. Фратаксин осуществляет синтез в цитоплазме и затем переходит в митохондрии, где занимается регуляцией транспорта железа, а именно является донором железа. В целом ряде экспериментальных исследований было определено, что недостаточность фратаксина вызывает депонирование железа внутри митохондрий, а это повышает выработку свободных радикалов и уменьшает возможность митохондрий эффективно проводить окислительное фосфорилирование. За счет этого происходит снижение синтеза АТФ, появляется дисфункция и необратимый дифект клетки в условиях системной энергетической недостаточности. Болезнь Фридрейха основывается на следующих клинических критериях: 1) аутосомно-рецессивный тип наследования; 2) дебют заболевания в возрасте до 25 лет; 3) стремительная атаксия из-за поражения задних канатиков; 4) дизартрия; 5) сухожильная арефлексия; 6) потеря глубокой чувствительности в дистальных отделах конечностей; 7) аксональная сенсорная невропатия; 8) патология на ЭКГ; 9) дефект костей с формированием стопы Фридрейха. Важное значение в диагностике представляют данные нейрофизиологического обследования, играющие важную роль для отбора пациентов, которые подлежат ДНК диагностике. При проведении электронейромиографии у превалирующего числа больных определяются характерные изменения: признаки сенсорной, чаще аксональной полинейропатии при относительной сохранении проведения импульсов по двигательным волокнам. Данная форма атаксии также характеризуется выраженным и ранним нарушением соматосенсорных вызванных потенциалов. На МРТ уже при формировании ранней стадии болезни может определяться уменьшение поперечного размера спинного мозга, а также и атрофические дефекты задних канатиков. Мозжечок длительно может оставаться сохранным, но на поздней стадии определяются умеренные атрофические нарушения в черве и полушариях, в частности верхних мозжечковых ножек. Кроме того, при проведении высокопольного МРТ определяется уменьшение интенсивности МР сигнала в режиме Т2 от зубчатого ядра. Атаксию Фридрейха важно дифференцировать с клинически очень сходной формой наследственной атаксии по аутосомно-рецессивному типу наследования – недостаточности витамина Е, которую называют «синдромом AVED» (фридрейхоподобная атаксия с дефицитом витамина Е), которое встречается чаще всего в странах Средиземноморья. Ее появление обусловлено генетическим нарушением, которое распологается на длинном плече 8ой хромосомы (локус 8q13). Клиническая картина этого синдрома очень похожа на «классический» фенотип атаксии Фридрейха. Но в отличие от болезни Фридрейха значительно меньше встречаются экстраневральные проявления. Для выявления этого синдрома необходимо исследовать содержание витамина Е в крови, измерить липидный профиль крови и провести исследование мазка крови на присутствие акантоцитов (эритроцитов с измененной «звездчатой» мембраной). Также следует исключать разнообразные заболевания обмена веществ, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу и нередко характеризующиеся развитием спиноцеребеллярной атаксии. Кроме того, нужно проводить дифференциальную диагностику болезни Фридрейха с рассеянным склерозом. Для рассеянного склероза характерны сухожильная арефлексия, гипотония мышщ, амиотрофии, кардиомиопатии и другие экстраневральные симптомы. В свою очередь, при болезни Фридрейха не встречаются ремиссии, не развиваются очаговые дефекты в веществе головного и спинного мозга. Как уже отмечалось ранее, наиболее точным методом для постановки диагноза «болезнь Фридрейха» является проведение ДНК-диагностики и определение мутации в гене FRDA. По нынешним представлениям, определение гена FRDA показано: Во всех вариантах ранних идиопатических атаксий, если этиология болезни не точна и не может быть опровергнут аутосомно-рецессивный тип передачи заболевания; В вариантах атаксий дегенеративной природы с точным аутосомно-рецессивным наследованием в не зависимости от возраста наступления заболевания; При появлении спорадических атаксий дегенеративной природы (возраст не важен) – при выявлении в клиническом обследовании отдельных симптомов, которые свойственны атаксии Фридрейха (например, кардиомиопатия, дефект глубокой чувствительности). В свою же очередь прямая ДНК-диагностика будет предполагать непосредственное выявление экспансии тринуклеотидных GAA-повторов в соответствующем участке гена FRDA. Список литературы Иллариошкин С.Н. Алгоритм диагностики наследственных атаксий / С.Н. Иллариошкин, С.А. Клюшников // Нервные болезни. 2012. №1 Неврология : нац. рук-во ; кратк. изд-е / под ред. Е.И. Гусева [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 688 с. БОЛЕЗНЬ ФРИДРЕЙХА: ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА FXN И ЕЕ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ОСОБЕННОСТЯМИ МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК / Е.Ю. Федорова [и др.] // Вестник РГМУ – 2019. – №5. |