Генная терапия сохранит мозг при болезни Гентингтонa. Генная терапия сохранит мозг при болезни Гентингтона. Болезнь гентингтона генная терапия
 Скачать 1.3 Mb.
|
1 2 Генная терапия сохранит мозг при болезни Гентингтона 3 октября 2018 Редакция БОЛЕЗНЬ ГЕНТИНГТОНА ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ Новый подход к лечению болезни Гентингтона создали американские исследователи. Они научились исправлять когнитивные дефекты, характерные для этого заболевания, с помощью искусственно засланных в нервную систему «чистильщиков», которые не позволяли мутантному гену, из-за которого появляется недуг, производить свой «неправильный» белок, убивающий нервные клетки. Подробности опубликованы в журнале Science Translational Medicine.  Рисунок иллюстрирует то, как меняется соотношение клеток в стареющем мозге здорового человека и человека с хореей Гентингтона. Credit: Mahesh Kandasamy, Ludwig Aigner / Front. Cell. Neurosci. 2018 Мы уже неоднократно рассказывали о болезни Гентингтона – наследственной патологии, возникающей из-за мутации в гене, который производит белок гентингтин. Она «скрывается» в теле больного до определенного возраста, а затем проявляется широким спектром двигательных нарушений и психических расстройств. Подробнее об истории недуга, о том, как оно распространилось по американскому континенту вместе с первыми переселенцами, сбежавшими из Британии, где их готовы были сжечь на костре за «одержимость», вы можете прочесть здесь. Мутация в гене гентингтина приводит к тому, что в нем бесконтрольно увеличивается количество повторов «цитозин-аденин-гуанин». Такой ген производит неправильную мРНК, а на основе этой РНК, в свою очередь, синтезируется неправильный белок, который по этой причине накапливается в нейронах и в итоге приводит к их гибели. Причем, для развития патологии хватает дефектного гена лишь в одной хромосоме (хотя их в любой соматической клетке пара). К сожалению, лекарства, избавляющего пациентов от заболевания полностью, пока нет, так как тут нужна специальная генетическая терапия, которая бы либо «отключала» злополучный ген, либо «запрещала» вырабатывать ему дефектный белок. С первым сложнее, а вот второй механизм оказался более простым и жизнеспособным. Исследователи не так давно создали так называемые РНК-«шпильки» — небольшие последовательности нуклеотидов против мРНК нужного гена, состав которых можно подобрать, исходя из состава этого гена по принципу комплиментарности (аденин-тимин, урацил-гуанин). Эти нуклеотидные цепочки прикрепляются к матричной РНК и разрушают ее, не давая собрать «плохой» белок. Подобный метод лечения уже даже одобрен в США для терапии спинальной мышечной атрофии, а на моделях мышей с болезнью Гентингтона РНК-«шпильки» показали хороший эффект относительно движений (их вводили в спинномозговой канал, и таким образом они попадали в мозг). Нейробиологи канадского университета Британской Колумбии совместно с американскими коллегами из компании Ionis Pharmaceuticals, которая занимается разработкой олигонуклеотидных лекарств, смогли подобным образом восстановить когнитивную деятельность у мышей, давно болеющих хореей Гентингтона, а также предотвратить развитие симптомов у тех животных, которые только должны были заболеть в будущем. Четыре разных типа молекул для разных перестроек в гене гентингтина, ведущих к его «поломке», изучили на мышах. Ученые пришли к выводу, что можно сохранить полное когнитивное здоровье, если начать «лечить» животное на доклиническом этапе (когда клиническая картина еще не успела развиться). При этом если заболевание уже вовсю прогрессирует, то олигонуклеотиды ослабят многие симптомы из психической сферы (тревожность, депрессию и другие). Чтобы убедиться, что способ введения в спинномозговой канал доставляет лекарство туда, куда надо, исследователи изучили, как препарат распространяется в мозге макак. Оказалось, что он прекрасно попадает именно в те области, которые необходимы (лимбическая система, кора головного мозга). А это значит, что теоритически он подойдет и для людей. Хорею Гентингтона вылечат РНК-«шпильки» Исследователи из Нидерландов и Швеции провели анализ способов модифицирования генома с помощью РНК и выявили самый перспективный для лечения болезни Хантингтона. Им стала одна из разновидностей РНК-интерференции. Подробности работы можно найти в журнале Translational Neurodegeneration.  Схема патогенеза болезни Гентингтона. Сredit: Sebastian Aguiar et al. Хорея или болезнь Гентингтона проявляется у людей от 30 до 50 лет и представляет собой наследственное заболевание нервной системы. В этом возрасте у пациентов начинает «разрушаться» нервная ткань, движения становятся раскоординированными, развиваются расстройства психики, а заканчивается всё атрофией коры головного мозга. Запускает заболевание нарушение в структуре гена, который кодирует одноименный белок – гентингтин. Полные функции этого белка до сих пор неизвестны, но известно место его локализации – 4-я хромосома. Также учёные установили, что если в участке гена находится более 36 повторов последовательностей «цитозин-аденин-гуанин», то развития хореи Гентингтона не избежать. Чтобы бороться с заболеванием, исследователи редактируют гентингтин с помощью различных методов. Один из них – РНК-интерференция, где подавление работы гена происходит без изменения последовательности нуклеотидов. Метод заключается в манипуляции белков и ферментов над мРНК – матричной РНК, которая отвечает за перенос закодированной информации с ДНК для синтеза других белков. В конце интерференции наступает подавление синтеза определённого гена или сайленсинг. Можно сказать, что РНК-интерференция заставляет «замолчать» некоторые гены. Несмотря на то что большинство исследований РНК-интерференции посвящены виду, основанному на использовании интерферирующих РНК с двумя цепочками, авторы статьи обратили внимание на другую разновидность. А именно – на последовательности коротких РНК или shRNA, которые получили второе название «шпильки» из-за сложения молекулы пополам и образования на месте сгиба небольшого кольца.  На изображении противопоставлены механизмы используемых ранее РНК и shRNA. Последние можно встраивать в геном с помощью лентивирусной трансфекции для большей стабильности. Оба пути сходятся на целевом комплексе энзимов RISC и в итоге приводят к дечебному эффекту. Сredit: Sebastian Aguiar et al. По мнению исследователей, так как shRNA работают в клетке очень долгое время (около трёх лет), а также намного реже приводят к ошибочному сайленсингу других генов, их использование наиболее перспективно. Исследователи предлагают использовать эти молекулы для устранения хронических заболеваний, а для обострения болезней пускать в ход маленькие интерферирующие РНК. 1 2 |