Изучению болезни Паркинсона
 Скачать 450.48 Kb.
|
|
Клинические рекомендации Болезнь Гентингтона МКБ 10: G10.0Возрастная категория: дети, взрослые Год утверждения (частота пересмотра): ID: КР370Год утверждения: 2017 URL Профессиональные ассоциации Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений»Всероссийское общество неврологовНациональное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений Оглавление Ключевые слова Список сокращений Термины и определения 1. Краткая информация 2. Диагностика 3. Лечение 4. Реабилитация 5. Профилактика 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Критерии оценки качества медицинской помощи Список литературы Приложение А1. Состав рабочей группы Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций Приложение А3. Связанные документы Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента Приложение В. Информация для пациентов Приложение Г. Ключевые слова Болезнь Гентингтона Хорея Двигательные нарушения Психические нарушения Когнитивные нарушения Нейролептики Тетрабеназин Антидепрессанты Генетическое консультирование Пресимптоматическое тестирование Предиктивное тестирование Список сокращений БГ — болезнь Гентингтона ИМТ — индекс массы тела КТ — рентгеновская компьютерная томография МГК — медико-генетическое консультирование МКБ 10 — Международная классификация болезней десятого пересмотра МРТ — магнитно-резонансная томография ПЦР — полимеразная цепная реакция РКИ — рандомизированное клиническое исследование ЭЭГ — электроэнцефалография UHDRS — Унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона (Uni ed Huntington’s Disease Rating Scale) UHDRS–TFC — шкала общей функциональной способности (раздел UHDRS) UHDRS–TMS — шкала общей двигательной оценки (раздел UHDRS) Термины и определения Болезнь Гентингтона — это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на коротком плече четвёртой хромосомы и кодирующего белок гентингтин. Клиническая картина болезни Гентингтона характеризуется развитием двигательных (хорея, атетоз, дистония, постуральные нарушения, миоклонии, брадикинезия, мышечная ригидность, окуломоторные расстройства и пр.), психических (депрессия, обсессивно- компульсивные расстройства, тревога, раздражительность, апатия, психотические расстройства, гиперсексуальность и пр.) и когнитивных нарушений, а также ряда других (потеря массы тела вплоть до кахексии, нарушение сна и пр.) расстройств. Пресимптоматическое (досимптоматическое) генетическое тестирование — это генетическое тестирование, при котором факт выявления той или иной мутации свидетельствует о неизбежном развитии в течение жизни у субъекта, ассоциированного с ней состояния. Предиктивное генетическое тестирование — это генетическое тестирование, при котором факт выявления той или иной мутации не означает, что ассоциированное с ней состояние неотвратимо разовьётся когда-либо в течение жизни субъекта; таким образом, предиктивное генетическое тестирование является более общим понятием по отношению к пресимптоматическому генетическому тестированию, т.к. может выявить лишь наличие у субъекта риска развития определённого состояния. Следует отличать это понятие от генетического тестирование на предрасположенность к многофакторным заболеваниям. 1. Краткая информация 1.1 Определение Болезнь Гентингтона (БГ) — это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на коротком плече четвёртой хромосомы и кодирующего белок гентингтин [2]. Аутосомно-доминантный тип наследования означает, что (1) лица обоего пола с одинаковой вероятностью могут носить мутацию БГ; (2) БГ может передаваться как по мужской, так и по женской линии; (3) каждый ребёнок в семье с родителем, являющимся гетерозиготным носителем мутации БГ, имеет 50 %-ный риск унаследования мутации этого заболевания (в случае гомозиготного носительства мутации БГ последняя передастся каждому представителю потомства). В настоящее время не существует одобренных методов, позволяющих излечить, замедлить или остановить прогрессирование БГ, однако должное симптоматическое лечение пациентов с этим заболеванием позволяет улучшить качество жизни как самих пациентов, так и ухаживающих за ними лиц и родственников [2]. 1.2 Этиология и патогенез БГ развивается вследствие мутации в гене HTT (ранее известном как IT-15), который расположен в дистальном участке короткого плеча четвёртой хромосомы (область 4p16.3). Суть мутации заключается в экспансии (увеличении количества) тринуклеотидных повторов CAG (цитозин–аденин–гуанин) в первом экзоне указанного гена более 35. Таким образом, наличие у субъекта CAG-повторов в количестве 36 и более даже на одном из аллелей гена HTT будет означать носительство мутации БГ [1]. Это приводит к тому, что с мутантного гена синтезируется белок гентингтин с патологической структурой — избыточным содержанием остатков аминокислоты глутамина. Крайне редко встречаются случаи гомозиготного носительства мутации БГ. Примечательно, что гомозиготное носительство мутации не влияет значимым образом на клинические особенности и возраст дебюта БГ по сравнению с гетерозиготным носительством. Экспрессия гена HTT наблюдается во всех органах и тканях, однако в наибольшей степени она выражена в головном мозге и яичках [1]. Функция белка гентингтина остаётся до конца не выясненной, однако известно, что гентингтин, содержащий патологический полиглутаминовый фрагмент, токсичен для клеток головного мозга и приводит к их прогрессирующей гибели. С патоморфологической точки зрения, наиболее характерным для БГ является постепенно нарастающая атрофия структур полосатого тела (хвостатое ядро и скорлупа) с последующим вовлечением в патологический процесс других областей головного мозга, включая кору больших полушарий. Примечательно, что, по данным наблюдательных исследований PREDICT–HD и TRACK–HD, незначительно выраженные клинические проявления моторной дисфункции, когнитивных и поведенческих изменений начинают проявляться у носителей мутации БГ ещё до момента (примерно, за 10 лет) установления клинического диагноза этого заболевания, а избирательная региональная атрофия вещества головного мозга начинает развиваться уже за 12–15 лет до клинического дебюта БГ [1]. БГ характеризуется полной пенетрантностью, т.е. при наличии соответствующей мутации заболевание развивается в 100 % случаев, если субъект доживает до соответствующего возраста. Возраст дебюта БГ имеет обратно пропорциональную зависимость от количества CAG-повторов — чем их больше, тем раньше появляются симптомы заболевания. Так, при наличии CAG-экспансии в 36–39 повторов дебют БГ с большой вероятностью можно ожидать после 65 лет, а в случае 60 CAG- повторов и более вероятнее всего развитие ювенильной формы БГ с дебютом в возрасте 20 лет и ранее. На долю ювенильной формы БГ, в среднем, приходится около 5 % пациентов. Таким образом, учитывая, что носитель мутации может не дожить до возраста дебюта БГ в силу иных причин, формально, наличие CAG-экспансии в 36–39 повторов характеризуется неполной пенетрантностью. Вместе с тем, величина CAG-экспансии определяет возраст дебюта БГ примерно на 56 % — остающаяся вариабельность может быть следствием как влияния иных генетических различий (в том числе мозаицизм и соматическая нестабильность CAG-повторов), так и действия факторов внешней среды [2]. Таким образом, БГ может дебютировать в любом возрасте — преимущественно, в зависимости от величины CAG-экспансии — и характеризуется наличием у субъектов периода асимптомного носительства мутации. Величина экспансии CAG-повторов, как правило, нарастает в последующих поколениях, особенно при передаче мутантного гена по отцовской линии — так называемый феномен «отцовской передачи». Увеличение из поколения в поколение числа CAG- повторов приводит к более раннему проявлению в каждом последующем поколении симптомов БГ (феномен антиципации). 1.3 Эпидемиология БГ относится к орфанным заболеваниям, т.к. её распространённость составляет менее 10 случаев на 100 000 населения. Распространённость БГ в Российской Федерации в целом никогда не оценивалась — существуют разрозненные эпидемиологические данные по распространённости БГ в отдельных регионах России; при этом методология этих исследований существенно отличалась друг от друга — так, например, в большинстве исследований подтверждающая диагноз ДНК-диагностика проводилась лишь в единичных случаях, что создаёт риск регистрации фенокопий БГ. Распространённость БГ в мире имеет ряд особенностей. По данным, систематического обзора и метаанализа Pringsheim et al., этот показатель составляет 5,7 на 100 000 населения в Северной Америке, Европе и Австралии, в то время как в Азии распространённость БГ существенно ниже — 0,4 на 100 000 населения [8]. По данным систематического обзора Rawlins et al., распространённость БГ (на 100 000 населения) в различных регионах мира следующая: Азия — 0,4; Центральная и Восточная Европа — 2,17; Северная Америка — 7,33; Океания — 5,63; Великобритания — 6,68; Западная Европа — 3,6 [9]. Исходя из текущих представлений о распространённости БГ в Европе, в России можно ожидать от 3 000 до 8 000 только симптомных носителей мутации БГ. Примечательно, что помимо семейных случаев БГ существуют и пациенты без отягощённого по этому заболеванию семейного анамнеза, у которых мутация БГ возникла de novo. Такие случаи составляют, по различным оценкам, 5–10 % от общего количества пациентов с БГ. Особый интерес в эпидемиологическом контексте представляет исследование Kay et al., в котором были проскринированы образцы ДНК 7 315 субъектов из общей популяции США, Шотландии и Канады (образцы ДНК были деидентифицированы, клинические данные по субъектам отсутствовали) [3]. По результатам анализа выяснилось, что в обследованной выборке на каждые 400 человек приходился один носитель мутации БГ (т.е. 250 на 100 000 населения); при этом распространённость носительства CAG-повторов в интервале 36–39 (так называемая зона неполной пенетрантности БГ) составила 1 на 500 человек (или 200 на 100 000 населения), а распространённость носительства CAG-экспансии в 40 и более повторов оказалась 1 на 2 500 человек (или 40 на 100 000 населения). Эти данные свидетельствуют о возможной недооценке истинной распространённости БГ и (или) CAG-экспансии в первом экзоне гена HTT в различных популяциях. 1.4 Кодирование по МКБ-10 G10 - Болезнь Гентингтона (включено: хорея Гентингтона) 1.5 Классификация Принимая во внимание особенности генетики БГ, носительство мутации этого заболевания может быть разделено на асимптомный (premanifest) и симптомный (manifest) периоды. Асимптомный период подразделяется на досимптомный (presymptomatic), в течение которого у носителя мутации БГ не отмечается никаких субъективных, клинических или измеряемых инструментально изменений (как правило, это 10–15 лет до дебюта БГ), и продромальный (prodromal), который характеризуется постепенным появлением слабо выраженных двигательных, когнитивных и (или) поведенческих изменений, не позволяющих при этом поставить формально клинический диагноз БГ [10]. Существует несколько вариантов классификации симптомных носителей мутации БГ. По стадиям заболевания в зависимости от оценки по шкале общей функциональной способности (Total functional capacity, или TFC), являющейся разделом Унифицированной шкалы оценки болезни Гентингтона (Uni ed Huntington’s Disease Rating Scale, или UHDRS), БГ имеет следующую классификацию [11]: Общий балл TFC Стадия БГ Общая характеристика 11–13 1 Ранние стадии 7–10 2 4–6 3 Стадия умеренных клинических проявлений 1–3 4 Поздние стадии, или стадии развёрнутых клинических проявлений 0 5 По клиническому фенотипу на основании превалирования определённого синдрома условно различают следующие формы БГ: 1. «Классическая» гиперкинетическая. 2. Ригидная: ювенильная (вариант Вестфаля) — дебют в 20 лет и раньше; поздняя: нередко является следствием прогрессирования БГ с трансформацией клинической картины гиперкинетического синдрома в брадикинезию с экстрапирамидной мышечной ригидностью; примерно у 10 % взрослых пациентов дебют БГ происходит с акинетико-ригидного синдрома с минимальными проявлениями хореи [7]. 3. Психическая (не имеет самостоятельного значения и выделяется при резком превалировании психических симптомов над неврологической симптоматикой). 2. Диагностика 2.1 Жалобы и анамнез Рекомендуется в случае минимально выраженного гиперкинетического синдрома расспросить пациента, испытывает ли он сам двигательное беспокойство, неусидчивость, неловкость при движениях, требующих тонкой координации и пр. [1] Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Выявить у пациента на приёме гиперкинез может быть несколько затруднительно, поэтому следует активного расспросить больного о том, испытывает ли он сам трудности в двигательной активности, чтобы при осмотре можно было более детально оценить те движения, на проблемы с которыми жалуется пациент. Рекомендуется проводить беседу не только с самим пациентом, но и с лицом, часто контактирующим с ним (родственник или ухаживающее лицо) [1]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Наличие когнитивных нарушений может влиять на оценку больным симптомов своего заболевания. Также, при БГ пациенты часто не замечают за собой каких-либо нарушений даже при их очевидном присутствии и могут всячески отрицать наличие выраженных избыточных непроизвольных движений, изменений в своём поведении и пр. — это обусловливает необходимость дополнительного расспроса родственников больных или ухаживающих за ними лиц, который может проводиться как в присутствии пациента, так и без него. Рекомендуется при опросе пациента обращать внимание на скорость и динамику развития неврологических симптомов [1]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Для БГ как для классического нейродегенеративного заболевания характерно постепенное, медленное возникновение и неуклонное прогрессирование симптомов — острый и (или) подострый дебют, а также наличие периодов частичной или полной «ремиссии» свидетельствуют против БГ. Анализ подробно собранного анамнеза заболевания позволяет исключить другие факторы, способные вызвать сходные клинические проявления, в первую, очередь, гиперкинезы иной этиологии (например, вследствие применения определённых лекарственных препаратов, инфекции, интоксикации, метаболических расстройств и пр.). Необходимо также дополнительно тщательно опросить родственников пациента, зачастую неспособного объективно оценить своё состояние и динамику появления клинических симптомов. Рекомендуется при беседе с пациентом и его родственником/ ухаживающим за ним лицом активно расспрашивать о наличии проблем с проглатыванием пищи [1]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Нарушение функции глотания (дисфагия) представляет собой особую проблему при БГ, требующую коррекции, — она в значительной степени снижает качество жизни как самого пациента, так и ухаживающего за ним лица и (или) членов семьи, а также может являться причиной осложнений (аспирационная пневмония) и смерти пациента. Рекомендуется особо детально собрать семейные анамнез с целью проведения клинико-генеалогического анализа [1]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Информация о возрасте дебюта, течении заболевания, имеющихся неврологических, когнитивных и психических расстройствах позволяет охарактеризовать клинический синдром. Кроме этого, следует учитывать, что нередко родственники пациента скрывают наследственный характер заболевания, что может осложнить проведение объективного генеалогического анализа. Также, бывают случаи, когда родственники пациента умерли в молодом возрасте и, таким образом, не дожили до возраста дебюта у них БГ, что создаёт ложное впечатление отсутствия отягощённого семейного анамнеза или «пропуска» поколения при наследовании заболевания. Тем не менее, отсутствие отягощённости семейного анамнеза при наличии характерной для БГ клинической картины не позволяет исключить этот диагноз — всегда существует вероятность возникновения мутации БГ de novo или ложного отцовства. 2.2 Физикальное обследование Рекомендуется подробно осмотреть пациента на предмет наличия различных вариантов двигательных расстройств: хореи (неритмичные, отрывистые, кажущиеся произвольными движения), атетоза (замедленные, извивающиеся, червеобразные движения), баллизма (резкие, размашистые движения, как правило, вовлекающие конечность целиком), дистонии (неритмичные медленные мышечные сокращения, часто приводящие к формированию патологической позы), миоклонуса (внезапные, отрывистые движения по типу «удара электрическим током»), паркинсонизма [1]. |