Изучению болезни Паркинсона
 Скачать 450.48 Kb.
|
|
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3). Комментарий: Вследствие генетической обусловленности и полной пенетрантности БГ в сочетании с отсутствием одобренных методов этиопатогенетического лечения, профилактика БГ у носителей её мутации на сегодняшний день невозможна. Вместе с тем, необходимо выделить значимость проведения медико-генетического консультирования (МГК) носителей мутации БГ и людей из группы риска по носительству этой мутации с целью возможного применения ими современных подходов к планированию семьи. Последнее имеет своей целью предотвращение передачи мутации БГ потомству. Возможные пути планирования семьи включают в себя следующие варианты: Инвазивная пренатальная генетическая диагностика или преимплантационная генетическая диагностика. Усыновление/удочерение ребёнка. Отказ от деторождения. Применение методов из первой группы даёт возможность носителям мутации БГ иметь родных детей, не являющихся носителями БГ. Таким образом, при БГ МГК позволяет: установить диагноз и тип наследования заболевания в консультируемой семье; определить генетический риск у консультируемых родственников; определить прогноз потомства и наиболее эффективный способ профилактики новых случаев заболевания (в т.ч. с помощью пренатальной и преимплантационной ДНК- диагностики); объяснить консультируемым лицам смысл полученной и проанализированной информации, оказать помощь в решении возникающих юридических, психологических, морально- этических, социальных и иных проблем. При проведении МГК при БГ рекомендуется следовать следующим подходам [1]. Необходимо предложить пациенту пройти тестирование, представив надлежащую информацию об этом исследовании и самом заболевании, подготовив тем самым обследуемого к возможному положительному результату анализа. Следует предложить пациенту выбрать для себя сопровождающее лицо — человека, который будет сопровождать обследуемого на всех этапах тестирования. Необходимо проинформировать пациента и членов его семьи о том, как положительный результат ДНК-тестирования отразится на существовании потенциального риска носительства мутации другими членами семьи. Следует согласовать план дальнейшего наблюдения за пациентом. Крайне важными при проведении ДНК-тестирования являются получение от обследуемого письменного информированного согласия, подписанного пациентом и врачом, и соблюдение строгой конфиденциальности (так, для участия в процессе медико-генетического консультирования членов его семьи необходимо согласие обследуемого). Пациент имеет право отказаться от сообщения ему результатов ДНК-тестирования или от его проведения вообще. Спустя примерно 1 мес после сообщения положительного результата ДНК-тестирования рекомендуется проведение повторной встречи для обсуждения возможных появившихся у пациента вопросов. В случае положительного результата ДНК-тестирования следует предоставить пациенту более подробную информацию относительно клинических проявлений БГ (или иного подтверждённого заболевания), социальных и психологических последствий выставляемого диагноза, подходов к планированию семьи, доступных на текущий момент методов лечения заболевания. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3). 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Рекомендуется уделять достаточно времени при общении с пациентами и членами их семей проведению медико- генетического консультирования [1]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3). Комментарии: Вследствие генетической обусловленности и полной пенетрантности БГ в сочетании с отсутствием одобренных методов этиопатогенетического лечения, профилактика БГ у носителей её мутации на сегодняшний день невозможна. Вместе с тем, необходимо выделить значимость проведения медико-генетического консультирования (МГК) носителей мутации БГ и людей из группы риска по носительству этой мутации с целью возможного применения ими современных подходов к планированию семьи. Последнее имеет своей целью предотвращение передачи мутации БГ потомству. Возможные пути планирования семьи включают в себя следующие варианты: 1. Инвазивная пренатальная генетическая диагностика или преимплантационная генетическая диагностика. 2. Усыновление/удочерение ребёнка. 3. Отказ от деторождения. Применение методов из первой группы даёт возможность носителям мутации БГ иметь родных детей, не являющихся носителями БГ. Таким образом, при БГ МГК позволяет: установить диагноз и тип наследования заболевания в консультируемой семье; определить генетический риск у консультируемых родственников; определить прогноз потомства и наиболее эффективный способ профилактики новых случаев заболевания (в т.ч. с помощью пренатальной и преимплантационной ДНК-диагностики); объяснить консультируемым лицам смысл полученной и проанализированной информации, оказать помощь в решении возникающих юридических, психологических, морально-этических, социальных и иных проблем. При проведении МГК при БГ Рекомендуется следовать следующим подходам [1]. 1. Необходимо предложить пациенту пройти тестирование, представив надлежащую информацию об этом исследовании и самом заболевании, подготовив тем самым обследуемого к возможному положительному результату анализа. 2. Следует предложить пациенту выбрать для себя сопровождающее лицо — человека, который будет сопровождать обследуемого на всех этапах тестирования. 3. Необходимо проинформировать пациента и членов его семьи о том, как положительный результат ДНК-тестирования отразится на существовании потенциального риска носительства мутации другими членами семьи. 4. Следует согласовать план дальнейшего наблюдения за пациентом. 5. Крайне важными при проведении ДНК-тестирования являются получение от обследуемого письменного информированного согласия, подписанного пациентом и врачом, и соблюдение строгой конфиденциальности (так, для участия в процессе медико-генетического консультирования членов его семьи необходимо согласие обследуемого). 6. Пациент имеет право отказаться от сообщения ему результатов ДНК-тестирования или от его проведения вообще. Спустя примерно 1 месяц после сообщения положительного результата ДНК-тестирования Рекомендуется проведение повторной встречи для обсуждения возможных появившихся у пациента вопросов. 7. В случае положительного результата ДНК-тестирования следует предоставить пациенту более подробную информацию относительно клинических проявлений БГ (или иного подтверждённого заболевания), социальных и психологических последствий выставляемого диагноза, подходов к планированию семьи, доступных на текущий момент методов лечения заболевания. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3). Надпись: № Критерии качества Уровень достоверности доказательств • Уровень убедительности рекомендаций 1. Выполнен сбор жалоб, анамнеза (заболевания, жизни, семейного) , неврологический осмотр с проведением теста часов, врачом- неврологом I А 2. Выполнено ЭКГ (с оценкой QTc) I А 1 Выполнен биохимический анализ крови (глюкоза, мочевина, креатинин, общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин, АЛТ, АСТ) I A 2 Проведено ДНК-тестирование на выявление CAG- экспансии в первом экзоне гена HTT и/или медико-генетическая консультация I А 3 Выполнена ЭЭГ III С 4 Выполнена магнитно- резонансная томография головного мозга и/или компьютерная томография головы (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) I А 5 Выполнена консультация врача-психиатра и/или врача реабилитолога и/или логопеда (в зависимости от медицинских показаний) III С 6 Проведена медикаментозная терапия препаратами тетрабеназина и/или нейролептиками (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) I(II) А(В) 1. Выполнен сбор жалоб, анамнеза (заболевания, жизни, семейного) , неврологический осмотр с проведением теста часов, врачом-неврологом I А 2. Выполнено ЭКГ (с оценкой QTc) I А Критерии оценки качества медицинской помощи Список литературы 1. Bates G., Tabrizi S., Jones L. Huntington’s disease / G. Bates, S. Tabrizi, L. Jones, Oxford University Press (UK), 2014. 2. Bates G.P. et al. Huntington disease // Nature Reviews Disease Primers. 2015. (1). C. 15005. 3. Kay C. et al. Huntington disease reduced penetrance alleles occur at high frequency in the general population // Neurology. 2016. № 3 (87). C. 282–288. 4. Killoran A., Biglan K.M. Current therapeutic options for Huntington’s disease: Good clinical practice versus evidence ‐based approaches? // Movement disorders. 2014. № 11 (29). C. 1404–1413. 5. Kivela J.E. et al. Anesthetic Management of Patients with Huntington Disease // Anesthesia & Analgesia. 2010. № 2 (110). C. 515–523. 6. Nance M. et al. A Physician’s Guide to the Management of Huntington’s Disease // 2011. 7. Pringsheim T. et al. The incidence and prevalence of Huntington’s disease: A systematic review and meta ‐analysis // Movement disorders. 2012. № 9 (27). C. 1083–1091. 8. Rawlins M.D. et al. The Prevalence of Huntington’s Disease // Neuroepidemiology. 2016. № 2 (46). C. 144–153. 9. Reilmann R., Leavitt B.R., Ross C.A. Diagnostic criteria for Huntington’s disease based on natural history // Movement disorders. 2014. № 11 (29). C. 1335–1341. 10. Shoulson I. et al. Assessment of functional capacity in neurodegenerative movement disorders: Huntington’s disease as a prototype // Quantification of neurologic deficit. Boston: Butterworths. 1989. C. 271–283. 11. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society of Human Genetics // European Journal of Human Genetics. 2009. № 6 (17). C. 720–721. 12. Désaméricq G., et al. Guidelines for clinical pharmacological practices in Huntington"s disease // Revue Neurologique. 2016. № 8-9 (172). С. 423–432. Приложение А1. Состав рабочей группы 1. Иллариошкин Сергей Николаевич, член-корреспондент РАН, профессор, заместитель директора ФГБНУ Научный центр неврологии по научной работе. Руководитель Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. Член Европейской ассоциации по болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий неврологии. 2. Клюшников Сергей Анатольевич, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник 5-го неврологического отделения ФГБНУ Научный центр неврологии. Член Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений, Европейской ассоциации по болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий неврологии. 3. Селивёрстов Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, научный сотрудник 5-го неврологического отделения ФГБНУ Научный центр неврологии. Член Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений, Европейской ассоциации по болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий неврологии. Конфликт интересов отсутствует. Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций 1. Врач-невролог. 2. Врач-психиатр. 3. Врач-генетик. 4. Студенты, ординаторы, аспиранты. 5. Преподаватели, научные сотрудники. Уровень_Источник_доказательств_I_(1)'>Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств Уровень Источник доказательств I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль» III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию IV (4) Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций Уровень Описание Расшифровка A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано Порядок обновления клинических рекомендаций: пересмотр 1 раз в 3 года. Приложение А3. Связанные документы Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента Алгоритм ведения больного с болезнью Гентингтона Приложение В. Информация для пациентов Болезнь Гентингтона (БГ) — наследственное прогрессирующее заболевание головного мозга, основным внешним клиническим проявлением которого являются непроизвольные движения рук, ног, туловища, нередко мимических мышц лица, которые могут сопровождаться нарушениями настроения и поведения, а также памяти и мышления. Такие «лишние», избыточные насильственные движения (или гиперкинезы, говоря языком медицинской терминологии) называются хореей. В начале заболевания они носят едва заметный, «случайный» характер. Например, может быть лёгкое шевеление пальцами рук, подрагивание плеч, избыточные движения губ, притоптывание стопой или «дёргание» ногой. Нередко на ранних стадиях заболевания явных гиперкинезов не видно, но улавливается некоторое двигательное беспокойство человека — он, как говорится, «не сидит на месте». В дальнейшем, по мере развития заболевания, хореические гиперкинезы усиливаются, затрагивают всё новые и новые группы мышц. Меняется походка, неврологи иногда называют её «танцующей». Насильственные движения языка, мышц глотки и гортани приводят к нарушению речи — часто становится очень трудно понять, что пациент говорит. Это же является причиной нарушения глотания у многих больных. Гиперкинезы усиливаются при волнении, физической нагрузке и, как правило, полностью исчезают во сне. Нередко пациенты не замечают своих непроизвольных движений, либо стараются игнорировать их. Однако постоянная мышечная активность отнимает у больных много сил, что часто проявляется характерной жалобой пациентов на общую слабость. При длительном многолетнем течении заболевания интенсивность гиперкинезов нередко снижается, и избыточная двигательная активность сменяется общей заторможенностью и малоподвижностью. Хореические гиперкинезы являются самым ярким, но далеко не единственным проявлением БГ. Характерными проявлениями заболевания являются нарушения памяти, мышления, интеллектуальной деятельности, то есть то, что неврологи называют когнитивными нарушениями, или расстройствами познавательной функции головного мозга, присущей человеку. Часто задолго до появления гиперкинезов человек жалуется на плохую память, невозможность запомнить прочитанную страницу книги, просмотренную телепередачу, ухватить суть того, о чём говорит собеседник. Как правило, давние события жизни остаются в памяти, а страдает, в первую очередь, кратковременная память. Нарушается концентрация внимания, человек становится рассеянным. Одновременно утрачивается аналитическая функция головного мозга, способность к абстракциям, обобщениям и логическим умозаключениям, мышление становится примитивным, наблюдается утрата привычных интересов. Пациенту становится всё труднее справлять с повседневными делами в быту и на работе. Часто профессиональные навыки страдают в последнюю очередь, и даже на развёрнутых стадиях заболевания пациенту может удаваться справляться с профессиональными обязанностями. Однако дальнейшее развитие БГ неизбежно приводит к инвалидизации и необходимости посторонней бытовой помощи. Наконец, ещё одна группа симптомов БГ позволяет рассматривать данное заболевание как пример психоневрологической патологии. Страдают личностные характеристики человека, изменяется его характер, появляются эмоционально-волевые и, нередко, психические нарушения. Эти проявления БГ подчас становятся наиболее инвалидизирующим и травмирующим фактором, тяготящим не только пациента, но и членов его семьи, друзей, коллег по работе. В целом, на фоне когнитивных нарушений наблюдается разрушение ядра личности. Нередко человек становится раздражительным, гневливым, агрессивным, ищет причины своего заболевания в других людях. Возможно асоциальное или просто неадекватное поведение. В ряде случаев присоединяется психиатрическая симптоматика в виде бреда и галлюцинаций. При этом часто встречается бред ревности, бред воздействия, когда пациенту кажется, что на него кто-то воздействует, парализует его волю и разум и т.д. Для коррекции подобных проявлений БГ требуется помощь квалифицированных психиатров. В других случаях пациент становится вялым, апатичным, замыкается в своём собственном мире. Как правило, у всех больных отмечаются проявления депрессии, также требующие внимания психоневрологов. Часто наблюдаются расстройства сна, вплоть до полной невозможности заснуть. Течение БГ отличается медленным, но неуклонным прогрессированием на протяжении 15–20 лет, хотя возможны и периоды более или менее длительной стабилизации на фоне подобранного современного лечения. Заболевание не поражает жизненно важные центры дыхания и кровообращения и напрямую не приводит к смерти. Однако пациент может погибнуть на фоне общего истощения, присоединения инфекции, воспаления лёгких вследствие выраженной обездвиженности, нарушений глотания и попёрхивания твёрдой и жидкой пищей. Поэтому на поздних стадиях БГ большое значение приобретает правильно организованный общий уход за больным, гигиена тела, кормление (в том числе, жидкой или измельчённой пищей, иногда через зонд). Следует отметить, что многие пациенты отличаются изрядным аппетитом, несмотря на общее сильное похудание. Это связано с тем, что при БГ во многих случаях нарушается нормальное всасывание и усвоение питательных веществ. Поэтому необходимо обеспечить пациентам калорийное и полноценное с диетической точки зрения питание. В конечном счёте, продолжительность и качество жизни больных во многом зависит от правильного, грамотно организованного ухода со стороны родственников или специально обученного медицинского персонала. Причиной развития БГ является изменение структуры (мутация) гена под названием HTT, кодирующего белок гентингтин. Этот ген есть у всех людей; он располагается на четвёртой хромосоме. При БГ увеличивается количество одного из участков этого гена — так называемых CAG-повторов. Если их больше 35, это говорит о наличии у человека мутации БГ. БГ может передаваться по наследству и имеет так называемый аутосомно-доминантный тип передачи. Что же это означает? Заболевание наследуется от одного из больных родителей с вероятностью 50 %. Пол родителей при этом не имеет значения, в равной степени болезнь передаётся и от мужчин, и от женщин. Болеть могут тоже лица обоего пола. Необходимо помнить, что вероятность передачи патологического (или «мутантного», как говорят специалисты-генетики) гена 50 % не означает, что заболеет обязательно половина детей. Важной характеристикой аутосомно-доминантного механизма наследования гена БГ является так называемый вертикальный путь передачи с большим числом случаев заболевания в каждом поколении без пропусков. Если в каком-то поколении все родственники являются генетически здоровыми, то дальнейшее наследование заболевания в роду прекращается — через поколение БГ не передаётся. Однако возможен «ложный» пропуск поколения, в случае, если какой-либо индивидуум унаследовал мутантный ген заболевания и, передав его своим детям, преждевременно скончался, не успев, таким образом, дожить до возраста начала заболевания. В этом случае говорить о пропуске поколения некорректно, так как указанный выше индивидуум не был «генетически здоровым». В связи с этим отметим, что ген БГ имеет так называемую полную пенетрантность, то есть при унаследовании индивидуумом мутантного гена БГ неизбежно развивается в случае, если он доживёт до типичного возраста начала заболевания в зависимости от тяжести мутации. Наблюдения многих специалистов-неврологов и генетиков позволили выделить ряд особенностей наследования мутантного гена при БГ. Так, отмечено, что, как правило, в каждом последующем поколении наблюдается более раннее начало заболевания и более тяжёлое его течение. Это явление получило название «антиципация». Близко к этому феномену находится и так называемый «эффект отцовской передачи», заключающийся в том, что БГ с более ранним началом и более тяжёлым течением развивается, преимущественно, при передаче по отцовской линии. При многократном наследовании БГ по линии отца возможно начало заболевания в юношеском или даже детском возрасте. Ювенильные (с началом болезни до 20 лет) случаи заболевания имеют особую клиническую картину, отличную от классической БГ. Как правило, с самого начала развиваются скованность и малоподвижность без хореических гиперкинезов, глубокая умственная отсталость. Такие случаи БГ отличаются особенно бурным прогрессированием и приводят к смерти в течение нескольких лет с момента начала на фоне общей дистрофии и крайней степени истощения. Носительство мутации БГ может быть выявлено при проведении соответствующего генетического тестирования. Для его проведения достаточно взять кровь пациента или родственника из группы риска; проведение анализа обычно занимает около двух недель. Суть этой диагностической процедуры заключается в определении длины участка гена БГ, содержащего CAG-повторы, с точным подсчётом их количества. ДНК-диагностика у клинически здоровых родственников больных с БГ проводится исключительно на добровольной основе с предварительным заполнением ими информированного согласия после получения всех разъяснений относительно возможных последствий от результатов проведения пресимптоматического генетического тестирования. Следует подчеркнуть, что, в соответствии с требованиями международных протоколов, генетическое тестирование |