Изучению болезни Паркинсона
 Скачать 450.48 Kb.
|
|
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: БГ характеризуется большим фенотипическим разнообразием. Её проявления могут изменяться по мере развития патологического процесса. Так, прогрессирование заболевания может сопровождаться постепенным уменьшением выраженности хореи и усилением иных симптомов. Нередко бывает сложно чётко определить дебют БГ: у многих пациентов психические и когнитивные нарушения могут предварять двигательные. Формально клинический диагноз БГ принято выставлять при наличии двигательных симптомов болезни, которые могут манифестировать общим двигательным беспокойством, беспокойными движениями в руках и ногах, провоцируемыми стрессом или ходьбой. Глазодвигательные нарушения являются обязательным и нередко самым ранним двигательным симптомом (например, увеличение латентности и замедление скорости саккадических движений глазных яблок и пр.). По мере прогрессирования заболевания возникают грубые нарушения следящих движений глазных яблок, больному становится практически невозможно зафиксировать взгляд на чём-либо, а к хорее различной степени выраженности присоединяются иные экстрапирамидные нарушения, такие как дистония и паркинсонизм. Одним из ключевых двигательных нарушений является невозможность полностью произвольно контролировать двигательную активность, удерживать какую- либо позу вследствие грубых насильственных движений. На развёрнутых стадиях БГ больным сложно выполнять движения, требующие тонкой координации; общий темп двигательной активности замедляется; значительно нарушается ходьба; развиваются постуральные нарушения, приводящие к падениям; характерны также дизартрия и дисфагия. Для отражения выявленных двигательных нарушений целесообразно пользоваться шкалой UHDRS–TMS (раздел общей двигательной оценки шкалы UHDRS). Осмотр по этой шкале возможен после прохождения соответствующей сертификации. В случае уже подтверждённого носительства мутации БГ в сочетании с выявленными при обследовании по шкале UHDRS–TMS двигательными нарушениями, которые несомненно являются проявлениями БГ (четвёртый уровень диагностической уверенности по шкале UHDRS–TMS, т.е. ≥ 99 %), субъекта можно отнести к группе симптомных носителей мутации БГ. Особая форма заболевания — ювенильная БГ: она протекает значительно тяжелее и характеризуется меньшей продолжительностью жизни больных. Наиболее частым вариантом ювенильной БГ является акинетико-ригидный (форма Вестфаля), при котором проявления хореи минимальны, а на первый план выходят паркинсонический и дистонический синдромы. У пациентов с ювенильной формой БГ выше вероятность развития эпилептических приступов, чем у больных с дебютом заболевания во взрослом возрасте [1]. Рекомендуется уделить внимание оценке наличия у пациента возможных когнитивных нарушений [1]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Когнитивные нарушения возникают уже на ранних этапах заболевания и служат практически универсальным проявлением БГ, варьируя по своей выраженности. В наибольшей степени страдают исполнительные функции, способность планировать и оценивать действия, а также импульсивное поведение. У многих пациентов отмечается замедление психомоторных процессов, сопровождающееся апатией, снижением инициативности и внимания к себе. Оценка когнитивных нарушений может проводиться с применением нейропсихологических шкал и тестов. С практической целью можно пользоваться шкалой ММSE (краткая шкала оценки когнитивного статуса), являющейся инструментом скрининга на наличие деменции, тестом рисования часов и шкалой MoCA (Монреальская шкала оценки когнитивного статуса). Дополнительно могут применяться и другие нейропсихологические шкалы, например, тесты Струпа, тест на сопоставление символов и цифр, тест построения пути и пр. По мере прогрессирования заболевания когнитивные нарушения достигают степени деменции. Рекомендуется уделить внимание оценке наличия у пациента возможных психических нарушений [1]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Психические нарушения при БГ характеризуются, в первую очередь, депрессией и тревогой. Также у таких пациентов нередко наблюдается раздражительность, которая иногда является причиной агрессивного поведения. Развитие тревоги, раздражительности, агрессии, апатии, персевераций, обсессивно-компульсивных расстройств может значительно ухудшать качество жизни лиц, живущих вместе с такими больными. Реже у больных БГ могут наблюдаться психозы. Реализованные суициды и суицидальные попытки встречаются при БГ в 4 раза чаще, чем в общей популяции, и в 5 % случаев являются причиной смерти при этом заболевании. В связи с этим, при обследовании и общении с пациентом и членами его семьи/ухаживающим лицом следует активно расспрашивать о наличии суицидальных мыслей и (или) действий у носителя мутации БГ. Рекомендуется уточнить информацию о стабильности массы тела пациента [1]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Для БГ характерно также снижение массы тела. У большинства пациентов это отмечается на поздних стадиях заболевания, однако в ряде случаев это может наблюдаться и на ранних этапах БГ. По мере прогрессирования патологического процесса, снижение массы тела может достигать кахексии. В связи с этим, при обследовании пациентов с БГ необходимо измерять их массу тела, рост и рассчитывать индекс массы тела (ИМТ). Прогрессирующее снижение массы тела не сопровождается анорексией, наоборот, — чаще всего, у пациентов с БГ аппетит повышается. Недостаточная калорийность в рационе у больных с БГ — довольно распространённое явление и является одним из факторов повышенной смертности. По данным Myers et al., более высокий ИМТ ассоциирован с более медленным прогрессированием БГ, а в работе Aziz et al. было показано, что чем больше величина CAG- экспансии, тем быстрее темпы снижения массы тела, что, возможно, связано с гиперметаболизмом у таких пациентов [1]. 2.3 Лабораторная диагностика Для подтверждения/опровержения диагноза БГ во всех случаях характерной клинической картины заболевания (даже при отсутствии отягощённого семейного анамнеза, т.к. в 5–10 % случаев мутация БГ развивается de novo) Рекомендуется проведение генетического тестирования — прямой ДНК- диагностики методом фрагментного анализа [1]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: Наличие характерного сочетания двигательных нарушений, когнитивных и психических расстройств при возможном сочетании с отягощённым семейным анамнезом по схожим проявлениям, позволяет с большой вероятностью заподозрить наличие БГ и провести пациенту прямую ДНК- диагностику наличия экспансии тринуклеотидных CAG-повторов в локусе 4p16.3 с точной количественной оценкой степени экспансии методом фрагментного анализа. Критерии оценки результатов ДНК-диагностики: CAG-повторов до 35 включительно: норма, субъект не является носителем мутации БГ; при этом, при наличии у субъекта от 27 до 35 CAG-повторов (нестабильное количество) существует вероятность увеличения их количества в следующем поколении более 35, что будет являться мутацией БГ; CAG-повторов 36 или выше: носительство мутации БГ [1]. В крайне редких случаях выраженной экспансии CAG-повторов (более 150), приводящей к акинетико-ригидной форме заболевания, рутинная ДНК-диагностика невозможна по техническим ограничениям, что требует применения дополнительных молекулярно-диагностических методов, таких как Саузерн-блоттинг или RT–PCR (ПЦР с дополнительным специфичным праймером на область повторов). Не рекомендуется проведение досимптомной генетической диагностики несовершеннолетним [12]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3). Комментарии: В Российской Федерации законодательно этот аспект не регулируется. Вместе с тем, согласно рекомендациям Европейского общества генетики человека, досимптомная и предиктивная генетическая диагностика заболеваний у несовершеннолетних возможна, только если положительные результаты этого тестирования позволят принять эффективные профилактические и (или) терапевтические меры в отношении этого заболевания (например, превентивное хирургическое вмешательство или раннее начало медикаментозного лечения, которые предотвратят болезнь или снизят ущерб здоровью субъекта от её развития). При отсутствии методов эффективной профилактики и (или) лечения заболевания и наличии высокой вероятности его развития до наступления совершеннолетия ребёнка проведение досимптомного и предиктивного генетического тестирования имеет как свои преимущества, так и отрицательные стороны, которые, как правило уравновешивают друг друга. Тестирование возможно лишь в крайних случаях при условии получения ребёнком и его семьёй очевидных психологических или социальных преимуществ [12]. Таким образом, при отсутствии очевидной медицинской пользы для детей и подростков (отсутствие методов профилактики и лечения) досимптомное генетическое тестирование рекомендуется отложить до совершеннолетия, когда человек сможет принять собственное осознанное решение. При подозрении на ювенильную форму БГ мнения врачей и родителей/опекунов пациента о возрасте дебюта БГ у ребёнка могут не совпадать, что влияет на целесообразность проведения генетического тестирования на предмет носительства мутации неизлечимого на текущий момент заболевания. Учитывая эти обстоятельства, Рекомендуется проведение подробного неврологического осмотра ребёнка, нейропсихическое обследование и, при необходимости, МРТ головного мозга с повторным осмотром по такому же плану через 6–12 месяцев; в норме у детей должно отмечается приобретение новых навыков или, как минимум, их сохранность (не потеря) — ухудшение по какому-либо из исследованных параметров в течение короткого промежутка времени свидетельствует о текущем нейродегенеративном процессе, и в таком случае целесообразно проведение генетического тестирования с диагностической (не предиктивной) целью [1]. 2.4 Инструментальная диагностика Рекомендуется выполнять ЭЭГ-исследование при подозрении на наличие у пациента эпилептических приступов (в том числе при необходимости ЭЭГ-мониторинг — суточный или ночной) [7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3). Комментарии: При БГ могут наблюдаться эпилептические приступы. Чаще всего это отмечается у пациентов с дебютом заболевания в молодом возрасте. Магнитно-резонансная томография (МРТ) и рентгеновская компьютерная томография (КТ) рекомендуются к проведению для осуществления дальнейшего диагностического поиска при отрицательном результате ДНК-тестирования на БГ у пациента со схожими клиническими проявлениями [1]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: МРТ и КТ не имеют важного диагностического значения при генетически подтверждённом диагнозе БГ. При проведении данных нейровизуализационных исследований выявляются признаки атрофии вещества головного мозга. В первую очередь, это выявляется в области полосатого тела, что находит своё отражение в повышении значения бикаудатного индекса — отношения расстояния между головками хвостатых ядер и внутренними костными пластинками черепа на том же уровне. Однако такая информация крайне неспецифична. 2.5 Иная диагностика Рекомендуется проводить консультацию психиатра при выявлении на первичном осмотре признаков клинических проявлений поведенческих нарушений [1]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3). Комментарии: Учитывая, что психические нарушения являются неотъемлемой частью клинической картины БГ, целью консультации является определить наличие у носителя мутации БГ тех или иных симптомов, нуждающихся в коррекции при участии психиатра, например, депрессии, суицидального мышления и (или) поведения, тревоги, раздражительности, агрессии, апатии, обсессивно-компульсивного поведения, персеверативного поведения, психоза и когнитивных нарушений [1]. 3. Лечение 3.1 Консервативное лечение Асимптомным носителям мутации БГ не рекомендуется назначать каких-либо лекарственных препаратов с целью профилактики развития симптомов БГ [1, 4, 6, 12]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: Этиопатогенетическое лечение БГ (в том числе для асимптомных носителей мутации заболевания) не разработано. Рекомендуется проводить пациентам медикаментозную терапию, направленную на симптоматическую коррекцию двигательных нарушений, аффективных и психотических расстройств [1, 4, 6, 12]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: Подбор дозы каждого из лекарственных препаратов осуществляется индивидуально в пределах максимально разрешённой суточной дозы на основании оценки степени достижения желаемого клинического эффекта и при условии, что польза от применяемого препарата превышает потенциальные риски. При назначении любого лекарственного препарата, упомянутого в настоящих рекомендациях, необходимо также учитывать сведения, изложенные в инструкции по медицинскому применению (действующих в России и (или) за рубежом), а также сведения, изложенные в актуальной рецензируемой научной литературе. Индивидуальный подбор препаратов определяется сочетанием специфических моторных, когнитивных и психических нарушений у конкретного пациента в зависимости от формы и стадии заболевания [4]. Для коррекции хореи при БГ Рекомендуется применение тетрабеназина (при отсутствии у пациента суицидальных проявлений, дисфагии, депрессии, раздражительности, агрессии и иных противопоказаний к назначению тетрабеназина) [1, 4, 6, 12]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: Основным механизмом действия тетрабеназина является селективное и обратимое ингибирование везикулярного переносчика моноаминов (ВПА) 2-го типа, который широко представлен в головном мозге (в частности, в полосатом теле) и участвует в цитоплазматическом транспорте дофамина и его депонировании в синаптических везикулах. Необходимо отметить, что при длительном применении эффективность тетрабеназина становится менее выраженной несмотря на повышение дозы препарата. Действие тетрабеназина в отношении хореи необходимо соотносить с возможными нежелательными реакциями от его применения: нарушение сна, беспокойство, депрессия, тревога и паркинсонизм. Депрессия при БГ ассоциирована с суицидальным поведением. Также, по данным РКИ, применение тетрабеназина приводило к небольшому снижению функционального балла по шкале UHDRS, а также несколько ухудшало показатель чтения слов в тесте Струпа на интерференцию, что является неблагоприятным прогностическим признаком в решении задач финансового характера и способности безопасного вождения автомобиля. Применение тетрабеназина сопряжено также с возможным развитием дисфагии, которая является фактором риска аспирационной пневмонии, одной из частых причин смерти при БГ. Таким образом, лёгкая депрессия до или после начала лечения не является противопоказанием к терапии тетрабеназином, однако может потребовать совместного применения антидепрессанта. Тетрабеназин может рассматриваться как препарат выбора для коррекции хореи при отсутствии в клинической картине у пациента тяжелой депрессии, психоза или агрессивного поведения. На поздних стадиях заболевания, сопровождающихся акинезией, выраженной мышечной ригидностью и (или) спастичностью, требуется отмена тетрабеназина, так как последний усиливает выраженность этих симптомов. Помимо этого, применение тетрабеназина может приводить к удлинению интервала QTc, что требует ЭКГ-мониторинга при подборе дозы препарата. Начальная доза тетрабеназина составляет 12,5 мг в сутки; увеличивать суточную дозу (которая разделяется на 2–3 приёма) Рекомендуется на 12,5 мг с шагом в одну неделю до достижения оптимального клинического эффекта (рекомендуемая максимальная суточная доза — 75 мг) [4, 7]. Если для коррекции хореи применение тетрабеназина противопоказано (при наличии у пациента депрессии, агрессивного поведения, психотической симптоматики, либо при предполагаемой низкой приверженности пациента лечению и пр.) или неэффективно, рекомендуется применение нейролептиков [1, 4, 6, 12]. |