Целиакия. Целиакия у детей Целиакия (глютеновая энтеропатия)
 Скачать 36.41 Kb.
|
|
Целиакия у детей Целиакия (глютеновая энтеропатия) - хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточно-опосредованная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью специфических белков эндосперма зерна некоторых злаковых культур с развитием атрофической энтеропатии и связанного с нею синдрома мальабсорбции. Этиология и патогенез Основным этиологическим фактором развития целиакии является белковый компонент клейковины некоторых злаковых культур. Токсичными для больных являютсярастворимые в этаноле белки эндосперма зерна пшеницы (глиадины), ржи (секалины) иячменя (хордеины), которые объединены в медицинской литературе общим названием «глютен». Из рекомбинантного α2-глиадина выделен 33-мерный пептид LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPH, идентифицированный как инициатор иммуновоспалительного ответа. Благодаря высокому содержанию пролина, данный полипептид устойчив к воздействию всех желудочных, панкреатических и интестинальных протеиназ; его гомологи присутствуют во всех зерновых, токсичных при целиакии, и отсутствуют в нетоксичных злаках. В настоящее время накоплено достаточно данных, позволяющих расценивать целиакию как генетически детерминированное заболевание. Среди ближайших родственников больных частота целиакии составляет 20%, а конкордантность среди монозиготных близнецов достигает 86%. Доказана ассоциация целиакии с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (MCH II) HLA-DQ2.5 (DQA1*05, DQB1*02) и HLA-DQ8 (DQA1*03, DQB1*0302), расположенными на 6р21 хромосоме. Гаплотип HLA-DQ2.5 выявляется у 90-95% пациентов, HLA-DQ8 - у остальных 5-10%. Отсутствие в генотипе типичных для целиакии аллелей делает развитие заболевание невозможным. Центральным событием патогенеза целиакии является связывание пептидов глиадина с HLA-DQ2/DQ8 молекулами для презентации их глютен-специфическим CD4+ Т лимфоцитам с последующим развитием иммуновоспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК). Важную роль в модификации пептидов глиадина играет тканевая трансглутаминаза-2 (ТТГ), фермент, катализирующий реакцию деамидирования аминокислот с заменой глутамина на глутаминовую кислоту. Под действием тканевой трансглутаминазы в молекуле глиадина формируются отрицательно заряженные эпитопы, что повышает сродство (аффинность) пептидов к соответствующим связывающим участкам молекул DQ2 и DQ8 и способствует прочному соединению HLA молекулы с рецепторами Т лимфоцитов. Активированные CD4 клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IFNγ, TNFα, TNFβ, IL10, IL1β, TGFβ), повреждающие эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, а также стимулируют В лимфоциты к продукции антител к глиадину, тканевой трансглутаминазе и структурам СОТК (эндомизию), которые попадают в системную циркуляцию и могут быть выявлены при проведении серологического исследования. Образующиеся иммунные комплексы могут быть выявлены как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в других органах и тканях, включая печень, головной мозг и периферические нервы, лимфатические узлы, почки, кожу, что обуславливает многообразие (системность) клинических проявлений целиакии. Целиакию можно считать мультифакториальным заболеванием, где наряду с генетической предрасположенностью и токсическим действием глютена, определенное значение имеют средовые факторы, роль которых в развитии заболевания требует дальнейшего изучения. Классификация типичную целиакию, характеризующуюся наличием в клинической картине симптомов мальабсорбции: хронической диареи, истощения, «дефицитных» симптомов как следствие нарушения всасывания минеральных веществ и витаминов; атипичную целиакию, при которой гастроинтестинальные симптомы отсутствуют или слабо выражены, в то время как в клинической картине на первое место выходят внекишечные проявления, такие как остеопороз, анемия, бесплодие, неврологические симптомы и др. При типичной и атипичной форме заболевания гистологическая картина характеризуется наличием атрофической энтеропатии, а в сыворотке крови определяется повышенный уровень специфических антител. В настоящее время разделение целиакии на «типичную» и «атипичную» не может считаться целесообразным, так как «атипичные» формы заболевания встречаются значительно чаще «типичных». Говоря о клинической картине целиакии, в настоящее время выделяют симптомные (с гастроэнтерологическими симптомами и внекишечными проявлениями) и бессимптомные формы заболевания. У пациентов с бессимптомной (скрытой) формой целиакии отсутствуют какие-либо проявления заболевания. Диагноз в этом случае устанавливается в ходе скрининговых обследований или при обследовании родственников. Вопрос о выделении потенциальной целиакии (наличие повышенного уровня специфических антител и характерных генетических маркеров при нормальной структуре СОТК) на настоящий момент остается дискуссионным. Рефрактерная целиакия характеризуется отсутствием ответа (клинического, серологического, морфологического) на безглютеновую диету. Рефрактерная форма целиакии (при безусловном исключении нарушений безглютеновой диеты) совершенно не характерна для детей и требует продолжения диагностического поиска. Выделяют периоды заболевания: латентный, клинической манифестации (активный), ремиссии, декоменсации. Латентный период продолжается от момента введения глютена до начала клинических проявлений заболевания и может продолжаться от нескольких дней до многих лет. Чаще не диагностируется, может быть выявлен при целенаправленном диагностическом поиске в группах риска. Активный период (период клинической манифестации). Период неполной ремиссии (начальная ремиссия) наступает, как правило, спустя 3 – 6 месяцев после назначения строгой безглютеновой диеты; отмечается уменьшение выраженности основных симптомов, снижение титров специфических антител, при наличии определенных признаков атрофической энтеропатии в СОТК; Период полной ремиссии (клинико-серологическая, морфологическая ремиссия) возможен не ранее, чем через 1 – 1,5 года от начала строгой безглютеновой диеты и характеризуется отсутствием специфических антител и нормализацией морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки. При несоблюдении безглютеновой диеты заболевание вновь переходит в активный период (декомпенсации) - Клинические проявления целиакии у детей раннего возраста Гастроинтестинальные симптомы боли в животе диарея, обильный зловонный стул стеаторея метеоризм, увеличение живота рвота стойкие запоры нарушение аппетита Неспецифические симптомы задержка физического развития потеря в весе мышечная гипотония апатия, негативизм Клинические проявления целиакии у детей старшего возраста Неспецифические симптомы хроническая усталость слабость, утомляемость раздражительность Гастроинтестинальные симптомы рецидивирующие боли в животе вздутие живота тошнота запоры повышение печеночных трансаминаз Изменения со стороны кожи и слизистых герпетиформный дерматит алопеция витилиго атопический дерматит афтозный стоматит, хейлиты Изменения со стороны костной системы боли в костях остеопороз, остеомаляция, повторные переломы артриты, боли в суставах множественный кариес, дефект зубной эмали низкий рост Гематологические проявления рефрактерная к терапии железодефицитная или В12 дефицитная анемия кровотечения Неврологические проявления головные боли нарушения сна депрессия полинейропатия атаксия Нарушения репродуктивной функции задержка полового развития женское и мужское бесплодие привычное невынашивание беременности, спонтанные аборты, мертворождения - Ассоциированные с целиакией заболевания Заболевания эндокринной системы: Сахарный диабет I типа Аутоиммунные заболевания щитовидной железы Болезнь Аддисона Нарушения репродуктивной функции Неврологические заболевания: Мозжечковая атаксия Нейропатия, Эпилепсия Заболевания сердечно-сосудистой системы: Идиопатическая дилатационная кардиомиопатия Аутоиммунный миокардит Заболевания гепатобилиарной системы Первичный билиарный цирроз Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный холангит Синдром Шегрена Хромосомные аномалии Синдром Дауна Синдром Шерешевского-Тернера Синдром Вильямса Другие заболевания Ревматоидный артрит Болезнь Крона Язвенный колит Селективный дефицит IgA Диагностика 2.1 Жалобы и анамнез В типичном случае целиакия манифестирует через 1,5 – 2 месяца после введения в рацион питания ребенка глютенсодержащих продуктов (сухарики, хлеб, сушки, баранки, манная (пшеничная) каша, мультизлаковая каша). Иногда манифестация целиакии у детей происходит после перенесенных инфекционных заболеваний (кишечных или респираторных инфекций), однако часто заболевание начинается без видимой причины. Клинические симптомы целиакии появляются, в большинстве случаев, постепенно. Появляется свойственный для целиакии обильный пенистый, жирный, зловонный стул, нарушение аппетита, беспричинная рвота, потеря массы тела. Родители обращают внимание на нарушения поведения – появляется раздражительность, негативизм, апатия, нарушается сон, исчезает интерес к окружающему. Старшие дети жалуются на боли в животе, которые чаще имеют непостоянный, «тупой» характер и локализуются преимущественно в околопупочной области. 2.2 Физикальное обследование: эмоциональный тонус, аппетит ребенка, наличие тошноты/рвоты, болей в животе, характер стула (диарея, запор, полифекалия), показатели нутритивного статуса (масса тела, рост), тургор тканей, наличие отеков, псевдоатрофии проксимальных групп мышц, увеличение, вздутие живота, симптомы рахита, гиповитаминозов. 2.3 Лабораторная диагностика Рекомендуется определение антител к тканевой трансглутаминазе [1-4]. Комментарии: диагностически значимым является выявление антител класса IgА, образующихся в слизистой оболочке. Учитывая, что с целиакией в 5-10% случаев ассоциирован селективный дефицит иммуноглобулина A, общий уровень IgA должен обязательно определяться при первичном серологическом обследовании. В случае выявлении низкого уровня общего IgA, дальнейшее серологическое обследование должно строиться на определении специфических антител класса IgG. Антитела к тканевой трансглутаминазе (anti-tTG) определяют иммуноферментными методом (ELISA). Метод характеризуется высокой чувствительностью (98%). Специфичность метода ниже, что связано с возможностью повышения антител к тканевой трансглутаминазе у пациентов с аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, патологией печени и сердечно-сосудистой системы, у детей с персистирующей герпетической инфекцией, распространенным атопическим дерматитом. Определение антител к тканевой трансглутаминазе является в настоящее время методом выбора при проведении скрининговых исследований с целью отбора пациентов для дальнейшего эндоскопического обследования). Для экспресс-диагностики целиакии в настоящее время разработаны быстрые тесты (POC tests), позволяющие в течение 10 минут оценить уровень антител к тканевой трансглутаминазе в капиллярной крови пациентов. В качестве субстрата для определения антител данный метод использует собственную трансглутаминазу, находящуюся в эритроцитах крови. Рекомендуется определение антител к эндомизию [1-4] Комментарии: Антитела к эндомизию (EMA) в качестве своего субстрата также имеют тканевую трансглутаминазу, расположенную в межклеточном веществе, окружающем гладкомышечные элементы собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. EMA определяются методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием в качестве субстрата тканей пищевода обезьян или пуповины человека. Метод полуколичественный, имеет высокую чувствительность и специфичность, однако требует специального оборудования, а оценка результатов исследования является субъективной и зависит от квалификации специалистов. Ранее в диагностике целиакии широко использовались антиглиадиновые антитела (AGA). В настоящее время показано, что антитела к глиадину могут появляться у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, различными вариантами пищевой аллергии и др. Ввиду недостаточной специфичности метода, а также низкой прогностической ценности положительных и отрицательных результатов, определение уровня АGА в настоящее время не рекомендуется в комплексе диагностических мероприятий при подозрении на целиакию. Рекомендуется определение антител к деамидированным пептидам глиадина [1,2,5,6] (Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – В) Комментарии: более специфичным маркером целиакии, по сравнению с АGА, могут быть антитела к деамидированным пептидам глиадина (aDPG). Антитела к деамидированным пептидам глиадина по чувствительности и специфичности не превосходят anti-tTG и EMA (1В). Для детей младше 2 лет определение антител к тканевой к тканевой трансглутаминазе должно сочетаться с определением антител к деамидированным пептидам глиадина. Рекомендуется проведение скрининговых серологических исследований пациентам с аутоиммунными и эндокринологическими заболеваниями, так как они входят в группу риска по развитию целиакии [1,2]. (Сила рекомендации 1; уровень доказательств А). Комментарий: Своевременное выявление целиакии и назначение безглютеновой диеты может предотвратить как прогрессирование основного заболевания, так и развитие тяжелых необратимых осложнений целиакии, включая Т-клеточную лимфому и другие виды злокачественных новообразований (аденокарцинома желудка и кишечника, сквамозный рак пищевода). Рекомендовано проведение серологической диагностики всем пациентам проводить до назначения лечебной диеты на фоне употребления обычного количества глютенсодержащих продуктов. Ограничение или исключение глютена в рационе может привести к быстрому снижению титра специфических антител, что сделает дальнейший диагностический поиск затруднительным, а иногда и невозможным [1]. (Сила рекомендации 1; уровень доказательств А). Рекомендовано проведение генетического исследования [1-4,9]. (Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – В) Комментарии: Генетическое исследование предполагает определение наличия у пациента характерных аллелей HLA-DQ2/DQ8. HLA-DQ2 гетеродимер кодируется в цис-конфигурации HLA-DR3-DQA1*0501 DQB1*0201, в транс-конфигурации HLADR11-DQA1*505 DQB1*0301; DR7 – DQA1*0201 DQB1*0202; DQ8 – гетеродимер кодируется DQA1*0301 DQB1*0302. Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность, позволяя исключить целиакию. Наличие данных гаплотипов у 30% здорового населения не позволяет использовать данное исследование в качестве скринингового метода и не является основанием для постановки диагноза целиакии. HLA-DQ2/DQ8 генотипирование должно использоваться для исключения целиакии, перед принятием решения о необходимости проведения глютеновой нагрузки. Генетическое типирование может быть использовано для исключения диагноза целиакии в сложных диагностических случаях. Ценность генетических маркеров при этом определяется тем, что они не зависят от того, находится ли пациент в момент исследования на безглютеновой диете или нет. 2.4 Инструментальная диагностика Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) [1-4, 7,8 Комментарии: заподозрить целиакию при проведении эндоскопического исследования можно на основании таких макроскопических признаков, как уплощение или исчезновение циркулярных складок слизистой двенадцатиперстной кишки, появление поперечной исчерченности складок, ячеистого рисунка или микронодулярной структуры слизистой/ • Рекомендовано проведение морфологической диагностики [1-4, 7,8]. Комментарии: для постановки диагноза целиакии положительные результаты серологического исследования должны подкрепляться результатами гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки. Для выполнения качественного морфологического исследования в ходе эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) необходимо произвести забор, как минимум, 4 биоптатов из луковицы и нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки, учитывая, что повреждение слизистой при целиакии может носить неоднородный характер, а в ряде случаев атрофические изменения наблюдаются только в луковице двенадцатиперстной кишки. Проведение морфологического исследования должно происходить на фоне употребления обычного количества глютенсодержащих продуктов. Исключение глютена из рациона может привести к быстрому восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки, что сделает морфологическое подтверждение целиакии затруднительным, а иногда и невозможным). Комплекс морфологических изменений слизистой тонкой кишки, свойственных целиакии, включает: увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), различную степень атрофии ворсинок и гиперплазию крипт. Иная диагностика Рекомендуется проведение провокационного теста (нагрузка глютеном) детям, которым была начата безглютеновая диета при отсутствии серологического и морфологического подтверждения или в сомнительных случаях [1]. (Сила рекомендаций – 2 достоверность доказательств – С) Комментарии: на практике приходится сталкиваться с пациентами, которым безглютеновая диета была начата при отсутствии серологического и морфологического подтверждения, или результаты первичного обследования позволяют усомниться в правильности диагноза. В таких случаях выполнение нагрузки глютеном является единственным способом верифицировать диагноз. Перед проведением нагрузки целесообразно проведение генетического исследования – отрицательные результаты теста делают невозможным развитие целиакии и исключают необходимость проведения провокации. Выполнение провокационного теста требует обязательного проведения двух эндоскопических исследований с забором биопсий: первое – на фоне безглютеновой диеты, второе – при появлении клинических симптомов заболевания на фоне употребления в пищу глютенсодержащих продуктов или через 6 месяцев при отсутствии признаков рецидива заболевания. Нагрузку глютеном рекомендуют проводить, подсыпая глютеновый порошок в пищу и не давать пациенту пшеничного хлеба (печенья, выпечки), так как, в случае подтверждения диагноза целиакии, повторно запретить употребление этих продуктов ребенку будет очень трудно. Ежедневная доза при проведении провокации должна быть не менее 10 г глютена, что соответствует 150 г муки или 200 г пшеничного хлеба. Порошок глютена в российских условиях недоступен, поэтому в наших условиях мы рекомендуем давать пациенту ежедневно 1 порцию (примерно 250 г) манной каши или вермишели. Если биопсия, проведенная через 6 месяцев употребления глютена не выявляет никаких изменений, морфологическое исследование необходимо повторить спустя 2 года от начала нагрузки глютеном. Если структурные изменения слизистой и к этому времени отсутствуют, рекомендовано динамическое наблюдение за пациентами с проведением эндоскопического исследования при появлении симптомов или повышении уровня антител в сыворотке крови. Лечение 3.1 Консервативное лечение • Единственным методом лечения целиакии и профилактики ее осложнений в настоящее время является строгая пожизненная безглютеновая диета. • Больным целиакией рекомендуется наблюдение и лечение диетолога, имеющего опыт ведения данного заболевания Пациентам с «потенциальной целиакией» (наличие повышенного уровня специфических антител и характерных генетических маркеров при нормальной структуре СОТК) при отсутствии клинических симптомов рекомендуется не назначать безглютеновую диету, но продолжить наблюдение, с проведением повторной биопсии в случае появления симптоматики Для питания больных с целиакией рекомендуются специализированные безглютеновые продукты-заменители хлебобулочных, макаронных и кондитерских изделий. Рекомендованные приемлемые уровни глютена составляют Рекомендована коррекция дефицитных состояний [1,10,12]. (Сила рекомендации 1; уровень доказательств А). Комментарии: необходимо учитывать наличие вторичных нарушений со стороны органов и систем и дефицитных состояний, которые могут потребовать специализированного питания. Для течения активного периода целиакии в раннем детском возрасте характерны выраженные диспептические расстройства и нарушения в состоянии питания, вплоть до дистрофии. При тяжелой гипотрофии необходимо учитывать такие факторы, как резкая анорексия, сниженная толерантность к пищевым нагрузкам. Ребенку первого года жизни назначается диета, содержащая 3–4 г белка и 130–150 ккал на 1 кг фактической массы тела. Питание в активную стадию заболевания проводится согласно принципам диетотерапии детей с гипотрофией. Приблизительно у 2/3 детей раннего возраста с целиакией рекомендуется в активном периоде наряду с глютеном рассмотреть вопрос об исключении молочных продуктов и смесей [1,10,12]. (Сила рекомендации 1; уровень доказательств С.). Комментарии: состояние и проведение диетотерапии у больных целиакией в активном периоде осложняет также частое развитие множественной пищевой непереносимости. Наиболее часто это – вторичная лактазная недостаточность (75%), сенсибилизация к белкам коровьего молока (72%), нередко – сенсибилизация к другим пищевым протеинам – рису, банану, белкам куриного яйца и пр. Заменой молочным продуктам могут служить специализированные смеси на основе высоко гидролизованных белков с включением в жировой компонент 23 среднецепочечных триглицеридов: Нутрилак Пептиди СЦТ (Инфаприм); Алфаре (Нестле); Нутрило Пепти Гастро (Нутриция); у детей старше 1 года – Пептамен Юниор (Нестле). Однако использование указанных продуктов может быть ограниченно у больных со сниженным аппетитом, вследствие специфических органолептических свойств таких смесей. Рекомендована медикаментозная терапия высокоактивными микрокапсулированными панкреатическими ферментами (панкреатинж,вк) [1]. (Сила рекомендации 2; уровень доказательств С). Комментарии: медикаментозная терапия при целиакии носит вспомогательный характер, но в ряде случаев может быть жизненно необходимой. В основном она направлена на коррекцию метаболических нарушений, развившихся на фоне синдрома мальабсорбции. Коррекция процессов переваривания проводится назначением препаратов высокоактивных микрокапсулированных панкреатических ферментов (панкреатинж,вк). Доза препарата определяется возрастом ребенка, характером питания и выраженностью стеатореи. Начальная доза может составлять 1000 МЕ по липазе на 1 кг массы в сутки. На фоне выраженной диареи могут назначаться адсорбенты-мукоцитопротекторы. Не рекомендовано применение лоперамидаж,вк [1]. (Сила рекомендации 1; уровень доказательств С). При необходимости рекомендуется проведение коррекции нарушений кишечной микрофлоры[1]. (Сила рекомендации 2; уровень доказательств С). Больных с впервые установленным диагнозом целиакии рекомендуется обследовать и назначить лечение в отношении дефицитов микронутриентов (железа, кальция, фолиевой кислоты, витамина D, витамина В12) [1,10,12]. (Сила рекомендации 2; уровень доказательств C). Комментарии: При железодефицитной анемии назначают препараты железа и фолиевой кислоты. При нарушениях обмена кальция (рахитоподобный синдром, гипокальциемические судороги, остеопения) назначают препараты кальция и витамина D. 24 При нарушениях белкового и водно-электролитного обмена рекомендована посиндромная парентеральная коррекции. В тяжелых случаях требуется кратковременное проведение парентерального питания [1,10]. (Сила рекомендации 2; уровень доказательств С). Применение глюкокортикоидных препаратов при целиакии рекомендуется в случае тяжелого течения заболевания с выраженной белково-энергетической недостаточностью и в качестве заместительной терапии для коррекции надпочечниковой недостаточности [1,10]. (Сила рекомендации 2; уровень доказательств С). Диспансерное наблюдение при установленном диагнозе целиакии Срок наблюдения: пожизненно. Ведение больного осуществляет детский гастроэнтеролог и сертифицированный диетолог. Кратность наблюдения: после установки диагноза в течение первых двух лет – 1 раз в 6 месяцев, с 3-го года наблюдения при условии установления стойкой ремиссии и регулярных достаточных весоростовых прибавок – 1 раз в год. Обследование в ходе диспансерного наблюдения: опрос, осмотр, измерение роста и массы, копрограмма, клиническое исследование крови, биохимическое исследование крови (общий белок, печеночные пробы, глюкоза, кальций, фосфор, железо, холестерин, триглицериды); УЗИ органов пищеварения и щитовидной железы, у девочек старше 12 лет - УЗИ органов малого таза, денситометрия поясничного отдела позвоночника; серологическое обследование. По показаниям проводится ЭГДС с биопсией СОТК, консультации специалистов (эндокринолога, стоматолога, остеолога, психолога и пр.). Серологическое исследование (IgG, IgA, анти-ТТГ, AGA) рекомендуется повторять ежегодно с целью объективного контроля за соблюдением БГД. Эндоскопическое/гистологическое обследование проводится при первом поступлении, в активном периоде заболевания и через 12-18 месяцев после первого обследования в случае клинической ремиссии, а также при ухудшении состояния больного. В случае стойкой ремиссии при установленном диагнозе целиакии, подтвержденном морфологически/гистологически, проведение повторных ЭГДС/биопсий является необоснованным. Родственникам пациента рекомендуется провести серологическое исследование, а в случае выявления повышенных уровней специфических антител – провести полный комплекс обследования, включая эндоскопическое и гистологическое исследования. В качестве противорецидивного лечения рекомендована пожизненная строгая безглютеновая диета, являющаяся залогом нормализации строения и функций тонкой кишки, устранения обменных нарушений, обеспечения нормальных темпов физического, психического и полового развития ребенка. Дополнительное медикаментозное лечение проводится по индивидуальным показаниям. Рекомендовано проведение профилактических прививок в период ремиссии. Рекомендуется проведение противопневмококковой вакцинации в связи с повышенным риском пневмококковых инфекций[11]. |