генетика - ответы к экзамену. Генетика экзамен. Экзаменационные вопросы для студентов по общей и медицинской генетике
 Скачать 59.32 Kb.
|
|
21. Тип наследования, этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, прогноз атаксия Фридрейха. Атаксия Фридрейха (АФ) - аутосомно-рецессивное заболевание, т.е. больные дети рождаются у пары родителей, которые оба клинически здоровы, но являются носителями патологического гена. Заболевание поражает нейроны центральной и периферической нервной системы: преимущественно поражаются пучки Голля, в меньшей степени пучки Бурдаха, Флексига, Говерса, а так же, пирамидные пути, задние корешки, спинномозговые ганглии и периферические нервы,клетки коры мозжечка, базальные ганглии, кора головного мозга, проводящие пути спинного мозга. В других системах заболеванию подвергаются не менее важные клетки органов, это клетки миокарда, β — клетки островков Лангерганца в поджелудочной железе, клетки сетчатки и костных тканей. Вызывает прогрессирующую дегенерацию центральной и периферической нервной системы. Большинство больных гомозиготны; содержание мРНК у них так мало, что иногда она вообще не определяется (в отличие от здоровых лиц и носителей гена атаксии Фридрейха). АФ возникает одинаково часто и у мужчин, и у женщин, не возникает у представителей негроидной расы и почти не встречается у коренных азиатов. Симптомы атаксии Фридрейха чаще появляются на первом, втором десятилетии жизни, изредка на третьем и четвертом десятилетии. Появляется неуверенность, пошатывание, спотыкание при ходьбе, частые падения, нарушается почерк из-за тремора, появляется дизартрия, слабость в ногах, нарушается слух. Исчезают сухожильные и надкостничные рефлексы (в первую очередь ахиловые и коленные). Иногда ранним симптомом может быть ревмокардит. Больные не выполняют пяточно-коленную пробу, появляется покачивание в позе Ромберга, которое усиливается при закрывании глаз, расстройства сидения. Симптом Бабинского. Часто нистагм Постепенно нарушается глубокая чувствительность, нарастает мышечная атрофия, на начальных этапах более выражена на нижних конечностях, с течением болезни захватывает и верхние. Формируется тотальная арефлексия. Атрофируется зрительный нерв, развивается катаракта, что ведет к слепоте, нарушается функция тазовых органов, развивается деменция. Развиваются эндокринные нарушения: сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников. Кардиомиопатии. Скелетные деформации: искривление позвоночника, кифосколиоз, «стопа Фридрейха» (высокий вогнутый свод стопы с переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног, косолапость. Течение болезни неуклонно прогрессирующее, при отсутствии адекватного лечения, длительность болезни обычно не превышает 20 лет. Непосредственной причиной смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения. В редких случаях при отсутствии сахарного диабета и сердечных нарушений, больные доживают до 70-80 лет. Прогноз благоприятнее у женщин: более 20 лет с начала заболевания живут 100% женщин и только 63% мужчин. Ранняя диагностика атаксии Фридрейха производится с помощью МР-томографии, которая дает возможность обнаружить атрофию спинного мозга и уменьшение поперечного размера спинного мозга, особенно усиливающееся в каудальном направлении на развернутой стадии, и умерено выраженную атрофию моста, мозжечка и продолговатого мозга. На начальной стадии обязательно проводится электрофизиологическое исследование, при таких исследованиях устанавливается тяжесть поражения чувствительности нервов конечностей. Характерный для данного заболевания электронейромиографический паттерн заключается в отсутствии или значительном снижении амплитуды потенциалов действия чувствительных нервов конечностей, при сравнительно небольшом снижении скорости проведения импульса по двигательным нервам. Для полной диагностики проводят нагрузочные тесты толерантности к глюкозе (для исключения сахарного диабета), рентгеновское исследование позвоночника. Лечение атаксии Фридрейха не приводит к полному выздоровлению, но своевременная профилактика дает возможность избежать развития многих симптомов и осложнений. Для замедления прогрессирования заболевания назначаются препараты митохондриального ряда, антиоксиданты и другие препараты, уменьшающие аккумуляцию железа в митохондриях. Общий принцип лечения данными препаратами состоит в сочетанном назначении лекарств, синергично влияющих на разные уровни энергетического метаболизма. 22. Тип наследования, этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, прогноз аутосомно-доминантных атаксий. К этой группе относятся разнообразные атактические синдромы, наследующиеся по аутосомно-доминантному типу и манифестирующие обычно в зрелом возрасте (как правило, после 20-30 лет). В абсолютном большинстве случаев эта группа заболеваний характеризуются неуклонно прогрессирующим течением и развитием атрофических изменений в мозжечке и в других отделах головного и спинного мозга. Кроме прогрессирующих аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий в эту группу также включаются некоторые другие редкие формы поздних доминантных атаксий (эпизодические атаксии, атактические формы церебральных амилоидозов и др.). Прогрессирующие аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии – генетически гетерогенная группа нейродегенеративных заболеваний, общей характеристикой которых является прогрессирующее расстройство координации движений, возникающее обычно после 20-30 лет и обусловленное дегенерацией афферентных и эфферентных мозжечковых систем. Различным формам прогрессирующих аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий свойственен свой особый паттерн дополнительного вовлечения в дегенеративный процесс определенных отделов центральной и периферической нервной системы и экстраневральных органов, что обусловливает их выраженный фенотипический полиморфизм. В настоящее время все доминантные спиноцеребеллярные атаксии подразделяются на отдельные нозологические единицы с помощью ДНК-диагностики. К началу 2006 года установлено 27 хромосомных локусов, связанных с прогрессирующими аутосомно - доминантными спиноцеребеллярными атаксиями, а для 14 форм идентифицированы мутантные гены и их белковые продукты. При большинстве аутосомно-доминантных атаксий первичный генетический дефект носит характер экспансии тринуклеотидных повторов. В основном - это увеличение количества CAG-триплетов (цитозин-аденин-гуанин), которые кодируют аминокислоту глутамин, что приводит к удлинению полиглутаминового участка в составе соответствующего белка. Таким образом, большинство молекулярных форм аутосомно-доминантных атаксий относятся к классу полиглутаминовых болезней. Морфологически выявляется дегенерация афферентных и эфферентных систем мозжечка, коры мозжечка (утрата клеток Пуркинье, в меньшей степени - гранулярных клеток) и демиелинизация белого вещества с дегенерацией верхних, средних и нижних ножек мозжечка, поражение зубчатого и других ядер мозжечка, вовлечение в процесс структур ствола головного мозга и др. Клиническая картина каждой формы в значительной степени определяется генетическим дефектом, лежащим в основе болезни. Первыми симптомами, как правило, бывают неловкость и неустойчивость при быстрой ходьбе и беге, появляющиеся в возрасте после 20-25 лет. Спустя несколько лет постепенно развивается развернутый атактический синдром. Наряду с неустойчивостью и падениями при ходьбе при большинстве форм аутосомно-доминантных атаксий спустя 3-5 лет от начала болезни присоединяются неловкость и нарушение координации в руках, интенционный тремор конечностей, появляются затруднения в самообслуживании. Достаточно рано появляются расстройства речи, которые чаще всего носят смешанный характер. Клинически возможно выделение трех основных вариантов течения. Первый вариант включает сочетание симптомов поражения мозжечка с относительно частым присоединением в разных комбинациях экстрапирамидных расстройств, снижения интеллекта, офтальмоплегии и атрофии зрительных нервов. Для второго варианта характерно сочетание мозжечковых симптомов с прогрессирующей дистрофией сетчатки в макулярной области. Кроме этого возможно присоединение экстрапирамидных расстройств, деменции, офтальмоплегии. Третий вариант характеризуется только клиникой поражения мозжечка. Темп прогрессирования аутосомно-доминантных атаксий является чрезвычайно вариабельным. При некоторых формах наблюдается весьма длительное течение, с медленным нарастанием симптоматики на протяжении 3-4-десятилетий. Напротив, в других случаях может наблюдаться достаточно быстрое, даже подострое течение процесса, приводящее к неблагоприятному исходу уже спустя несколько лет от момента появления первых симптомов. При всех формах спиноцеребеллярных атаксий по мере прогрессирования болезни, на ее поздней стадии, пациенты постепенно перестают ходить и обслуживать себя, становятся прикованными к креслу или кровати, наступает глубокая инвалидизация, развивается кахексия. В большинстве случаев смерть наступает от инфекционных осложнений, аспирационной пневмонии на фоне бульбарных расстройств. Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии необходимо дифференцировать с большим числом заболеваний, которые могут проявляться, кроме прочих симптомов, нарушением координации движений. Наиболее часто проводится дифференциальный диагноз со следующими заболеваниями: рассеянный склероз, хроническая недостаточность кровообращения в вертебробазилярной системе, аномалии развития кранио-вертебральной области, объемный процесс задней черепной ямки, нормотензивная гидроцефалия, нейросифилис, нейроСПИД, лейкодистрофии, ганглиозидозы, дефицит витаминов Е, В12, фолиевой кислоты и др. Лечение прогрессирующих аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий до настоящего времени остается нерешенной задачей и носит главным образом симптоматический характер. Около 10 лет назад появились первые сообщения о благоприятном эффекте применения амантадина при различных формах мозжечковых дегенераций. Данный препарат в дозе 200 мг/сутки может способствовать замедлению прогрессирования болезни, особенно на ее начальной стадии. Учитывая холинэргическую недостаточность в головном мозге при наследственных атаксиях, оправдано лечение препаратами, повышающими активность центральных холинэргических процессов. Наибольшее распространение получили физиологический предшественник ацетилхолина – холин, современный препарат данного ряда холин - альфосцерат (глиатилин), а также антихолинэстеразные средства центрального действия. Для уменьшения выраженности тремора может назначаться неселективный b-адреноблокатор анаприлин в дозе 20-80 мг в день под контролем частоты пульса и АД. Комплексное лечение аутосомно-доминантных атаксий должно включать применение витаминов группы В, эссенциале, ноотропных препаратов, церебролизина. Большое значение имеют физические методы лечения: массаж, электростимуляция мышц, при спастичности – электрофорез с миорелаксантами; при наличии императивных позывов целесообразно применение электрофореза с атропином на область мочевого пузыря. Особое значение имеет регулярная лечебная физкультура. Новым подходом к реабилитации больных с дегенеративными атаксиями является использование технологии биологической обратной связи. У больных с выраженными гиперкинезами, не поддающимися консервативной коррекции, может быть применено оперативное лечение (стереотаксическая криодеструкция вентролатерального ядра таламуса). 23. Тип наследования, этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, прогноз хорея Гентингтона. Болезнь Хантингтона является аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся развитием хореи, нейропсихиатрических симптомов и прогрессирующих когнитивных нарушений, как правило, начинающимся в среднем возрасте. При болезни Хантингтона отмечаются атрофия хвостатого ядра, дегенерация шипиковых нейронов в медиальных отделах полосатого тела, а также снижение уровня таких нейромедиаторов, как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и субстанция Р. Болезнь Хантингтона развивается вследствие мутации гена huntingtin (HTT) (на 4-й хромосоме), вызывающей патологическое увеличение в молекуле ДНК числа CAG-копий, кодирующих аминокислоту глутамин. В результате этого на основе гена синтезируется крупный белок хантингтин, имеющий в своем составе удлиненную цепочку из глутаминовых остатков, накапливающихся внутри нейронов и приводящих к развитию заболевания, патогенез которого окончательно не известен. Чем больше содержится CAG-копий, тем раньше дебютирует заболевание и сильнее выражены его симптомы (фенотип). Количество этих копий может увеличиваться в последующих поколениях, и тем самым приводить к более тяжелым фенотипам заболевания в семье (так называемая антиципация). Клинические проявления Симптомы болезни Хантингтона развиваются постепенно, начинаясь, в зависимости от фенотипа, как правило, в возрасте от 35 до 40 лет. Деменция и психические нарушения (например, депрессия, апатия, раздражительность, ангедония, асоциальное поведение, биполярные или шизофреноподобные расстройства) могут развиваться как до, так и одновременно с двигательными нарушениями. Появляются патологические движения; они включают в себя хорею, миоклонические судороги и псевдотики (обусловленные туреттизмом). Туреттизм относится к Туретто-подобным симптомам, возникающим в результате неврологических расстройств или использования лекарственных средств. Типичные проявления: причудливая, "кукольная" походка, гримасничанье, неспособность сознательно быстро двигать глазами, не мигая или не кивая головой (глазодвигательная апраксия), неспособность доводить целенаправленные движения до конца (непостоянство движений), например, при попытке высунуть язык, или сделать хватательное движение. По мере прогрессирования болезни Хантингтона утрачивается способность ходить, развиваются нарушения глотания, и в итоге - тяжелая деменция. В конечном счете большинство пациентов нуждается в наблюдении в учреждениях психиатрического профиля. Смерть наступает, как правило, спустя 13–15 лет от появления симптомов заболевания. Диагностика Клинический осмотр, результаты которого необходимо подтвердить генетическим тестированием Нейротомография Диагностика болезни Хантингтона основывается на характерных для заболевания симптомах при наличии семейного анамнеза и подтверждается генетическим тестированием, которое измеряет количество повторений CAG Методами визуализации в головном мозге выявляют атрофию хвостатого ядра, и часто - некоторую степень атрофии коры головного мозга, в основном в лобной доле. Лечение Поддерживающие меры Генетическое консультирование родственников |