генетика - ответы к экзамену. Генетика экзамен. Экзаменационные вопросы для студентов по общей и медицинской генетике
 Скачать 59.32 Kb.
|
|
ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ для студентов по общей и медицинской генетике 1. Понятие о гетерогенности, плейотропии, пенетрантности, экспрессивности и усилительном тропизме (по СП. Давиденкову) Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Фактически в этих случаях речь идёт о разных нозологических формах, с этиологической точки зрения объединённых в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа. Генетическую гетерогенность наследственных болезней впервые подметил (и ввёл этот термин) С.Н. Давиденков в 30-х годах. В 60-х годах В. МакКьюсик сформулировал принцип изучения болезней с точки зрения их генетической гетерогенности. Этот принцип оказался чрезвычайно полезным для изучения нозологии генных болезней и их фенотипических различий. Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его можно назвать уже правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты. С молекулярно-генетической и биохимико-генетической точек зрения вполне объясним тот факт, что различные патологические гены могут иметь примерно одинаковый фенотип при клинической оценке. Плейотропия (от греч. Pléiōn— более многочисленный, больший и trópos — поворот, направление), множественное действие гена, способность одного наследственного фактора — гена — воздействовать одновременно на несколько разных признаков организма. Экспрессивность - степень выраженности признака Пенетратность – это степень проявления гена в признаке Наибольшие клинические проявления заболевание приобретает тогда, когда в одном генотипе объединяются «патологический задаток» и другие наследственные факторы, оказывающие сходно направленное действие. Усилительный тропизм, по С.Н. Давиденкову, специфичен для каждого гена. 2. Медико-генетическое консультирование. Показания для направления в медико-генетические учреждения. Медико-генетическое консультирование - специализированный вид медицинской помощи является наиболее распространенным видом профилактики наследственных болезней Суть его заключается в определении прогноза рождения ребенка с наследственной патологией на основе уточненного диагноза, в объяснении вероятности этого события консультирующимся и помощи семье и принятии решения о деторождении. Термин медико-генетическая консультация определяет два понятия: 1) консультация врача-генетика как врачебное заключение: 2) специализированное учреждение здравоохранения (как самостоятельное, так и составе объединения). Показанными для медико-генетического консультирования являются: 1) установленная или подозреваемая наследственная болезнь и семье и широком смысле слова: рождение ребенка с врождённым пороком развития; задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка: повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; выявление патологии в ходе просеивающих программ. 2) кровнородственные браки; 3) воздействие известных или возможных тератогенов в первые 3 мес беременности: 4) неблагополучное протекание беременности. В принципе каждая супружеская пара должна пройти медико-генетическое консультирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребенка (ретроспективно). 3. Принципы составления генетического прогноза, Виды консультирования. Составление генетического прогноза включает три этапа. 1. Определение степени генетического риска. Под генетическим риском понимается вероятность (от 0 до 100%) возникновения определенной аномалии у самого пациента (пробанда) или его родственников. Общий риск проявления генетически обусловленной аномалии для популяций европейцев составляет 3-5% (генетический груз), поэтому риск, который не превышает 5%, расценивается как низкий. Генетический риск до 10% называется повышенным в легкой степени, до 20% - повышенным в средней степени и свыше 20% - высоким. С генетической точки зрения можно пренебречь риском, не выходящим за пределы повышенного в легкой степени, и не считать его противопоказанием к деторождению даже тогда, когда нет возможности пренатальной диагностики предполагаемой аномалии. В любом случае семья должна знать о степени генетического риска для решения вопроса о планировании беременности или ее прерывании. Врач-генетик лишь оказывает помощь в принятии такого решения. 2. Оценка тяжести медицинских и социальных последствий предполагаемой аномалии. Степень генетического риска далеко не всегда соответствует степени тяжести ожидаемой патологии. Например, полидактилия (аутосомно-доминантный тип наследования, высокая степень генетического риска - не менее 50%) может быть легко устранена соответствующей корригирующей операцией, и человек может вести нормальный образ жизни, в то время как фенилкетонурия, риск возникновения которой у детей гетерозиготных родителей составляет 25%, - это тяжелое заболевание, плохо поддающееся лечению. Во втором случае степень страдания с медицинской точки зрения и социальных последствий для больного и его семьи расценивается как тяжелая. 3. На третьем этапе медико-генетического консультирования врач-генетик должен оценить перспективы применения и эффективность методов пренатальной диагностики. Достижения в этой области позволяют планировать деторождение в семьях с высоким риском наследования тяжелой патологии (болезнь Дауна, мукополисахаридоз, гемофилия, муковисцидоз и др.), так как эти заболевания могут быть выявлены методами пренаталь-ной диагностики. Консультирование можно разделить на две большие группы: проспективное и ретроспективное. Проспективное консультирование- это наиболее эффективный вид профилактики наследственных болезней, когда риск рождения больного ребенка определяется еще до наступления беременности или на ранних ее этапах. В этом случае супруги, направленные на консультацию, не имеют больного ребенка, но существует определенный риск рождения такого ребенка, основанный на данных генеалогического исследования, анамнеза или течении данной беременности. Ретроспективное консультирование- это консультирование относительно здоровья будущих детей после рождения в семье больного ребенка. 4. Причины генетических заболеваний. Принципы тератогенеза Причинами возникновения врожденных пороков развития являются факторы внешней среды физические (радиация, высокая температура), химические (химические соединения), биологические (вирусы, простейшие) факторы. Патогенез (механизмы тератогенеза) связан с прямым повреждением клеток и внутриклеточных структур, генетического материала клеток хромосом, нарушением метаболизма тератогенных факторов процессов, ведущих к нарушению нормального развития внутриутробного плода и возникновению пороков развития. Патогенез нарушений репродуктивной функции и возникновение пороков развития, обусловленных действием тератогенных факторов. Тератогенное действие мутаций характеризуется «токсическим мутагенезом». Мутации могут приводить к нарушению внутриутробного развития – остановке или задержке внутриутробного развития плода (гибель плода, самопроизвольные аборты, преждевременные роды, мертворождение, возникновение врожденных пороков развития). Причиной нарушений внутриутробного развития плода являются прямое повреждение клеток и внутриклеточных структур, в т.ч. хромосом, гибель клеток, обусловленных избытком или недостатком генетического материала (геномные и хромосомные мутации). Генные (точковые) мутации приводят к нарушению структуры и функции белков, участвующих в морфогенезе (структурные и регуляторные белки), нарушению метаболизма тератогенных факторов, в том числе лекарств. Мутации генов, синтезирующих ферменты, могут приводить к блокированию метаболических путей, снижению устойчивости организма плода к действию тератогенных факторов. Кроме того, генные мутации могут приводить к синтезу специфических (патологических) метаболических продуктов, способствующих нарушению внутриклеточных структур, клеточных мембран, плодной среды, плодноматеринской связи, экстрацеллюлярного матрикса. Запуск механизмов тератогенеза происходит сразу после оплодотворения, которые приводят к клеточной смертности (действие радиации), нарушению метаболических процессов (химические тератогены), реализуемых в виде нарушения процессов деления, роста, дифференциации, миграции и апоптоза клеток, межклеточного взаимодействия и взаимодействия клеток с тканями плода (фетальный алкогольный синдром) Клеточные механизмы возникновения врожденных пороков развития. 1. Нарушение процессов деления (размножения) клеток приводит к остановке развития: а) всего организма (гибель эмбрионов, плодов), клинически проявляющихся самопроизвольными выкидышами; б) отсутствию (аплазия); в) недоразвитию (гипоплазия) органов или их частей. К ним относятся редукционные пороки развития: отсутствие или недоразвитие конечностей (рук, ног, кистей, стоп, пальцев). 2.Нарушение процессов миграции и сортировки клеток в ходе морфо -(органо) генеза приводит к гетеротопии порокам развития, характеризующимся наличием клеток и/ или тканей в органах, которые в норме не должны их содержать, например: гетеротопия клеток серого вещества головного мозга в белое; наличие участков ткани поджелудочной железы в ди вертикуле Меккеля. 3. Нарушение слияния (адгезии) клеток эмбриональных структур приводит к возникновению расщелины губы или неба, спинномозговой, черепномозговой грыж и др. 4. Нарушение процессов программированной клеточной смертности (апоптоза) является причиной возникновен 5. Тератология. Малые и большие пороки развития Тератология- наука, изучающая причины и механизмы возникновения врожденных пороков развития Тератогенные факторы – факторы внешней и внутренней среды организма, приводящие к возникновению пороков развития Врожденными дефекты, требующие проведения хирургической коррекции — большие аномалии развития (БАР), Аномалии развития, при которых анатомические изменения не приводили к существенному нарушению функций — малые аномалии развития (МАР), Большие аномалии развития представлены пороками сердечно- сосудистой, мочевыделительной, мочеполовой, нервной (пороки зрительного и слухового анализаторов)систем. 6. Что такое генетический риск и как он рассчитывается Генетический риск выражает вероятность появления определенной аномалии у обратившегося за консультацией или его потомков и определяется двумя способами: либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных. Чтобы правильно рассчитать генетический риск, нужно поставить точный диагноз и определить тип наследования заболевания в данной семье. Для установления или уточнения диагноза обратившемуся за консультацией или его родственникам бывает необходимо назначить ряд инструментальных и лабораторных исследований. В связи с этим в штат медицинского персонала областных МГЦ кроме врача-генетика (педиатра) введены должности врача акушера-гинеколога, врача ультразвуковой диагностики, биохимика-генетик а, врача лаборанта - цитогенетика и др. Средний медицинский персонал (медицинские сестры, фельдшера-акушерки, фельдшера-лаборанты) обеспечивают работу врачей, участвуют во врачебном приеме, проводят забор и подготовку материала для цитогенетического и биохимического исследования, ведут медицинскую документацию. Минимальный перечень лабораторных исследований, выполняемый в областных МГЦ, включает: определение полового хроматина, кариотипирование с использованием культуры лимфоцитов периферической крови, амниоцитов, клеток хориона и плаценты, иммуноферментное определение в сыворотке крови альфа-фетопротеина и хориогонина. 7. Критические периоды развития. Чувствительность плода к повреждающему фактору Критические периоды характеризуются наиболее высокой чувствительностью к воздействиям вредных факторов внешней среды. В ранних стадиях эмбрионального развития критические периоды относятся к развитию всего организма, позднее отрицательное влияние определенных факторов сказывается на формировании отдельных органов — тех, которые в данный момент претерпевают наиболее активные формообразовательные процессы. Внешние факторы, к которым организм (или отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Различные воздействия в один и тот же период могут вызывать сходные отклонения. И наоборот, один и тот же фактор, действующий на разных этапах, вызывает различные изменения, т. е. тип аномалии в значительной степени зависит от стадии развития, во время которой на организм оказал действие тератогенный агент. Биологический смысл повышения чувствительности к внешним воздействиям в критические периоды заключается в обеспечении восприятия зародышем и его частями сигналов, ответом на которые являются определенные процессы индивидуального развития. Наиболее высокой чувствительностью к повреждающим агентам обладают зародыши во время имплантации (первый критигеский период), соответствущий 7—8-му дню эмбриогенеза, и во время плацентации (второй критигеский период). Плацентация приходится на 3—8-ю неделю эмбриогенеза и совпадает с этапом формирования зачатков органов. Повреждающие факторы внешней среды (химические агенты, в том числе лекарственные, радиация и др.) могут оказывать неодинаковое влияние на зародыши, находящиеся в разных стадиях развития: эмбриотоксическое или тератогенное. Эмбриотоксическое действие повреждающих факторов характерно для первого критического периода, тератогенное — для второго. В период имплантации зародыш либо погибает (при повреждении многих бластомеров), либо дальнейший эмбриональный цикл не нарушается (при сохранности большого числа бластомеров, способных к полипотентному развитию). При поражении зародыша в период плацентации и органогенеза характерно возникновение уродств. При этом пороки развития образуются в тех органах, которые в момент действия повреждающих агентов находились в процессе активной дифференцировки и развития. У различных органов эти периоды не совпадают во времени. Поэтому при кратковременном действии тератогенного фактора формируются отдельные аномалии развития, при длительном — множественные. 8. Что такое тератология. Принципы тератогенеза. Тератология- наука, изучающая причины и механизмы возникновения врожденных пороков развития Тератогенные факторы – факторы внешней и внутренней среды организма, приводящие к возникновению пороков развития Тератогенность зависит от многих причин: длительности действия стадии внутриутробного развития плода на момент воздействия патологического процесса, генетической предрасположенности матери и будущего ребенка. Принципы тератогенеза таковы: 1. Чувствительность к тератогенному агенту зависит от генотипа зачатого организма и от способа взаимодействия данного генотипа с факторами окружающей среды. 2. Чувствительность эмбриона к тератогенным агентам варьирует в зависимости от стадии развития в момент воздействия. 3. Тератогенные агенты оказывают специфическое действие (механизмы) на развивающиеся клетки и ткани, инициируя аномальный эмбриогенез (патогенез). 4. Конечными манифестирующими признаками аномального развития являются смерть, уродства, задержка роста и функциональные нарушения плода. 5. Ответная реакция развивающихся тканей на воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды зависит от природы агента. 6. Частота и степень тяжести повреждений прямо пропорциональны дозе воздействующего тератогена. 9. Факторы тератогенного действия и их влияние в разные периоды внутриутробного развития Патогенные факторы, приводящие к формированию пороков и способствующие их возникновению, подразделяются на эндогенные и экзогенные. К эндогенным факторам относятся мутации, которые являются наиболее частой причиной врожденных пороков. Они возникают как в процессе обычных физиологических функций организма, так и в результате дополнительного воздействия с помощью химических, физиологических и биологических факторов. Мутации, возникшие на уровне гена и связанные с изменением их структуры, называют генными. К ним относят митохондриальные нарушения, дефекты обмена аминокислот, углеводов, аминоацидурии и др. Мутации на уровне хромосом при нормальном количестве последних называют хромосомными. Изменение количества хромосом относят к геномным нарушениям (синдром Дауна, Эдвардса, Патау). Изменения в генетическом аппарате половых клеток в виде мутаций происходят под действием метаболических нарушений в материнском организме в связи с эндокринной патологией, а также при перезревании половых клеток. «Перезревание половых клеток» – это комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедших от момента их полного созревания до момента образования зиготы. Увеличение времени с момента овуляции до слияния пронуклеусов в процессе оплодотворения приводит к изменению структуры яйцеклетки и как следствие – к увеличению числа абортов и плодов с врожденными пороками. К экзогенным факторам относятся факторы (тератогены), которые нарушают развитие, воздействуя на протяжении данной беременности и способны вызывать как развитие повреждений без изменения структуры наследственного материала, так и мутации. Тератогенные факторы подразделяются на физические, химические, биологические. 1. Экзогенные повреждающие факторы физической природы: ионизирующее излучение, механическое воздействие (вибрация, маловодие), температура, . 2. Экзогенные повреждающие факторы химической природы: этанол, фармакологические препараты, гормоны, токсические вещества, применяемые в промышленности, сельском хозяйстве, в быту, гипоксия. 3. Экзогенные повреждающие факторы биологической природы: инфекционные агенты (вирусы, бактерии, простейшие, грибы). Экспериментально установлено, что, воздействуя в разные периоды эмбриогенеза одним и тем же тератогенным фактором, можно получить различные пороки. Определенная специфичность тератогенных факторов известна и у человека. Ряд тератогенных факторов (например, препараты талидомид и диэтилстильбэстрол) обладает «тропизмом» к конкретным тканевым зачаткам и вызывает определенные виды пороков. Талидомид поражает преимущественно зачатки мезодермального происхождения, индуцируя различные дисмелии (фокомелия – отсутствие или недоразвитие проксимальных отделов конечностей,); антиконвульсанты чаще индуцируют расщелины неба и пороки сердца; антикоагулянт варфарин повреждает эпифизы трубчатых костей. Вместе с тем один и тот же тератогенный фактор может вызывать различные пороки развития, действуя в разные сроки эмбриогенеза. Действие того или иного тератогенного фактора определяется тем, на какой стадии внутриутробного развития он оказывает свое влияние, и в меньшей степени – характером самого фактора. На примере действия ии: Облучение на ранних стадиях (до имплантации и в начале органогенеза), как правило, заканчивается внутриутробной гибелью или гибелью новорожденного (при облучении в середине периода органогенеза). Воздействие в период основного органогенеза вызывает уродства, а облучение плода новорожденного. - лучевую болезнь. |