Эни забайкальский медицинский вестник, 42018 156 клинические случаи удк 616 056. 7 053. 2
 Скачать 294.64 Kb.
|
|
ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, № 4/2018 156 КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ УДК 616 - 056.7 - 053.2. Гаймоленко И.Н., Опарина А.Г., Петрова АИ, Плеско Д.П. ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Резюме Своевременная диагностика муковисцидоза все еще относится к разряду нерешенных проблем отечественного здравоохранения. Это связано с недостаточной информированностью о данной патологии, как врачей амбулаторного звена здравоохранения, таки врачей стационаров. В статье представлен клинический случай муковисцидоза, который был установлен ребенку в возрасте 2,5 лет, в то время как характерные клинические симптомы наблюдались уже впервые месяцы жизни. Ключевые слова муковисцидоз, диагностика, дефицит витамина К, витамин К-зависимая коагу- лопатия. Gaymolenko I.N., Oparina A.G., Petrova A.I., Plesko D.P. DIFFICULTIES OF DIAGNOSTIC CYSTIC FIBROSIS IN CHILDREN Chita State Medical Academy, Chita, Russia Abstract: An early diagnosis of mucoviscidosis is still one of the unsolved problems for the public health care system in Russia. This fact is accounted for by insufficient information about this pathology of both general practitioners, and medical doctors at hospitals. The article describes clinical case of cystic fibrosis, in which the diagnosis was made when the patient was 2,5 years old, while characteristic clinical symptoms could be observed as soon as on the first months life. Key words: cystic fibrosis, diagnosis, vitamin K deficiency, vitamin K-dependent coagulopathy. Муковисцидоз (МВ) – моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным путем наследования, обусловленное системной дисфункцией экзокринных желез. Данная нозология впервые была описана в 1938 г. патологоанатомом Д. Андерсен, которая предложила термин кистозный фиброз (англ. cystic fibrosis). Другое наименование — “муковисцидоз” предложил С. Фарбер в 1944 г. (лат. mucus – слизь, viscus – вязкий, указывая на роль повышения вязкости секрета экзокринных желез [1]. Частота заболевания в разных популяциях, нациях и этнических группах существенно варьирует, составляя в среднем 1:2000 - 2500 новорожденных у представителей белой расы и 1:9000 - 10000 у представителей африканской расы [2]. В России этот показатель составляет 1:10000 новорожденных. Поданным Национального регистра число больных МВ в Забайкальском крае на 31.12.2016 года составило 22 человека. Основной причиной МВ является мутация гена й хромосомы, который обозначается как трансмембранный регулятор проводимости (CFTP — cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). В норме ген CFTP контролирует секреторные процессы в системах организма. Функционируя как ц-АМФ зависимый хлорный канал, белок CFTR регулирует работу других хлорных и натриевых каналов, участвует в проведении воды, аденозитрифос- фата и выполняет ряд других важных функций. При мутации данного гена секрет большинства желез внешней секреции сгущается, эвакуация его затрудняется, ив органах возникают вторичные патологические изменения [2]. В настоящее время описано около 2000 мутаций и более 200 полиморфизмов в гене CFTR, частота которых широко варьируют в разных этнических группах. Диагностически значимыми мутациями для пациентов с муковисцидозом в Забайкальском крае являются delF508 (45,5%), CFTRdele2,3 (21kb) (9,2%), W1282X (4,5%), ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, № 4/2018 157 CFTR2143delT (4,5%). В Российской Федерации доминирующими мутациями являются - F508del аллельная частота 52,06%, dele2,3 (21kb) – 5,7%, E92K – 2,67% [3]. Нарушение функции CFTP в эпителиальных клетках органов мишеней блокирует транспорт ионов хлора и увеличивает абсорбцию ионов натрия, следствием чего является снижение или полное прекращение секреции жидкости через апикальную мембрану эпителиальных клеток, что приводит к различным патогенетическим изменениям в разных органах. В легких вырабатываемый в бронхах секрет обезвоживается и становится более густыми вязким, нарушается клиренс слизи на поверхности реснитчатого эпителия. Биохимические нарушения, обусловленные основным дефектом при МВ, провоцируют развитие бактериальной инфекции, которая не связана с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем. Хроническое инфицирование дыхательных путей патогенными микроорганизмами приводит к различным морфологическим изменениям бронхиального дерева и интерстиция легких типичными изменениями при МВ являются бронхоэктазы, очаги интерстициального фиброза, буллезные изменения и ателектазы. У большинства детей, страдающих муковисцидозом, развивается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, проявляющаяся нарушением всасывания жира, стеаторе- ей, дефицитом массы тела, отставанием в физическом развитии. Пациенты, не получающие соответствующее лечение, страдают дефицитом витаминов А, ЕД, Ка в результате вовлечения в патологический процесс β- клеток островков Лангерганса у 1/5 больных муковисци- дозом развивается сахарный диабет [3]. Патологические изменения в печени встречаются реже, характеризуются закупоркой печеночных протоков, сопровождающейся воспалительной инфильтрацией, разрастанием междольковой соединительной ткани сформированием мелкоузлового билиарного цирроза. Приблизительно у 30% пациентов имеет место жировой гепатоз. У 25% больных описаны изменения со стороны желчного пузыря в виде его гипоплазии, часто с образованием камней [4]. Таким образом, клинические проявления МВ очень разнообразны. В связи с этим достаточно часто возникают ситуации, когда дети длительное время состоят на диспансерном учете у педиатров и узких специалистов (хирургов, гастроэнтерологов, ЛОР-врачей, аллергологов, эндокринологов) с другими диагнозами. Изолированно регистрируются такие типичные проявления заболевания, как хроническая респираторная патология, гипотрофия, ме- кониальный илеус, инвагинация кишечника, выпадение прямой кишки, хронический холецистит, ЖКБ, электролитные нарушения (ацетонемическая рвота, полипоз носа и сахарный диабет. Данная ситуация, несомненно, требует пристального внимания со стороны специалистов, наблюдающих детей с подозрением на МВ, так как ранняя диагностика — главное условие продления жизни для этих пациентов. Значительный вклад в улучшение ранней диагностики и, как следствие, начала лечения, а также улучшения прогноза для пациентов с МВ принадлежит внедрению в РФ государственной программы неонатального скрининга, к выполнению которого приступили с 2006 г. в ряде регионов, ас января 2007 г. — во всех субъектах РФ [5]. Однако, до настоящего времени сохраняются объективные сложности при ранней диагностике заболевания, связанные с клинической гетерогенностью проявлений основного дефекта. Часто своевременно нерас- познанный муковисцидоз протекает под маской других заболеваний [1, 4], что как рази демонстрирует представленный ниже клинический случай муковисцидоза, который был установлен ребенку в возрасте 2,5 лет, в то время как характерные клинические симптомы наблюдались уже впервые месяцы жизни. Цель демонстрация клинического случая поздней диагностики муковисцидоза, связанной с особенностями течения и организационными трудностями проведения неонаталь- ного скрининга. Девочка А, 2016 года рождения, родилась весом 3420 гр. на сроке 40 недель от 1 беременности. Неонатальный скрининг не проводился в связи с отсутствием реактивов для определения уровня иммунореактивного трипсина. Со слов мамы, у ребенка с рождения на ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, № 4/2018 158 блюдалась дисфункция желудочно-кишечного тракта в виде неустойчивого стула со стеато- реей, снижение аппетита, недостаточная прибавка веса. С х недель жизни отмечались геморрагические корочки вносу, кровотечений не было. С 1 месяца спонтанные экхимозы за ухом, на спине, проходили самостоятельно бесследно. В возрасте 2 месяцев у девочки появилось беспокойство, вялость, вовремя кормления грудью мама заметила асимметрию лица за счет отека правой щеки. Бригадой СМП были доставлены в ЦРБ. При поступлении обращала на себя внимание асимметрия лица, за счет отека правой щеки, экхимоз на щеке 0,5 х 0,5 см, гематома на слизистой щеки 0,5 х 0,5 см. В динамике гематома увеличивалась, отмечалась кровоточивость из мест инъекций, в геммограмме прогрессировала анемия, нарастала бледность кожных покровов. На фоне заместительной терапии свежезамороженной плазмой и эритроцитарной массой клинико-лабораторные нарушения купированы. Бригадой санитарной авиации ребенок был доставлен в ГУЗ КДКБ. В коагулограмме выявлено снижение активности протеина С, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ), при этом количество тромбоцитов было в норме. На данном этапе генез анамнестической кровоточивости был расценен как врожденный, связанный с дефицитом протеина С. Выставлен клинический диагноз Врожденная коагулопатия, дефицит протеина С. ДВСК-синдром. Имбибирование мягких тканей правой щеки кровью. Анемия смешанного генеза, средней степени тяжести. Белково-энергетическая недостаточность 1 степени. Перинатальное поражение центральной нервной системы, смешанного генеза, восстановительный период. Функциональная кардиопатия. Функционирующее овальное окно и артериальный проток. Поданному диагнозу проведена соответствующая терапия, ребенок выписан в удовлетворительном состоянии, с положительной весовой динамикой. До настоящего времени состоит на диспансерном учете у гематолога, ежеквартально производится контроль гемограммы, уровня протеина С, витамина К. Из анамнеза жизни у ребёнка с раннего возраста часто наблюдались заболевания дыхательной системы ОРВИ, острый фарингит, бронхит, двусторонняя пневмония. В 10 месяцев диагностировано инородное тело бронхов (фольга, которое удалено при проведении бронхоскопии. С этого времени стали беспокоить постоянный влажный кашель, периодическая одышка. В возрасте 2,5 лет ребенок был направлен в КДКБ в отделение гастроэнтерологии с жалобами на разжижение и учащение стула до 3-5 разв день, выпадение прямой кишки из анального отверстия. Физическое развитие ребенка на момент поступления соответствовало мезосоматическому типу (вес - 12,5 кг рост - 92 см ИМТ – 14,2). При обследовании, в общем анализе крови умеренный лейкоцитоз, ускорение СОЭ, умеренный моноцитоз. В биохимическом анализе крови выявлено умеренное повышение уровня трансаминаз – АЛТ - 50 ЕЛ/л, АСТ - 68 ЕД/л, повышение щелочной фосфатазы - 276 ммоль/л, остальные показатели в норме. В иммунограмме показатели гуморального иммунитета в норме. При копроло- гическом исследовании выявлена стеаторея (+++). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости отмечается умеренное увеличение лимфоузлов брюшной полости, диффузные изменения паренхимы печени, уплотнение стенок желчного пузыря. Колоноско- пическое исследование - слизистая оболочка прямой и сигмовидной кишки отёчна, блестящая, местами на стенках белая слизь, ранимая при контакте. Взята биопсия – морфологические изменения характерны для хронического колита. Клинически колиту пациента сопровождался выпадением прямой кишки, что поданным литературы возникает у 25% пациентов с МВ, чаще в возрасте 1–2 лет. У детей старше 5 лет этот симптом встречается значительно реже. К выпадению прямой кишки предрасполагают приступы кашля на фоне измененного стула отставания в физическом развитии ослабленного мышечного тонуса вздутия кишечника эпизодически возникающего запора. При компьютерной томографии придаточных пазух носа выявлены КТ признаки, характерные для полипозных разрастаний в гайморовых и решётчатых пазухах, в органах грудной клетки - хронический деформирующий бронхит сформированием мешотчатых бронхоэктазов, ателектаз средней доли справа, лимфоаденопа- тия внутригрудных лимфатических узлов. Пробы на туберкулез отрицательные. ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, № 4/2018 159 Таким образом, на основании анамнеза (хроническое течение заболевания практически с рождения, наличия полисистемного поражения – рецидивирующие инфекционные заболевания бронхолегочной системы сформированием хронического деформирующего бронхита с бронхоэктазами, наличие полипозного поражения придаточных пазух носа, патология желудочно-кишечного тракта (диффузные изменения паренхимы печени с увеличением активности трансаминаз, уплотнение стенок желчного пузыря, хронический колит с выпадением стенки прямой кишки) с развитием синдрома мальабсорбции и умеренным дефицитом массы тела (ИМТ - 14,2) выставлен клинический диагноз Муковисцидоз, смешанная форма, среднетяжелое течение. Хронический бронхит, вне обострения. ДН ст. Хроническая панкреатическая недостаточность, тяжелой степени. Полипозный риносину- сит. Бронхоэктаз S2, S3 справа, S 5 слева. С целью подтверждения диагноза двукратно проведена потовая проба (уровень хлоридов составили ммоль/л при норме до 60 ммоль/л) и молекулярно-генетическое исследование. Выявлены две мутации в гене CFTR предположительно в компаунд-гетерозиготном состоянии F508del и CFTRdele2,3(21kb). Ребенок консультирован специалистом научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ МГНЦ, выставлен заключительный диагноз Муковисцидоз, смешанная форма, среднетяжелое течение. Хронический бронхит, вне обострения. ДН ст. Хроническая панкреатическая недостаточность, тяжелой степени. Полипозный риносинусит. Бронхоэктаз S2, S3 справа, S 5 слева. Микробиологический диагноз неизвестно. Генетический диагноз F508del /dele2,3(21kb). Осложнения Выпадение прямой кишки (от 09.2018 года. Геморрагический синдром, дефицит витамина Кот года. Ателектаз средней доли справа. Рекомендовано I. Диспансерное наблюдение в отделении пульмонологии ГУЗ КДКБ 1 разв месяца, по показаниям чаще. II. Обследование 1. Клинический анализ крови (1 разв месяца 2. Общий анализ мочи (1 разв месяца 3. Копрограмма (1 разв месяц 4. КТ ОГК, придаточных пазух носа (1 разв год, по показаниям чаще 5. Посев мокроты с определением чувствительности к антибиотикам (не менее 1 раза в 3 месяца 6. Биохимический анализ крови (белок, альбумин, глюкоза, определение уровня электролитов, АСТ, АЛТ, билирубин, холестерин, щелочная фосфатаза, витамин Д, железо = ЖЗСС) (1 разв месяца 7. УЗИ органов брюшной полости (2 раза в год, по показаниям чаще 8. ЭКГ (1 разв год 9. Кал на панкреатическую эластазу. III. Лечение 1. Режим общий, ограничение контактов с инфекционными больными. 2. Кормление с увеличением калорийности до 150%. Дополнительно - высококалорийные смеси 1 разв день. Подсаливание пищи в жаркое время года и при гипертермии. 3. Заместительная ферментная терапия Креон по 10 000 МЕ по 1,5 капсулы, на основной прием пищи вначале каждого приема пищи, 0,5-1 капсула в перекус постоянно. Коррекция дозы по результатам копрограммы, характеру стула. 4. Муколитическая терапия ингаляции Пульмозим (Дорназа-альфа) 2,5 мл 1 разв день (Pulmozyme 0,0025/2,5 мл) через небулайзер Pari + 1 разв день 2,5 мл через небулайзер Pari Sinus в обед, через 2 часа – кинезитерапия. 5. Ингаляции гипертонического раствора NaCl 3% по 2,5 мл 2 раза вдень утром и вечером, при плохой переносимости (приступообразный кашель, затрудненное дыхание, ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, № 4/2018 160 шумное дыхание) перед ингаляцией Беродуал 10 капель + 1,0 мл 0,9% NaCl через небу- лайзер. После проведенной ингаляции активный дренаж. 6. При обструктивном бронхите (беродуал 1-2 капля на кг) – 10 капель на 1-2 мл физ. раствора + пульмикорт ( будесонид ) 250 мкг 2 раза вдень дней. 7. Назонекс (Авамис) 1 впрыскивание в каждый носовой ход 1 разв день утром 1 месяц, через месяц курс повторить (запланировать 6 курсов в год. 8. Антибактериальная терапия при ОРВИ курсы антибактериальной терапии не менее 14 дней, в максимально возрастных дозировках, прием per os – клацид 15 мг/кг 2 раза вдень дней, аугментин 60 мг/кг (по амоксициллину). При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение не менее 2 антибиотиков в условиях специализированного стационара по чувствительности микрофлоры. 9. Витаминотерапия витамин Е 50 ЕД – 10% (100 мг/мл) 16 капель вовремя еды, витамин Д (аквадетрим) 2 капли/сут. (1000 ЕД, витамин А (1 мл масляного раствора 3,44 % - 100000 МЕ, в 1 капле – 5000 МЕ – 1 разв три дня (1500 ЕД доза суточная) постоянно, вовремя еды. Возможна замена на DEKAs, Cystisorb, Аквадекс в возрастных дозировках постоянно. 10. Урсофальк 250 мг - 5 мл, по 5 мл на ночь. 11. Кинезитерапия: клопф-массаж 1-2 раза вдень, маска, система. 12. При появлении симптомов синдрома Псевдо-Барттера: слабости, потери массы тела, отказе от еды (на фоне повышения температуры тела, в жаркое время года, диареи и др, рвоте – соленое питье (раствор Рингера) до 200 - 300 мл, калия хлорид 10% - 2-4 мл в сутки, определение электролитов и по показаниям - госпитализация в стационар. Выводы. Настоящее наблюдение демонстрирует, что подозрение на муковисцидоз возникло у врачей на третьем году жизни ребенка, хотя клиническая картина с развитием кишечного синдрома, дефицита массы тела наблюдалась уже с рождения. Со второго полугодия жизни присоединились бронхолегочные нарушения в виде одышки, кашля. Поданным Национального консенсуса одной из клинических особенностей проявлений МВ у детей раннего возраста является повышенная кровоточивость, связанная с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К. При дефиците витамина К нарушается карбоксилирование глутаминовых остатков ряда факторов свертывания крови, что необходимо для их функционирования. К витамин К-зависимым относятся факторы II, VII, IX и X, протеин Си протеин S. Вследствие этого нарушается работа как внутреннего, таки внешнего каскада свертывания крови, и удлиняются как ПВ, таки АЧТВ. Тромбоцитарное звено гемостаза не страдает [6, 7]. Таким образом, развивается вторичная коагулопатия, связанная с дефицитом витамина КВ представленном случае геморрагический синдром в первом полугодии жизни был обусловлен вторичной коагулопатией, обусловленной синдромом мальабсорбции. Представленный клинический случай отражает позднюю диагностику наследственного заболевания, которое имело клинические проявления с первых месяцев жизни пациента. Проведение неонатального скрининга с большой долей вероятности позволило бы своевременно установить диагноз. Однако организационно-экономические трудности его проведения не позволили получить результат скрининга у больного ребенка. Течение болезни привело к развитию коагулопатии и развитию геморрагического синдрома, который редко встречается при муковисцидозе. Это вызвало трудности в диагностике заболевания припер- вой госпитализации в месячном возрасте. Одной из особенностей течения муковисцидоза у данного пациента явилось попадание инородного тела вдыхательные пути в возрасте 10 месяцев, что всегда сопровождается вторичным бактериальным воспалением. Данное сопутствующее состояние вновь затруднило диагностический поиск, что и способствовало поздней диагностике заболевания. Известно, что своевременная диагностики муковисцидоза напрямую связана с благоприятным прогнозом заболевания. В связи с этим первоочередное значение имеет своевременное выявление муковисцидоза по клиническим проявлениям заболевания. Необходимо улучшить освещение проблемы муковисцидоза среди врачей амбулаторно- поликлинического звена и стационаров. Раннее комплексное лечение, включающее приме ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, № 4/2018 161 нение антибактериальных, муколитических и бронхолитических препаратов в сочетании с ферментотерапией, кинезотерапией, лечебной физкультурой приводит к улучшению состояния и замедлению развития необратимых процессов в бронхолегочной, гепатобилиарной системе, следовательно, определяет и более высокую продолжительность жизни пациентов. Литература 1. Баранов А.А., Капранов НИ, Каширская НЮ. и др. Проблемы диагностики муковисци- доза и пути их решения в России. Педиатрическая фармакология. 2014. 11 (6). 16–23. 2. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Симонова О.И., Каширская НЮ, Рославцева Е.А., Горинова Ю.В., Красовский С.А., Селимзянова Л.Р. Современные представления о диагностике и лечении детей с муковисцидозом. Педиатрическая фармакология. 2015. 12 (5). 589–604. 3. Кондратьева Е.И., Каширская НЮ, Капранов НИ. Национальный консенсус «Муковис- цидоз: определение, диагностические критерии, терапия. М 2016. 4. Мановицкая Н.В., Бородина ГЛ. Современные представления о муковисцидозе. Лечебное дело. 2016. 2 (48). 63-69. 5. Дерябина С.С. Неонатальный скрининг: этические вопросы расширения спектра скрини- руемых заболеваний. Вопросы современной педиатрии. 2015. 14 (6). 714–723. 6. Лашкова ЮС. Ребенок с геморрагическим синдромом. Педиатрическая фармакология. 2015. 12. 2. 201-203. 7. Нароган МВ, Карпова А.Л., Строева Л.Е. Витамин К-дефицитный геморрагический синдрому новорожденных и детей первых месяцев жизни. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. 3. 74–82. References: 1. Baranov A.A., Kapranov N.I., Kashirskaya N.Y., et al. Diagnostic Problems of Mucoviscidosis and Ways of Solution in Russia. Pediatric pharmacology. 2014. 11 (6). 16–23. 2. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Simonova O.I., Kashirskaya N.Y., Roslavtseva E.A., Gorinova Y.V., S. A. Krasovskiy S.A., Selimzyanova L.R. Contemporary Understanding of Di- agnosis and Treatment of Children with Cystic Fibrosis. Pediatricheskaya farmakologiya. 2015. 12 (5). 589–604. 3. Kondrat'eva E.I., Kashirskaya N.Y., Kapranov N.I. National consensus "Cystic fibrosis: defini- tion, diagnostic criteria, therapy". M.: 2016. 4. Manovickaya N.V., Borodina G.L. Modern representations of cystic fibrosis. Lechebnoe delo. 2016. 2 (48). 63-69. 5. Deryabina S.S. Neonatal screening: some ethical issues of expanding spectrum for genetically determined diseases. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2015. 14 (6). 714–723. 6. Lashkova Y.S. A child with hemorrhagic syndrome. Pediatricheskaya farmakologiya. 2015. 12 (2). 201-203. 7. Narogan M.V., Karpova A.L., Stroeva L.E. Vitamin K-deficient hemorrhagic syndrome in new- borns and children in the first months of life. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie. 2015. 3. 74–82. |