фармакодинамика. Фармакодинамика. Фармакодинамика
 Скачать 2.78 Mb.
|
|
2 ФАРМАКОДИНАМИКА Фармакодинамика – раздел общей фармакологии, описывающий действия препарата на организм. Большинство эффектов препарата, как полезные, так и вредные, реализуются путем связывания с «мишенью» - рецептором, которые находятся на клетке или внутри нее. Комплекс препарат-рецептор инициирует изменения биохимической и/или молекулярной активности клетки посредством передачи сигнала. 3 Механизм действия лекарственных веществ Способы, при помощи которых он реализует свои фармакологические эффекты: Основные мишени Специфические рецепторы Гены Ферменты Ионные каналы Антипорт Транспортная система, осуществляющая транспорт одного вещества в одном направлении Симпорт Транспортная система, переносящая 2 или несколько ионов в одну сторону Фуросемид – симпорт 𝑁𝑎 + /𝐾 + /2𝐶𝑙 − в нефроне Унипорт Система, обеспечивающая транспорт ионов через мембрану в нескольких разных направлениях Сердечные гликозиды – блок 𝐾 + -, 𝑁𝑎 + - АТФазу в миокарде Транспортные системы 4 Фермент Задача – синтезировать или разрушить вещество в организме (мишень для препарата). Препарат взаимодействует с активным центром фермента (аналогично взаимодействию с рецептором). Обратимо связывается – препарат является неполным аналогом фермента. Необратимо связывается – препарат образует ковалентные связи, что ведет к потере активности фермента безвозвратно. Транспортные системы Блокируется транспортер Вещество дольше находится в нужном месте Происходит пролонгирование действия 5 Ионные каналы Рецептор зависимые каналы Потенциал зависимые каналы каналы Блокирование соответствующего рецептора препаратом Препараты (местные анестетики) блокируют рецептор этих каналов на внутренней мембране 6 Зависимость дозы от эффекта Эффективность (сродство) лекарства обратно пропорциональна средней эффективной дозе ED 50 ED 50 - это доза, которая дает желаемый эффект у 50% субъектов. Эффективность (внутренняя активность) E MAX эквивалентна максимальному действию препарата. Передача сигнала Лекарственные препараты действуют как сигналы, а рецепторы - как детекторы сигналов. Специфические рецепторы Большинство препаратов действует на специфические рецепторы. Рецептор – это белковые молекулы, которые расположены снаружи клетки или внутри. Взаимодействие препарата с рецептором дает начало биохимическим реакциям, ведущим к возникновению фармакологических эффектов. Для взаимодействия с рецептором вещество должно обладать аффинитетом (сродством) к нему. активированы 50 7 Эффективность = максимальный эффект. Типы взаимодействия «вещество-рецептор» Ковалентная связь (самая прочная) (феноксибензамин – а-адреноблокатор). Ионные связи – менее прочные, за счет электростатических сил (ганглиоблокаторы). Силы Ван-дер-Ваальса – основа гидрофобных взаимодействий и водородных связей. Типы рецепторов NB! Чем выше аффинитет, тем выше эффективность (количество препарата, необходимое для достижения нужного эффекта). Обратимое действие (большинство) Необратимое действие (ковалентные связи) Метаботропные (связанные с G- белками) М-холинорецепторы Ионотропные (связанные с ионными каналами) N-холинорецепторы Связанные с ферментами (киназами, гуанилатциклазой) Рецепторы инсулина Ядерный рецептор (регулирующие транскрипцию генов) Стероидные гормоны взаимодействуют Располагаются на поверхности клетки 8 Рецепторы, расположенные на поверхности клетки – связываются с гидрофильными лигандами. Метаботропные рецепторы(связанные с G-белками) Реализуют свой ответ быстро (в течение секунд) через систему вторичных мессенджеров. Змееподобные рецепторы – sevenpass – семь внутримембранных сегментов. Конец рецептора активирует гуанин-нуклеотид-связывающий белок (G-белок), который состоит из α, β, γ субъединицы – (альфа субъединица в норме связана с гуанозиндифосфатом, что делает G-белок неактивным) Белок меняет свою конформацию Гуанозиндифосфат разъединяется с α-субъединицей Гуанозинтрифосфат присоединяется α-субъединица отделяется Запуск других белков в сигнальном пути 9 Каждый из типов G-белка содержит свой тип α-субъединиц. Способны усиливать сигнал и увеличивать его продолжительность. 𝑮 𝒒 Активирует фосфолипазу С M1, M3, α1 𝑮 𝒊 Ингибирует аденилатциклазу M2, α2, D2 𝑮 𝒔 Активирует аденилатциклазу и Ca- каналы β1, β2, D1 10 Ионотропные рецепторы(связанные с ионными каналами) Важную роль играют 𝑁𝑎 + , 𝐾 + , 𝐶𝑎 2+ , 𝐶𝑙 − , 𝐻 + После связывания с лигандом мигрируют в ядро. Рецепторы, связанные с ферментами Single pass – один внутримембранный сегмент. Можно разделить на две части. Внешняя часть – связывается с лигандами. Внутренняя часть связана с ферментом, чаще с протеинкиназой, которая фосфорилирует другие молекулы. Способны усиливать сигнал и увеличивать его продолжительность. Связывание с рецептором В течение миллисекунд происходит увеличение трансмембранной проводимости отдельных ионов Изменение электрического потенциала клеточной мембраны 11 Ядерные рецепторы(регулирующие транскрипцию генов) Чаще расположены в цитоплазме или ядре. Узнают гидрофобные лиганды (стероиды). Присоединение лиганда Изменение конформации в ферментной части Формируется часть, с которой связывается вторичный мессенджер Он фосфорилируется протеинкиназой Активирует другие молекулы в сигнальном пути 12 Лиганды Лиганд – вещество, связывающееся с рецептором 1. Cтимулирующие рецептор – агонисты. Это вещества, обладающие сродством к рецептору и внутренней активностью (интенсивность ответа на препарат зависит от количества рецепторов). Может привести к активации или угнетению функции клетки (наркотический анальгетик – морфин). 2. Агонисты-антагонисты –стимулируют одни подтипы рецепторов и блокируют другие (наркотический анальгетик – буторфанол). NB! Если препарат имеет высокий аффинитет, то он свяжется с рецептором, но также его может вытеснить препарат с меньшим аффинитетом, но с большей концентрацией. Полные агонисты Частичные агонисты Обратные агонисты Вызывают максимальный эффект Внутренняя активность меньше 0, стабилизируют не активированный рецептор/способствуют переходу из активированной формы в не активированную Вызывают эффект меньше 13 3. Антагонисты - вещества, обладающие сродством к рецептору, но с нулевой внутренней активностью. Конкурентные Неконкурентные Занимают тот же рецептор, что и агонисты Обратимые Необратимые Связываются с аллостерическим центром рецептора, что изменяет конформацию рецептора и агонист его не узнает 50 50 14 Химические Химический комплекс из антагониста и агониста, тем самым образуется неактивный комплекс, который не вызывает нужного фармакологического эффекта Физиологические/функциональные Действуют на совершенно другой рецептор Вызывают физиологически или функционально противоположный ответ, в отличие от агониста (отменяют действия друг друга) Пример - эпинефрин (адреномиметик) – расслабляет гладкие мышцы бронхов, а гистамин (гистаминовые рецепторы) повышает тонус бронхов Фармакокинетические Антагонисты влияют на всасывание, распространение, метаболизм и экскрецию агонистов 15 Доза Терапевтический индекс – измеряет безопасность препарата. Большое значение терапевтического индекса указывает на разрыв между эффективными и токсичными дозами. Он определяется во время клинических испытаний и клинического опыта. Для большинства препаратов требуется высокий индекс, но некоторые препараты с небольшим показателем применяются для лечения серьезных заболеваний. В таких случаях риск возникновения побочных эффектов не так велик, как риск оставить болезнь без лечения. То есть препараты с низким терапевтическим индексом (препараты, для которых доза критически важна) – это те препараты, биодоступность которых существенно влияет на терапевтический эффект. NB! TI= 𝑇𝐷 50 𝐸𝐷 50 или 𝐿𝐷 50 𝐸𝐷 50 TD 50 – доза, являющаяся токсичной для 50% испытуемых LD 50 – доза, которая является летальной для 50% испытуемых Варфарин (пероральный антикоагулянт) – низкий терапевтический индекс и пенициллин (антибиотик) с большим терапевтическим индексом. 16 Широта терапевтического действия – это разница между минимальной токсической дозой и максимальной терапевтическими дозами. Пенициллин (пример препарата с большим терапевтическим индексом): для таких препаратов, как пенициллин, безопасно давать дозы, превышающие ту, которая минимально необходима для достижения желаемого ответа без риска неблагоприятных побочных эффектов. В этом случае биодоступность не оказывает критического влияния на терапевтический или клинический эффект. NB! Чем больше широта, тем более безопасно применение данного препарата и меньше опасность возникновения токсических явления в процессе лечения. 17 Адаптация организма Если препарат будет слишком продолжительно взаимодействовать с рецептором, способность давать ответ снизится защитный механизм. Клетка избегает чрезмерной стимуляции. 1. Тахифилаксия (десенсибилизация) – происходит быстро, может возникнуть после первой дозы. 2. Толерантность – происходит более постепенно, после повторного применения препарата. Механизм возникновения: Хроническое воздействие агониста снижение количества рецепторов Подавление - снижение синтеза новых рецепторов; Секвестрация (интернализация) - увеличение деградации уже существующих рецепторов путем эндоцитоза. Подобное видно при применение опиодов, более высокая доза нужна для достижения столь же высокого эффекта. Рецепторы не связаны с внутриклеточным сигнальным путем Не могут активировать вторичных мессенджеров; Очень быстро развивается десенсибилизация. Истощение вторичных мессенджеров. Увеличение метаболического распада лекарственного препарата (хроническое потребление алкоголя – организм увеличивает синтез ферментов, которые вызывают распад этанола на неактивные продукты). Физиологическая адаптация организма. Пример: тиазидные диуретики в норме увеличивают диурез за счет снижения реабсорбции воды. Менее эффективны при низком артериальном давлении, так как РАСС активизируется, чтобы поддерживать кровяное давление на более высоком уровне. 18 Существует перекрестное привыкание. Его стоит учитывать при замене одного препарата на другой, при неэффективности первого. При повторном применении препарата может нарастать эффект –способность к кумуляции. Материальная кумуляция – накопление в организме фармакологического препарата. Типично для длительно действующих препаратов – медленно выделяются и стойко связываются в организме (сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление при повторных назначениях может вызвать токсические эффекты. Нужно дозировать с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами. 19 Лекарственная зависимость К некоторым веществам (чаще к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Проявление: непреодолимое стремление к приему вещества для улучшения состояния, настроения, устранение неприятных переживаний и ощущений, которые так же могут возникнуть при отмене препарата Психическая зависимость Физическая зависимость Менее выражена Прекращение препарата – эмоциональный дискомфорт (кокаин) Более выражена Отмена препарата – тяжелое состояние, проявляется и психическими изменениями, и серьезными соматическими нарушениями из- за расстройства функций многих систем организма Возможен смертельный исход Синдром абстиненции 20 Фармакологические эффекты лекарственного препарата Это те изменения в работе органов и систем организма, которые вызваны действиями лекарственного препаратов. Например: повышение артериального давления, учащенное сердцебиение, снижение моторики ЖКТ и т.д. Препараты оказывают множественные эффекты, но в зависимости от цели применения, мы используем конкретные эффекты. Основной эффект Побочный эффект Тот эффект, ради которого мы применяем препарат. Парацетамол – жаропонижающие, морфин – обезболивающее, альмагель – антиацидное. Нежелательные эффекты, возникающие одновременно с основным в терапевтической дозе. Ни один препарат не имеет 100% специфичности. Неаллергические Аллергические Сходны у всех лекарственных средств Практически не зависят от дозы Специфичны для каждого препарата Усиливаются при ↑ дозы Устраняются специфическими антагонистами Легкие Средней тяжести Тяжелые Крапивница Отек Квинке Анафилактический шок Первичные Вторичные Прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат Тошнота, рвота, раздражение слизистых Косвенное следствие Гиповитаминоз 21 Идиосинкразия – болезненная реакция, возникающая у отдельных людей на раздражители не только при повторном применении препарата, но и при первом. Это связано с врожденной повышенной чувствительностью ВНС к определенным раздражителям или реакцией, возникающей в организме в результате повторных слабых воздействий некоторых веществ, не способных вызвать в организме выработку антител, или генетической недостаточностью какого-либо фермента. Мутагенность – способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, изменение генотипа потомства. Канцерогенность – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Особые виды Тератогенное действие – лекарства, назначенные в 1 триместре, вызывают врожденные уродства. Эмбриотоксическое действие – не приводит к появлению уродств, но оказывает нежелательное действие на эмбрион. Фетотоксическое действие – воздействие на плод во второй половине беременности. Токсическое действие – воздействие препарата в дозе, превышающей терапевтическую. 22 Действия препаратов в зависимости от пути введения и локализации эффектов Действия в зависимости от механизма связывания препарата с рецептором или «мишенью» Комбинированное применение препаратов Синергизм – увеличение эффекта при комбинированном применении веществ. Аддитивное действие – суммирование двух эффектов препаратов. Потенцирование – один препарат увеличивает эффект другого. Антагонизм - ослабление действия веществ. Резорбтивное действие Местное действие Рефлекторное действие При введении внутрь или парентерально Проявляется после всасывания в кровь и распределения по всему организму При непосредственном контакте лекарства с тканями К примеру: реакция ПЖК или мышцы на инъекцию При стимуляции афферентной части рефлекторной дуги получение эффекта в области иннервации эфферентными нервами Горчичник (эфирное горчичное масло) раздражение рецепторов кожи улучшение кровоснабжения кожи и нижележащих тканей Прямое Преимущественное Избирательное Неизбирательное Косвенное (опосредованное или вторичное) |