фармакодинамикакинетика. Лекция №1 - 2020 - ЗЕН. Лекция на тему Введение. Содержание и задачи фармакологии. Основные этапы развития фармакологии. О создании новых лс. Вопросы общей фармакологии фармакокинетика лс
 Скачать 3.65 Mb.
|
|
Лекция на тему: «Введение. Содержание и задачи фармакологии. Основные этапы развития фармакологии. О создании новых ЛС. Вопросы общей фармакологии: фармакокинетика ЛС» Подготовила: заведующий кафедрой фармакологии имени з.д.н. РФ профессора А.А. Лебедева, доктор медицинских наук, доцент Зайцева Елена Николаевна Самара, 2020 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России 1919 - 2019 100 лет Алексей Александрович Лебедев • Заведующий кафедрой фармакологии 1964- 2000 гг. • Выпускник Ивановской медицинской академии Основное научное направление Самарской школы фармакологов Фармакология почек и водно-солевого обмена Профессор А.А. Лебедев подготовил: 11 докторов 28 кандидатов наук наук Другие научные направления Самарской школы фармакологов • Фармакология ЦНС, • Фармакология гепатобилиарной системы, • Фармакология противовоспалительных средств, • Фармакология дыхательной системы, • Фармакология ЖКТ, • Гравитационная фармакология Алексей Владимирович Дубищев • Заведующий кафедрой фармакологии 2000- 2018 гг. • Выпускник Куйбышевского медицинского института НА КАФЕДРЕ ПО ОЧНОЙ И ОЧНО-ЗАОЧНОЙ ФОРМАМ ОБУЧАЮТСЯ СТУДЕНТЫ ИНСТИТУТА СЕСТРИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА СТОМАТОЛОГИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА ПЕДИАТРИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА МЕДИКО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА Учебно-методические пособия кафедры фармакологии Сотрудники кафедры фармакологии имени заслуженного деятеля науки РФ профессора Алексея Александровича Лебедева 2020 г Заведующий кафедрой фармакологии, доктор медицинских наук, доцент Зайцева Елена Николаевна Профессор кафедры, доктор медицинских наук, профессор Дубищев Алексей Владимирович Заведующий учебной частью, кандидат биологических наук, доцент Мунина Ирина Ивановна Доцент кафедры, кандидат медицинских наук, доцент Савирова Татьяна Юрьевна Старший преподаватель кафедры, кандидат фармацевтических наук Шарова Ольга Владимировна Ассистент кафедры, кандидат медицинских наук Булатова Маргарита Викторовна Ассистенты кафедры: Масленникова Надежда Олеговна Базитова Анна Александровна Цибина Анастасия Сергеевна Куприянова Елена Александровна Структура учебной нагрузки по фармакологии на лечебном, медико- профилактическом, педиатрическом факультетах (очно): 1) Лекционные занятия (21 ЛЗ) 2) Практические занятия (20 ПЗ): а) тематические ПЗ; б) контрольные ПЗ (3КР+3КР). 3) Экзамен: а) письменная часть: - рецепты (2 рецепта наизусть + 3 рецепта – с полными выходными данными); - тесты (20 тестов). б) устная часть (билет с 3 вопросами: 1 - по общей фармакологии, 2 - по частной фармакологии. Структура учебной нагрузки по фармакологии на фармацевтическом факультете: 1) Лекционные занятия (17+17 ЛЗ) 2) Практические занятия (17+17 ПЗ) а) тематические ПЗ; б) контрольные ПЗ (3КР). 3) Экзамен: а) письменная часть: - рецепты – фармако-терапевтический анализ (ФТА); - тесты (20 тестов). б) устная часть - билет с 3 вопросами: 1 - по общей фармакологии, 2 – по частной фармакологии. СНК кафедры фармакологии СамГМУ Заседание СНК №1 в 2020-2021 уч.г. состоится ориентировочно 28.09.2020 г. в 16:30. Повестка: Распределение тем экспериментальных и реферативных научных работ. Приглашаются все желающие. Экскурсия по кафедре История учебников по фармакологии История фармакологии История фармакологии История фармакологии Экскурсия по кафедре Научная деятельность А.А. Лебедева Экскурсия по кафедре Сотрудники кафедры фармакологии и члены их семей в годы ВОВ Экскурсия по кафедре Изобретательская деятельность кафедры Экскурсия по кафедре История кафедры фармакологии в лицах Экскурсия по кафедре Издательская деятельность кафедры Экскурсия по кафедре Планы практических и лекционных занятий Экскурсия по кафедре Государственный флаг, герб, гимн и фотография президента РФ Фармакология (Ф) 1. pharmacon – лекарство (греч.), logos – учение. 2. Фармакология - это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. 3. Фармакология является медико-биологической наукой, изучающей фундаментальные проблемы биологии и медицины, используя лекарственные и химические вещества. Задачи фармакологии: 1. Изучение фундаментальных проблем биологии и медицины, используя лекарственные и химические вещества. Исходя из этого фармакология является медико-биологической наукой. 2. Разработка теоретических основ фармакотерапии в клинических условиях. 3. Поиск, создание и внедрение новых более совершенных и безопасных ЛС. Биология, Биохимия, Нормальная и патологическая физиология, Микробиология, Латинский язык и др. Фармакология Клинические дисциплины (терапия, хирургия, акушерство и гинекология, инфекционные болезни и др.) История отечественной фармакологии В Древней Руси – странники, знахари, волхвы, монахи. Травники «Изборник Святослава» (1073) История отечественной фармакологии «Благопрохладный вертоград» (1534) История отечественной фармакологии Первая аптека была открыта в Москве – в 1581г. В начале 17в. – в Москве открылся Аптекарский приказ. Затем Аптекарская канцелярия, Медицинская коллегия, Медицинская канцелярия. Первая государственная фармакопея (ГФ) – в Италии в 15в. В России – государственная фармакопея в 1778г. (лат.язык), 1866г. (рус.язык). Первое отечественное руководство было издано акушером – гинекологом Максимовичем-Амбодиком в 1783г. «Врачебное веществословие или описание целительных растений, во врачебстве употребляемых». Лекарствоведение: Фармакогнозия Фармацевтическая химия Фармацевтическая технология Управление и экономика фармации Фармакология Формирование научной фармакологии: 1. Выделение действующих веществ из лекарственных растений. 2. Синтез новых лекарственных веществ. 3. Внедрение экспериментов на животных в изучение действия лекарственных веществ. Начало научной фармакологии – конец 18- начало 19в. 1) научный эксперимент: - первая в мире экспериментальная фармакологическая лаборатория в Юрьевском. 2) очищенные алкалоиды (морфин, хинин). 3) первый синтез органических веществ (мочевина). 4) Центры медицинской науки: - Медико-хирургическая академия в Петербурге; - Московский университет. Ряд крупных физиологов и клиницистов: Н.И. Пирогов – средства для наркоза; И.М. Сеченов – фармакология нейротропных средств; С.П. Боткин – кардиотропные средства; Иван Петрович Павлов: а) экспериментальная лаборатория в клинике Боткина; б) Возглавлял кафедру фармакологии в ВМА в Петербурге. в) основоположник психофармакологии (бромиды, кофеин); г) фармакология пищеварения (кислоты, щелочи, спирт, горечи). Основоположник отечественной фармакологии – военный врач, фармаколог Николай Павлович Кравков (1865 – 1924). Николай Павлович Кравков Заведовал кафедрой фармакологии СПбВМА с 1899 г. в течение 25 лет после И.П. Павлова. Исследовал зависимость действия ЛВ от химической структуры, дозы и концентрации Впервые предложил внутривенный «гедоналовый» наркоз («русский» наркоз) Изучал комбинированное действие ЛВ (гедонал+хлороформ) Предложил метод «изолированных органов» Заложил основы отечественной эндокринологии. Внедрил в практическую медицину препарат «ПАНКРЕОТОКСИН» (инкрет поджелудочной железы) Кабинет-музей Н.П. Кравкова Кабинет-музей Н.П. Кравкова Выдающиеся отечественные фармакологи: 1 – Кравков Николай Павлович 2 – Аничков Сергей Викторович 3 – Закусов Василий Васильевич 4 – Вальдман Артур Викторович 5 – Середенин Сергей Борисович 6 – Харкевич Дмитрий Александрович 7 – Машковский Михаил Давыдович 8 – Лебедев Алексей Александрович 9 – Середенин Сергей Борисович Лекарственное вещество - это индивидуальное химическое соединение, применяющееся для лечения, профилактики и диагностики заболеваний человека и животных. Лидокаин Нитроглицерин Лекарственная форма - удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственным веществам с целью получения оптимального лечебного эффекта Лекарственный препарат (лекарственное средство, лекарство)- одно или несколько лекарственных веществ, приготовленных в определенной лекарственной форме Создание новых ЛС XX век 20- е гг.: получение инсулина, открытие пенициллина 30- е гг.: открытие антибактериальной активности сульфаниламидов 40- е гг.: внедрение в практику пенициллина, глюкокортикоидов и др. 50- е гг.: первые психотропные (аминазин), противодиабетические, β-АБ и др. Создание новых ЛС XX век 60- е гг.: полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, БМКК, Н1-блокаторы, НПВС 70- е гг.: иАПФ, статины и др. 80- е гг.: блокаторы протонового насоса и др. 90- е гг.: иЦОГ-2, сартаны, противорвотные (5- НТ3-блокаторы) и др. XXI век Препараты моноклональных антител, брадикардические средства, глюкокортикоиды местного действия и мн. др. О создании новых лекарственных средств 1. Прогресс фармакологии – создание новых лекарственных препаратов. 2. Роль фундаментальных исследований: - молекулярная биология - молекулярная генетика - молекулярная фармакология. 3. Роль фундаментальных фармакологических исследований в поиске новых препаратов. 1) Механизм действия нестероидных противовоспалительных ЛС; 2) Исследование простагландинов; 3) Выделение эндорфинов, энкефалинов; 4) Роль протонного насоса; 5) Открытие эндотелиального релаксирующего фактора; 6) Исследование фибринолиза. Последовательность создания и внедрения ЛС Химическая лаборатория Фармакологическая лаборотория Лаборатория готовых лекарственных форм Фармакологический комитет МЗ РФ Фармакопейный комитет МЗ РФ Клинические испытания Управление МЗ РФ, занимающееся внедрением новых ЛС Химико-фармацевтическая промышленность Внедрение в медицинскую практику Источники получения ЛВ 1. Получение препаратов из лекарственного сырья: Растительного происхождения Животного происхождения Минерального происхождения 2. Выделение ЛВ, являющихся продуктами микробиологического происхождения 3. Биотехнологические методы (метод генной инженерии)- рекомбинантные препараты 4. Химический синтез Химический синтез 1.Эмпирический путь: Случайные находки; Скрининг 2. Направленный синтез: Воспроизведение биогенных веществ Создание антиметаболитов Модификация молекул соединений с известной фармакологической активностью Сочетание химических структур 2-х и более соединений Синтез, основанный на изучении метаболизма ЛВ в организме Доклинические исследования (фармакологическая лаборатория) 1. Изучение фармакологических эффектов и механизмов действия химического соединения (ХС) 2. Изучение особенностей фармакокинетики ХС 3. Определение острой ( LD 50 , LD 100 ) и хронической токсичности 4. Выявление специфических видов токсичности ( иммунотоксичность, аллергизирующие свойства, мутагенность, эмбриотоксичность, тератогенность и т.д.) Клинические исследования 1фаза Изучение действия ЛС в различных дозах у здоровых добровольцев (5-10 чел.) Цель: оценить переносимость препарата, установить терапевтический эффект и подобрать дозы. Клинические исследования 2 фаза Проводится в 5-6 клиниках страны на небольшом количестве больных (100-200 чел.), разделенных путем рандомизации на 3 группы: 1гр. - исследуемое ЛВ 2гр. - эталонный препарат 3 гр. - плацебо Цель – детальное исследование фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в сравнительном плане, выявление ПЭ, подбор оптимальных доз. Клинические исследования 3 фаза Расширенное многоцентровое исследование (десятки тысяч больных), проводимое методом «двойного слепого контроля» в условиях максимально приближенных к клинической практике. Цель – оценить эффективность, ПЭ препарата и его взаимодействие с другими ЛС; изучить фармакоэкономические аспекты. Клинические исследования 4 фаза (пострегистрационная) Изучение возможностей для расширения показаний к применению препарата. Сбор и анализ сообщений о его побочных эффектах. Анализ влияния препарата на качество жизни. Принципы клинического исследования: 1. Подбор гомогенной популяции больных; 2. Точный диагноз болезни и сходная степень тяжести заболевания; 3. Контрольная группа больных; 4. Аналогичные дозировки препаратов; 5. Фармакокинетические исследования; 6. Выбор чувствительных и значимых эффектов, типичных для действия данного вещества; 7. Количественная оценка эффектов; 8. Достаточный для статистической обработки объем исследования; 9. Использование плацебо и «двойного слепого метода» исследования; 10. Сравнение с эталонными препаратами данной группы; 11. Одновременное исследование нового и эталонного препаратов; 12. Соблюдение этических норм: - согласие пациента; - нельзя проводить исследование на детях, беременных, психически больных людях; - нельзя применять плацебо, если больному угрожает опасность. Рекомендации к клиническим испытаниям: 1) Более эффективные, чем аналогичные; 2) Обладают лучшей переносимостью; 3) Эффективны в тех случаях, когда другие не эффективны; 4) Более выгодны экономически, имеют более простую методику и более удобную лекарственную форму; 5) При комбинированной терапии повышают эффективность известных препаратов. Важной информационной характеристикой ЛС служат их названия в трех вариантах: 1) Полное химическое, 2) Международное непатентованное и 3) Коммерческое (торговое). Международные непатентованные названия (МНН) определяют фармацевтическую субстанцию (в мире – более 8000) и обеспечивают коммуникации и обмен информацией между специалистами здравоохранения и учеными разных стран. МНН присваиваются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Коммерческие торговые названия являются собственностью производителя. Название ЛВ Пример Химическое [2-[4-[(4- Хлорфенил) фенилметил]-1- пиперазинил]этокси]уксус ная кислота Международное непатентованно е название (МНН) Цетиризин Торговое (коммерческое, патентованное) название Зиртек (Бельгия и Швейцария, ЮСБ фарма) Цетрин (Индия, Д-р Реддис) Зодак ( Чехия, Зентива) Разновидности ЛС Брэнд – оригинальный, впервые предложенный ЛП. эффективность и безопасность ЛП подтверждены результатами доклинических и клинических исследований Дженерик – воспроизведенный ЛП, «биоэквивалентный» бренду. поступает в обращение после истечения срока патентной защиты для оригинального препарата В российский «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» включены ЛС, без применения которых прогрессируют угрожающие жизни заболевания и синдромы, ухудшается их течение, появляются осложнения, может наступить смерть пациента, а также медикаменты для лечения социально значимых заболеваний. Перечень регулярно пересматривается и обновляется. Стандарты надлежащей фармацевтической практики Этап жизненного цикла ЛС Стандарт Доклинические исследования Правила доклинических исследований и эффективности безопасности ЛС (Good Laboratory Practice) Клинические исследования Надлежащая клиническая практика, включающая планирование, проведение, завершение, проверку, анализ результатов клинических испытаний, составление отчетов (Good Clinical Practice) Производство Правила организации производства и контроля качества ЛС (Good Manufacturing Practice) Оптовая торговля Правила оптовой торговли (Good Distribution Practice) Розничная торговля и разработка аптек Правила фармацевтической (аптечной) практики (Good Pharmacy Practice) Основные разделы фармакологии: 1. Общая рецептура. 2. Общая фармакология. 3. Частная фармакология: - ЛС, регулирующие функции ЦНС и ПНС; - ЛС, регулирующие функции исполнительных органов и их систем (дыхания, кровообращения и др.); - ЛС, регулирующие процессы обмена веществ; - противомикробные и противопаразитарные ЛС; - ЛС, влияющие на атеросклероз, воспаление, аллергию и бластомогенез. Общая фармакология Фармакакинетика – это раздел фармакологии, изучающий пути введения, процессы всасывания, распределения, депонирования, биотрансформации и выведения ЛВ. Фармакодинамика – это раздел фармакологии, изучающий биологические эффекты, локализацию и механизм действия ЛВ. ФАРМАКОКИНЕТИКА Пути введения ЛС: 1) Энтеральные – через ЖКТ: 1. Внутрь (per os); 2. Под язык (сублингвально); 3. За щеку (трансбуккально); 4. В 12-ти перстную кишку; 5. В прямую кишку (per rectum). 2) Парентеральные – минуя ЖКТ: 1. Накожный; 10. Интрастернальный; 2. Внутрикожный; 11. Внутрисердечный; 3. Подкожный; 12. Внутриматочный; 4. Внутримышечный; 13. Внутрисуставной; 5. Внутривенный; 14. Внутрикостный; 6 . Внутриартериальный; 15. Субдуральный; 7. Внутрилимфатический; 16. Субарахноидальный; 8. Внутриплевральный; 17. Ингаляционный. 9 . Внутрибрюшинный; Преимущества / Недостатки энтеральных путей (внутрь): 1. Простота; 2. Доступность; 3. Не требуется стерилизации; 4. Не требуется медицинский персонал. 1 . Длительный латентный период (15-40 мин); 2. Неточность дозирования; 3. Невозможность использовать данный путь: - при полном разрушении ЛС в ЖКТ; - при полном отсутствии всасывания ЛС; - при нарушении акта глотания; - при упорной рвоте; - в бессознательном состоянии; - в раннем детском возрасте. Преимущества / Недостатки парентеральных путей (внутривенный): 1. Быстрота действия; 2. Сила действия; 3. Относительно небольшая продолжительность действия; 4. Точность дозирования (в/в – связана со 100%-ой биодоступностью). 1. Требуется медицинский персонал; 2. Требуется специальное оборудование; 3. Требуется стерильность; 4 . Являются сложной манипуляцией; 5 . Болезненность; 6 . Возможно токсическое действие; 7 . Возможно раздражающее действие (инфильтраты, некрозы). Механизмы всасывания ЛС: 1 . Пассивная диффузия – движение ЛВ через мембрану клеток путем простой диффузии по градиенту концентрации без затраты энергии (липофильные, неполярные ЛВ). 2. Фильтрация – движение ЛВ через поры мембран и межклеточные промежутки под действием гидростатического и онкотического давления (полярные, гидрофильные ЛВ). 3. Активный транспорт – движение ЛВ с помощью специфических переносчиков с затратой энергии, возможен против градиента концентрации (полярные, гидрофильные ЛВ). 4. Пиноцитоз – движение ЛВ путем инвагинации клеточной мембраны с последующим образованием вакуоли, перенесением вакуоли по цитоплазме к противоположной стороне клетки и выведением содержимого пузырька наружу ( цианокобаламин). Механизмы всасывания ЛВ в ЖКТ: Мембрана Пассивная диффузия Фильтрация Активный транспорт Пиноцитоз Рис.1. Механизмы всасывания лекарственных веществ. Биодоступность - это количество неизмененного вещества, достигшего плазмы крови относительно исходной дозы препарата. - при в/в пути = 100%; - при других путях – снижается; - при приеме внутрь – проходит ряд мембран, через печень, в кровь попадает только часть ЛВ. Концентрация вещества в 5 сыворотке крови, мг/л 1 4 3 2 1 2 3 Т t 0 (часы) 1 2 3 4 5 6 7 8 Рис.2. Биодоступность лекарственного вещества при его энтеральном введении. Основные параметры фармакокинетики: 1. Максимальная концентрация; 2. Время достижения максимальной концентрации; 3. Площадь под кривой «концентрация – время». О биодоступности судят по площади под фармакокинетической кривой: S при исследуемом пути введения БД = х 100 % S при в/в пути введения Факторы, влияющие на биодоступность 1. Путь введения ЛВ. 2. Физико-химические свойства ЛВ: более высокую биодоступность имеют липофильные, неполярные, недиссоциированные (неионизированные) молекулы 3. Влияние рН пищеварительных соков на биодоступность рН Основание Кислота R – COOH Нейтральная молекула R - COO - + H + Ионизированная форма R + + OH – Ионизированная форма R-OH Нейтральная молекула С увеличение рН среды увеличивается степень диссоциации кислот и уменьшается степень диссоциации оснований Таким образом, оптимальной средой для всасывания кислот является кислая среда в желудке. Оптимальной средой для всасывания оснований является слабо щелочная среда в кишечнике. Факторы, влияющие на биодоступность 4. Наличие пищи 5. Наличие печеночного барьера (феномен «первого прохождения через печень») 6. Индивидуальные особенности организма (пол, возраст, интенсивность крово- снабжения и перистальтики ЖКТ и др.) 7. Лекарственная форма 8. Биотехнологические особенности приготовления ЛС. Распределение ЛВ зависит от: 1. Интенсивности кровоснабжения органов 2. Степени связывания ЛВ с белками крови 3. Способности препарата проходить через биологические барьеры: Стенка капилляра ЦПМ клеток Гистогематические барьеры (ГЭБ, плацентарный барьер, гематоофтальмический барьер) Распределение ЛВ в организме: Капилляр Клетка Рис.3. Факторы, влияющие на кинетику лекарственных веществ. Вещество Гидрофильное Липофильное + белок вещество вещество Кажущийся объем распределения ЛВ - это показатель, дающий представление о фракциях ЛС, находящихся в крови и тканях; отражает предположительный объем жидкости, в котором распределено ЛС. V d = Общее кол-во ЛС в организме Концентрация ЛС в плазме крови Для липофильных соединений V d имеет высокое значение, для гидрофильных соединений - низкое Биотрансформация - (метаболизм) – это комплекс физико- химических превращений ЛС, в процессе которых образуются водорастворимые вещества, способные выводиться из организма. Биотрансформация бывает двух типов: 1. Метаболическая трансформация – несинтетические реакции, превращение веществ путем окисления, восстановления, гидролиза с участием микросомальных ферментов печени и немикросомальных ферментов других органов. 2. Конъюгация – синтетические реакции, биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда эндогенных веществ (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метальные группы, уксусная кислота) с участием соответствующих ферментов. Пути выведения ЛС из организма: 1. С мочой почками (включает 3 процесса: фильтрация, реабсорбция и секреция). 2. С желчью. 3. С калом через кишечник. 4. С секретом желез (слюнных, потовых, сальных, кишечных, слезных, трахеобронхиальных, молочных, семенных). 5 . Через легкие. Период полувыведения (полужизни, полуэлиминации) – t 1/2 - это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в плазме крови на 50%. Клиренс (Cl) – это показатель, отражающий скорость очищения плазмы крови от ЛС. Выделяют тотальный (Cl T ), почечный (Cl R ) и печеночный (Cl H ) клиренс. |