Фармакокинетика и фармакодинамика
 Скачать 170.5 Kb.
|
|
2.3. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ Большинство лекарственных средств в организме подвергается биотрансформации (превращениям, преобразованиям). В неизменном виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения, некоторые липофильные вещества, такие, как средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в орга- 96 низме не вступает в химические реакции, а потому выводится через легкие в том виде, в каком поступили в организм. Биотрансформация лекарственных средств в организме наступает в результате действия на них многих ферментов, из которых основная роль принадлежит микросомальным (внутриклеточным) ферментам печени. Они метаболизируют (расщепляют) чужеродные для организма липофильные соединения разной структуры, превращая их в более гидрофильные, причем не только в печени, но и в кишечнике, плазме крови, а также в других тканях, которые легче выводятся из организма. Превращение некоторых инсектицидов, соединений тяжелых металлов и металлоидов (мышьяксодержащих веществ), вступающих в прочное взаимодействие с белками и сульфгидральными группировками белков и ферментов, длительное время задерживается в организме. При избыточном поступлении для их выведения необходимо использовать специальные антидоты. Превращаются лекарственные средства в организме в основном в результате метаболической трансформации и конъюгации (Д. А. Харкевич, 2002). Метаболическая трансформация — это превращение веществ в результате их окисления, восстановления и гидролиза. Например, окислению подвергаются алкоголь, эфедрин и другие алкалоиды, аминазин, фенацетин, кодеин, ароматические соединения и другие преимущественно за счет микросомальных оксидаз Другие вещества {хлоралгидрат, левомицетин, мышьяксодержащие препараты, нитраты, нитразепам и др.) метаболизируются в результате восстановления (утраты кислорода от молекулы вещества). Это происходит под влиянием нитроназоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилйн; кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид, салициламид, гликозиды) гидролизуются (присоединяя молекулу воды) при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и других ферментов. Конъюгация — это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам (продуктам распада) ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, может происходить ацетилирование (распад сульфаниламидов), соединение с сульфатами (левомицетин, фенол), глутамином (парацетамол) и другие процессы, в результате которых вещества утрачивают первоначальную структуру и фармакологическое действие или могут образоваться более активные соединения (имизин < дезипрамин), или более токсичные вещества (фенацетин < фенетедин), или измениться характер действия вещества (один из метаболитов антидепрессанта ипразида — изониазид оказывает противотуберкулезное действие). Все эти химические превращения необходимо учитывать при 97 назначении лекарственных средств, особенно при болезнях печени и наследственных особенностях больного организма, что послужило основанием для создания отдельного направления в фармакологии — фармакогенетики, изучающей генетически обусловленные различия в чувствительности отдельных животных к лекарственным средствам. 2.4. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА Лекарственные средства, их метаболиты и конъюганты из организма в основном выводятся через почки с мочой и с желчью, В почках низкомолекулярные соединения, растворимые в плазме крови, но не связанные с белками, проходят (фильтруются) через мембраны капилляров клубочков и капсул и поступают вместе с водой и продуктами обмена в проксимальные канальцы, а затем в дистальный каналец, мочеточник и далее в мочевой пузырь. Таким путем выделяются из организма органические кислоты, сульфаниламиды, гистамин (продукт белкового распада), препараты тяжелых металлов, большинство алкалоидов и гликозидов, терпены, камфора, эфирные масла и другие вещества. Липофильные соединения могут проникать из крови в просвет проксимальных и дистальных почечных канальцев путем диффузии через их стенки. Полярные соединения плохо реабсорбируются, т. е. обратно не всасываются в кровь из почечных канальцев, поэтому при щелоч ной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (кислота салициловая, фенобарбитал), а при кислой,— выведение оснований (фенамина — стимулятор ЦНС, имизина — антидеп рессант и др.). Обусловлено это тем, что в вышеуказанных услови ях соединения ионизированы и практически обратно не всасыва ются из почечных канальцев. В результате активного транспорта такие вещества, как аминокислоты, глюкоза и др., напротив» лег ко всасываются в кровь из почечных канальцев. Многие препараты из группы тетрациклина, пенициллина, препараты мышьяка, кальция, магния, некоторые алкалоиды и гликозиды и особенно их метаболиты в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с фекалиями, а некоторые из них могут обратно всасываться, поступать в кровь и снова выделяться в кишечник, т. е. наблюдается ки-шечно-печеночная циркуляция. Через слюнные железы выделяются иодиды, бромиды и некоторые соединения тяжелых металлов, железами желудка — никотин, кишечника — слабые органические кислоты. Большинство летучих и многие газообразные вещества (средства, применяемые для ингаляционного наркоза, эфирные масла, аммония хлорид и др.) выделяются в основном через легочные альвеолы (органы дыхания), причем довольно быстро, так как поверхность альвеол, снабженных капиллярами, у разных животных весьма значительная. В период лактации животных через молочные железы выделяются антибиотики, препараты мышьяка и соединения тяжелых металлов, снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин. Это обстоятельство необходимо учитывать, так как молоко и продукты из него используют в пищу людям. Потовыми железами и через кожу в небольшом количестве вы деляются фтор-, хлор- и бромсодержащие вещества, йодиды, со единения тяжелых металлов и мышьяка, салицилаты и препараты фенола. 2.5. ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Фармакодинамика — биологические эффекты лекарственных веществ в организме и их механизм действия. Другими словами -комплекс изменений в организме, вызванных лекарственными веществами. Изменения происходят в субклеточных структурах, которые восстанавливают физиологические функции органов и систем, продуктивность животных, стимулируют защитные реакции организма и положительно действуют на ферментативные процессы. Уже давно известно, что о действии фармакологических средств нельзя судить только по клиническим изменениям функций органов и систем, так как они оказывают свое влияние на клеточном уровне. Известно, что лекарственные вещества взаимодействуют с ферментами, клетками, белками, медиаторами и т.д. и восстанавливают их биохимическую деятельность, что и используется при лечении болезней, обусловливая таким образом восстановление физиологических функций организма. Например, усиление перистальтики пищеварительного тракта может быть в результате повышения чувствительности гладких мышц, раздражения чувствительных нервных окончаний слизистой оболочки, ослабления адренергической иннервации или усиления активности холинергических нервов и т. д. Используя физиологические ме-тоды исследования, можно установить, за счет чего усиливается моторика желудка и кишечника и на этом основании определить вещества, восстанавливающие их функцию. Физиологические методы позволили не только раскрыть закономерности жизнедеятельности органов и систем, но более полно выявить фармакодинамику лекарственных веществ и значительно глубже понять их сущность действия. Таким образом, в общих чертах познание механизма действия — это изучение усиления или ослабления биохимических и физиологических функций организма животных. Зная это, сле- 98 99 дует использовать фармакологические вещества для лечения болезней. Прозерин, например, на время блокируя эстеразный участок холинэстеразы (вещества, разрушающего ацетилхолин), что приводит к накоплению медиатора в холинэргических синабсах — ацетилхолина, обеспечивающего передачу возбуждения на клетки эффекторного органа, вызывает таким образом эффект, подобный возбуждению, в области окончаний холинергических нервов (сужение зрачка, сокращение гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, понижение внутриглазного давления и другие холиномиметические эффекты). Это позволяет использовать его в ряде случаев для терапии различных нарушений в органах и тканях. Другие вещества стимулируют защитные реакции организма, т. е. их следует применять для неспецифической терапии инфекционных болезней. В ряде случаев фармакологическое вещество изменяет рН, резервную щелочность, осмотическое равновесие, вызывает дегидратацию тканей, что также может быть использовано для лечебных целей. Возможны и другие фармакодинамические действия, которые целесообразнее рассмотреть при описании отдельных групп лекарственных веществ. 2.6. ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Основные действия лекарственных веществ в организме — усиление функций органов или угнетение систем в организме. По выраженности действия лекарственных средств обычно различают тонизирование, когда функция отдельных органов восстанавливается до возможных ее физиологических колебаний, если под воздействием различных факторов она была угнетена. А стимулирование—это когда с помощью лекарственных средств, усиливая все виды обмена веществ, стимулируют рост животных или когда создают условия для более эффективного использования питательных веществ, поступивших в организм животного с кормом. Можно стимулировать гемопоэз, функцию центральной нервной системы (ЦНС), секреторно-моторную функцию желудочно-кишечного тракта, выведение несвойственных для организма веществ через почки и т. д. Такие лекарственные вещества, как настойка женьшеня, экстракт элеутерококка жидкий, настойка лимонника, экстракт левзеи жидкий, пантокрин и другие, в терапевтических дозах тонизируют ЦНС, ее отделы и функцию отдельных органов и систем, а препараты кофеин, камфора, кордиамин, лобелии, стрихнин, настойка чилибухи и другие стимулируют функцию коры головного мозга, центров продолговатого или повышают рефлекторную возбуди- мость спинного мозга, т. е. восстанавливают ее до физиологических пределов. Возбуждение — повышение функции органа или системы выше возможных ее физиологических колебаний. Его можно вызвать и вышеперечисленными препаратами, если их назначить в дозах несколько больше среднетерапевтических, например при выраженном угнетении организма. Перераздражение обычно используют для перевода хронического воспаления в острое, а также для быстрого преодоления угрожающего ослабления функций в организме (слабительные для освобождения кишечника, диуретики или антидоты для выведения токсических веществ из организма). Если перераздражение кратковременное и умеренное, то признаки патологии едва заметны, а если сильное или длительное, то они ярко проявляются. Алоэ, назначенное животному как слабительное средство, даже в малых дозах вызывает отечность слизистой оболочки толстого кишечника, а в больших дозах — катаральное воспаление, продолжающееся несколько дней. Успокоение наступает тогда, когда после введения лекарственного вещества функции органов и систем восстанавливаются до их возможных физиологических колебаний. Например, когда с помощью нейролептиков (аминазин), транквилизаторов (нозепам, тазепам и др.), седативных средств (препараты брома, валерианы) у животных нормализуется функция ЦНС и ее отделов, что восстанавливает регулирующее действие вегетативной иннервации. Это возможно вызвать и введением тиреоидина при гипофункции щитовидной железы, инсулина при диабете и других патологиях. Угнетение — снижение функции ниже нормы. Такое состояние наблюдается при применении различных лекарственных средств для наркоза, больших доз снотворных, нейролептиков и других средств, когда наступает поверхностный или глубокий сон. Паралич — максимальное угнетение, сопровождаемое полным и частичным прекращением функций отдельных органов или систем, что может вызвать существенные нарушения в ЦНС, заканчивающиеся смертельным исходом. Таким образом, очевидно, что одно и то же лекарственное вещество в зависимости от дозы может вызвать лечебный и летальный исход. Поэтому принципиального различия между лекарством и ядом нет. 2.7. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Действие лекарственных веществ на месте их применения называется местным. Обволакивающие лекарственные средства покрывают слизистую оболочку желудка и кишечника, препятствуя раздражению чувствительных нервных окончаний; при нанесении 100 101 местноанестезирующих веществ на слизистые оболочки или раневые поверхности наступает обезболивание в месте их нанесения; нанесение раздражающего или противомикробного линимента оказывает местное противовоспалительное или противомикробное действие. Однако только местное действие проявляется крайне редко, так как часть наносимого вещества или втираемой ле-карственной формы может всасываться или действовать рефлекторно. Поэтому более правильно говорить о преимущественном местном действии лекарств. Действие лекарственного вещества после всасывания его в об-щий кровоток, а затем проникновения в органы и ткани называют резорбтивным. Как при местном, так и при резорбтивном действии лекарственных средств они могут оказывать прямое, косвенное или рефлекторное действие. Например, кофеин действует на сердце, оказывая прямое стимулирующее влияние на миокард, что приводит к усилению сердечных сокращений. Косвенное действие на сердце связано с тем, что в результате действия кофеина на сосу-додвигательный центр происходит сужение сосудов органов брюшной полости и расширение сосудов легких, головного мозга и почек, кожных и скелетных мышц, что обеспечивает большее поступление кислорода в кровь, которая через расширенные сосуды сердца в результате лучшего кровоснабжения дополнительно усиливает сокращения сердца. Рефлекторное действие, например, наблюдают при назначении раствора аммиака (нашатырного спирта). Вызывая раздражение рецепторов верхних дыхательных путей, он рефлекторно повышает возбудимость дыхательного центра, что приводит к учащению и усилению дыхания. Горчичники, применяемые при заболеваниях органов дыхания, раздражают кожные экстерорецепторы, в результате чего улучшается кровоснабжение тканей и, таким образом, повышается их жизнедеятельность. Избирательное действие, когда после резорбции лекарственные вещества, накапливаясь преимущественно в отдельных тканях, проявляют в них наиболее выраженное фармакологическое действие, вызывая усиление биохимических процессов, и чем они интенсивнее, тем больше выражено избирательное действие. Сердечные гликозиды избирательно действуют на сердце, наркотические вещества, растворяясь в липоидах, накапливаются в ЦНС. В результате такого влияния отмечается и общее действие на весь организм, характерное не только наступлением наркоза, но и более или менее выраженным снижением функций многих органов и систем. Избирательное действие оказывают местноанестезирующие вещества, холиномиметики и холинолитики в области окончаний холинергических нервов. Главное, или основное, действие —это ведущее действие того или иного лекарственного средства на орган, систему или микро- организмы. Другими словами, главное — то действие, ради чего применяют лекарство. Например, рвотные средства возбуждают рвотный центр или раздражают рецепторы слизистой оболочки пилорической части желудка, кислота ацетилсалициловая (аспирин) — жаропонижающее средство, а при длительном применении, особенно натощак, вызывает язву желудка — побочное действие. При тщательном изучении фармакодинамики современных лекарственных средств оказалось, что многие лекарства обладают побочным действием, о чем теперь указывают во вкладышах к готовым лекарственным формам. Некоторые сульфаниламиды или антибиотикиу действуя противомикробно, вызывают аллергические реакции на коже; ингаляционные наркотические средства при попадании внутрь иногда вызывают рвоту и т. д. Иногда лекарственное вещество оказывает побочное (отдаленное) действие спустя значительное время после окончания его применения (го-надотоксическое^эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное И( канцерогенное). Обратимое действие характерно для большинства лекарственных средств. Например, растительные вяжущие лекарственные средства, они же и противовоспалительные средства, применяемые при лечении слизистых оболочек или кожи, взаимодействуя с белковыми веществами поверхностного слоя слизистой оболочки, образуют растворимые альбуминаты (соединения с белками), что приводит к уплотнению поверхностного слоя слизистой оболочки. Вследствие этого снижается выделение слизи, экссудатами это предохраняет какое-то время чувствительные нервные окончания от раздражения, воспаление уменьшается. В уплотненном слое сужаются сосуды, понижается их проницаемость, а потому и уменьшается экссудация. Так могут действовать в слабых концентраци-ях и некоторые соединения тяжелых металлов (свинца ацетат, ка-лияталюминия сульфат, квасцы, препараты цинка, меди, серебра и др.). Однако если их назначать в больших концентрациях или длительное время, то образуются нерастворимые альбуминаты (прижигание), т. е. возникает необратимое действие. Раствор йода при нанесении на ссадину вызывает необратимые изменения в поверхностном слое кожи и т. д. |