Фармакокинетика и фармакодинамика
 Скачать 170.5 Kb.
|
|
2.8. ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Выбор дозы (концентрации) лекарственного вещества, как и пути его введения, — ответственный момент в деятельности ветеринарного специалиста, так как они зависят от целого ряда условий. Дозой называют количество лекарственного вещества, назначенного на один прием (разовая доза). Дозу, рассчитанную на один день, обычно определяют как суточную, а на весь курс лече- 102  ния — курсовую. Дозируют лекарственные вещества в граммах, миллиграммах, миллилитрах и в единицах действия (ЕД).Степень разведения лекарственного вещества в различных растворителях и основах называется концентрацией. Концентрированные растворы действуют более выражение Противомикробные и противопаразитарные средства в слабых концентрациях не проявляют действия, в средних губительно действуют на микробы и паразитов, а в больших оказывают, кроме того, раздражающее и прижигающее действия на кожу. Различают дозы лечебные, или терапевтические, минимально действующие, пороговые, оптимальные, которые оказывают наиболее выраженный желательный эффект, и максимальные. Вещества в зависимости от назначенной дозы действуют неодинаково, например алкоголь в минимально действующей дозе стимулирует углеводный и другие обмены веществ, а в максимальной — вызывает наркоз; алоэ в малых дозах улучшает пищеварение, а в высоких действует слабительно. Учитывая наличие минимальных и максимальных доз, их обычно указывают: 0,05—0,08 г или 3—5 г на прием. Иногда первую дозу увеличивают в 2—3 раза, такую дозу называют ударной. При необходимости повторных введений лекарственных средств следует строго определить интервалы между применением лекарств, чтобы все время поддерживать терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови или тканях. Поэтому одни вещества вводят часто (1—3 раза в день), или 1 раз в 7 дней (бициллин-1), или даже через 2 нед (бициллин-5). В ряде случаев назначают такие дозы, которые только незначительно повышают физиологические процессы, они близки к профилактическим дозам. Некоторые лекарства во избежание токсического действия назначают дробно. Токсические дозы усиливают или угнетают функции организма за пределы возможных физиологических усилений или их ослаб лений. Однако в большинстве случаев необратимых изменений может не наступить. Если физиологическую дозу, обеспечивающую обычную функцию органов и систем организма и его продуктивность (используемую в премиксах), условно принять за 1, то профилактическая доза многих лекарственных средств при правильном введении составляет 1—2, оптимальная — 3—5, токсическая — 8—12. Однако нужно иметь в виду, что есть вещества, токсическая доза которых при парентеральном введении больше оптимальной в 2—3 раза (карбохолин, стрихнин и др.), а доза дитилина, увеличенная в 1;5 раза, может вызвать ослабление сокращений межреберных (дыхательных) мышц. Массовое различие (интервал) между минимальной терапевтической (лечебной) и минимальной токсической дозой называют терапевтической широтой. Чем больше эта разница, тем менее 104 опасно вещество (например 1:10), и наоборот, чем меньше терапевтическая широта (1.:-1,5—2), тем осторожнее надо применять это средство, так как при малейшей передозировке может наступить токсическое действие. Токсичность новых лекарственных веществ определяют на лабораторных животных (мышах, крысах, кроликах, кошках и др.), устанавливая при этом летальные (смертельные) дозы: LD50 — летальная доза, вызывающая гибель 50 % лабораторных животных; LD100 — летальная доза, вызывающая гибель 100 % животных. Дозы лекарственных веществ зависят от вида животного, пути введения, возраста, желаемого терапевтического эффекта, упитанности, пола и физиологического состояния. Резорбтивное действие лекарств проявляется только после всасывания их в кровь, поэтому чем быстрее они поступают в кровь, тем меньше их требуется для получения желаемого эффекта. В связи с этим для многих лекарственных средств условно установлены следующие соотношения: внутрь 1 доза; ректально 1/2—2 дозы; подкожно 1/3—1/2 дозы; внутримышечно 1/2—1/3 дозы; внутривенно 1/3—1/4 дозы; внутритрахеально 1/3—1/4 дозы. Однако эти соотношения весьма относительны, есть достаточное количество лекарств, которые не укладываются в них. Учитывая физиологические особенности животных каждого вида, их живую массу, неодинаковую чувствительность к лекарственным веществам, дозы (внутрь) для них условно выглядят следующим образом (в скобках указана средняя масса животных в кг): лошадям (500) — 1 доза, крупному рогатому скоту (400— 500) - 1-11/2 овцам (50-60) - 1/4-1/6, свиньям (70-90) - 1/5— 1/8, собакам (12-30) -1/10-1/16, кошкам (2-3) - 1/20-1/32, курам (2-З) — 1/20—1/40. Дозы для животных с другой массой указаны при описании лекарств. Старые и молодые животные более чувствительны к большинству лекарственных веществ при их энтеральном введении: молодые животные потому, что у них еще не сформировались ферментные системы, биотрансформирующие чужеродные вещества, а у старых они понижены. Приведенные соотношения доз весьма относительны, так как они зависят не только от вида животного и целого ряда других факторов, но в первую очередь от пути введения лекарства. Мужские и женские особи сходно реагируют на большинство лекарств. Однако у самцов живая масса больше, чем у самок, поэтому и дозы для них несколько больше (в среднем на 5—20 %). Дозы лекарственных средств зависят также от индивидуальной чувствительности, условий содержания, кормления, упитанности, состояния, эксплуатации животных, длительности болезни, срока беременности и т. д. 105 Некоторые вещества (неингаляционные наркотические средства, отдельные антибиотики, мышечные релаксанты и др.) дозируют в расчете на 1 кг массы животного, о чем каждый раз указывают в учебном пособии, наставлении и т. д. Можно также ускорить или замедлить действие лекарственного средства. Так, например, пенициллин можно ввести в форме взвеси в растворе новокаина, тогда он медленнее всасывается, чем в водном растворе. Оптимальный лечебный эффект во многом зависит от правильно выбранной дозы, пути введения и ряда других условий. 2.9. ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ПОВТОРНОМ ВВЕДЕНИИ При повторном введении лекарственных средств действие их может как возрастать, так и уменьшаться. Увеличение эффекта связано с их накоплением в организме или органах. Такое явление называется кумуляцией. Материальная кумуляция бывает, когда лекарственное вещество медленно выводится из организма и накапливается в нем в токсических количествах, поэтому очередное введение лекарственного средства должно проводиться после его значительного выведения или разрушения. Функциональная кумуляция, когда накапливается эффект, а не вещество, т. е. поступает очередная доза лекарства, когда функция органа или системы еще не восстановилась от пер-вого введения. Так может быть, когда какой-нибудь антихолинэстеразный препарат выведен из организма или разрушен, а количество холинэстеразы еще не восстановилось до физиологического уровня. Тогда при повторном введении лекарства функция органов увеличивается за пределы возможных физиологических колебаний, т. е. наступает токсическое действие. Снижение эффекта при повторном применении лекарств называется привыканием, т. е. наступает толерантность к анальгетикам, слабительным и другим средствам. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и выведения, снижением чувствительности к веществу рецепторных образований или уменьшением накопления в ткани. Одним из видов привыкания является тахифилаксия — привыкание, возникающее очень быстро, иногда после разового введения, Например, эфедрин при частом повторном введении (через 10—20 мин) вызывает меньшее повышение кровяного давления, нежели при первой инъекции. К некоторым веществам (чаще нейротропным средствам) при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется у людей непреодолимым стремлением к повторному приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, возникающих при прекращении действия ранее введенного вещества. Идиосинкразия — повышенная чувствительность к лекарственным средствам. Это бывает после внутривенного введения мелким домашним животным препаратов йода, брома, некоторых антибиотиков, а кошкам — фенолсодержащих веществ. 2.10. ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ВВЕДЕНИИ В практических условиях нередко приходится вводить животным не одно лекарственное вещество, а одновременно несколько, поскольку один препарат часто не обеспечивает должного эффекта. Бывают случаи, когда он действует кратковременно или влияет не только положительно, но и побочно и т. д. Например, для получения наркоза комбинируют мышечные релаксанты с ингаляционными или неингаляционными наркотическими веществами, местноанестезирующие с небольшими дозами миорелаксадаов и целый ряд других сочетаний. Издавна используют комбинированное введение лекарственных веществ, обеспечивающих осмотическое давление плазмы крови, а потому замещающих ее (раствор Рингераг-Локка), или средство, улучшающее пищеварение (искусственная карловарская соль); при стенокардии сердца часто применяют смеси сердечных, седативных и спазмолитических средств (капли Вотчала). Комбинацию двух и более однотипно действующих веществ называют синергизмом. Если они действуют в одном направлении, в результате чего наблюдается более выраженный эффект, чем при назначении каждого из них в отдельности, и на одну и ту же систему, говорят о п р я м ом с и не р г и з м е (действие растительных вяжущих и соединений висмута в кишечнике или снотворных и неингаляционных наркотических веществ). Непрямой (к о с в е н ный) синергизм — когда вещества действуют в одном направлении, но на разные системы (расширение зрачка растворами атропина и адреналина). Если при введении двух лекарственных веществ фармакологический эффект выше ожидаемого, то такое явление называют потенцированием (потенцирование нейролептика аминазина и неингаляционного наркотического вещества хлоралгидрата при применении в малых дозах). Антагонизм — противоположное действие двух или нескольких веществ, когда одно вещество устраняет действие другого. Он может быть физическим, химическим и физиологическим (прямым и косвенным). 106 107 Физический антагонизм —когда одно вещество, введенное в организм, создаст физическое препятствие для действия другого средства. Так, раствор адреналина, введенный под кожу или другим путем, суживает сосуды и таким образом препятствует всасыванию других веществ; активированный уголь, адсорбируя токсические вещества в желудочно-кишечном тракте, препятствует всасыванию их в кровь. Химический антагонизм — когда лекарство вступает в реакцию с другим, в результате образуется вещество, не обладающее фармакологической активностью. На этом основано действие антидотов. Например, кислоты нейтрализуются щелочами, соединения тяжелых металлов — раствором унитиола или тетаци-на кальция или другими веществами. Однако наиболее часто возможен физиологический антагонизм, т. е. противоположное действие на одни и те же физиологические системы организма. При этом бывает прямой и косвенный (непрямой) антагонизм. Пряной антагонизм, когда два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему (синапсы и т. д.) или органы. Например, раствор атропина расширяет зрачок, а пилокарпин суживает, или первое вещество расслабляет гладкие мышцы кишечника, а второе сокращает их. Происходит это потому, что оба вещества действуют в области окончаний холинергических нервов (на постсинаптическую мембрану холинергических синапсов) диаметрально противоположно, поэтому и функция иннервируемой круговой мышцы радужной оболочки глаза меняется по-разному. Или, например, стимуляторы ЦНС и наркотические вещества действуют неодинаково — одни возбуждают ЦНС, другие угнетают ее. Это обстоятельство и используют в ветеринарной практике при передозировке тех или иных веществ. Когда два вещества вызывают противоположный эффект в функции органа, действуя на разные нервные структуры или ферменты, то тогда проявляется косвенный антагонизм. Например, зрачок суживается после нанесения на роговицу глаза карбахолина (действует на холинергические синапсы в круговой мышце радужной оболочки глаза, что приводит к ее сокращен нию — миоз), а адреналин (действует в области окончаний адре-нергических нервных окончаний, расположенных в радиальных мышцах радужки подобно их возбуждению) вызывает расширение зрачка. 2.11. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ Профилактика—это когда лекарственные средства, особенно специфические (вакцины), вводят в организм для предупреждения определенных инфекционных болезней, а также применяют неспецифические (дезинфицирующие) или химиотерапевтичес- кие средства, действующие на определенные виды микроорганизмов или возбудителей гемоспоридиозных болезней. Этиотропная (каузальная) терапия направлена на устранение причины болезни. В таких случаях при инфекционных болезнях применяют антибиотики сульфаниламиды, нитрофураны и ряд других средств, в том числе противовирусные препараты и иммуностимуляторы. В случае паразитарных болезней используют ан-типротозойные средства, антиэймериозные (антикокцидийные) вещества, антигельминтики, инсектицидные и другие препараты. Одной из главных задач в деятельности ветеринарного специалиста является симптоматическая терапия, в задачу которой входят устранение нежелательных симптомов в функции различных органов и систем при той или иной болезни (боли, ослабление дыхания или сердечной деятельности, диареи, отсутствие аппетита, нарушение функции почек и целого ряда других симптомов), существенно влияющих на течение основной болезни. Заместительная терапия используется при недостатке в больном организме естественных биологически активных веществ. Так бывает при недостаточности функции желез внутренней секреции (гипопаратиреоз, гиповитаминоз, гипотиреоз-микседема, сахарный диабет, гипополиавитаминоз и другие патологии). В таких случаях вводят соответствующие гормональные или витаминные препараты нередко месяцами, иногда годами. 2.12. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Отравления животных различными химическими веществами, в том числе и лекарственными средствами, встречаются довольно часто. Это бывает при ошибочной даче другого лекарства вместо требуемого; завышении оптимальных доз; длительном применении лекарства, обладающего кумулятивным свойством; групповом методе применяемых лекарств в случае плохого перемешивания с кормом; видовой повышенной чувствительности; несоблюдении соотношения доз, когда лекарство вводят разными путями; назначении необщепринятой лекарственной формы; завышении кон-центрации в случае парентерального введения или при быстром внутривенном введении; несоблюдении правил хранения лекарств; неправильном их комбинировании, т. е. при различных видах несовместимости лекарственных средств; применении препаратов после тяжелой работы, в поздние сроки беременности и в целом ряде других случаев. Отравления лекарствами могут протекать остро, подостро и хронически. Наиболее часто после неправильного введения лекарств бывает возбуждение или угнетение ЦНС или периферической иннервации (дрожь, судороги, атаксия — расстройство координации движений; ослабление сердечной деятельности и дыха- 108 109  ния — тахикардия, брадикардия, кашель, хрипы; учащение или замедление секреции и перистальтики желудочно-кишечного тракта — диарея, рвота, вздутие, наличие крови в моче и фекалиях), отсутствие или частые мочеиспускания, поражение слизистых оболочек и кожи, аборты и другие симптомы. При этом необходимо иметь в виду, что помощь при отравлениях лекарственными средствами, проявлении побочных действий лекарств и всевозможных осложнениях выполняет только ветеринарный врач или фельдшер.В случае передозировки лекарственного вещества при его введении орально или парентерально (под кожу, внутримышечно) необходимо принять меры для задержания всасывания его, обезвреживания уже всосавшегося препарата, ускорения выведения из организма и проведения патогенетической терапии для восстановления основных жизненно важных функций организма. Для этого проводят неоднократное промывание желудка (преджелудков) при помощи пищеводного зонда у крупных или назначают, рвотные мелким домашним животным. Промывание хорошо проводить с добавлением антидотов. Такими средствами могут служить сероводородные воды, еще лучше унитиол при отравлении соединениями тяжелых металлов, слабые растворы щелочей при отравлении кислотами и, наоборот, слабый раствор уксусной кислоты при отравлении щелочами, раствор формальдегида при отравлении карбамидом и т. п. Для обезвреживания уже всосавшегося вещества применяют антидоты — при интоксикации ртуть-, медь-, висмут- и мышьякосодержащими веществами инъецируют 5%-ный раствор (в ампулах) унитиола (15—20 мг/кг) подкожно, внутримышечно или внутривенно или его зарубежные аналоги. При поступлении в организм соединений свинца, цинка, кобальта, кадмия, молибдена вводят 10%-ный раствор тетацин-кальция (15—20 мг/кг) или антидотно-солевой раствор (В. Н.Жуленко, А. И. Канюка, 1992). Для образования труднорастворимых комплексов с уже всосавшимися соединениями бария вводят натрия сульфат, солями фтора — магния сульфат и 0,5%-ный раствор кальция хлорида (строго внутривенно, очень медленно), с препаратами меди — 0,2 %-ный раствор желтой кровяной соли или магния оксида (жженой магнезии). Холинолитики применяют при отравлении холиномиметиками (раствор атропина при интоксикации карбохолином или пилокарпинолом и т. д.), возбуждающие вещества— при чрезмерном поступлении в организм наркотических или снотворных веществ. Иногда проводят переливание крови и кровозамещающих жидкостей. Весьма эффективен для выведения чрезмерных количеств лекарств форсированный диурез, когда внутрь вводят воду (собаке 0,5—1 л) и одновременно назначают активные мочегонные сред- ства (фуросемид, маннит). Методом форсированного диуреза можно выводить только свободные вещества, не связанные с белками и липидами крови. Применяя этот метод, следует поддерживать электролитный баланс, который может быть нарушен вследствие выведения из организма значительного количества ионов. При острой сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном нарушении функции почек форсированный диурез противопоказан из-за возможного развития отека мозга или легких. Для адсорбции алкалоидов, гликозидов, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, органических и некоторых неорганических веществ назначают внутрь активированный уголь с последующей дачей солевых слабительных средств. При парентеральной передозировке дитилина в место инъекции раствора вводят 5-или10-кратное количество физиологического или 1— 2%-ного раствора натрия хлорида. Таким образом удается замедлить или прекратить дальнейшее всасывание ранее введенного парентерально лекарственного вещества. Важную роль в лечении острых отравлений имеет симптоматическое лечение, особенно при отсутствии антидотных (специфических) средств оказания первой помощи. Для этого следует в первую очередь улучшить функции сердечно-сосудистой системы и дыхания. С этой целью применяют сердечные гликозиды, вещества, восстанавливающие кровяное давление, средства, улучшающие микроциркуляцию в периферических тканях. Для этого часто используют оксигенотерапию, стимуляторы дыхания и другие вещества. Судорога купируют диазепамом. При отеке мозга проводят дегидрационную терапию с помощью маннита. Боли устраняют наркотическими анальгетиками. При развитии ацидоза применяют растворы натрия,гидрокарбоната, трисамин, а при алкалозе — аммония хлорид. Таким образом, отравления следует лечить детоксикационными средствами в сочетании с симптоматическими веществами. Для профилактики отравлений следует правильно дозировать лекарства в зависимости от целого ряда условий, верно хранить лекарства в аптеках и домашних условиях, места хранения лекарственных средств для животных не должны быть доступны для детей. Нельзя назначать вещества с просроченным сроком годности. Препараты в аптеке должны обязательно иметь этикетки с названиями препаратов и срока годности. Самолечение животных недопустимо. Необходимо в совершенстве знать врачебную рецептуру и особенно фармацевтическую. Выполнение всех этих требований и изложенных во вкладышах к готовым лекарственным формам поможет значительно уменьшить число случаев отравления животных лекарственными средствами. 110 |