Фармакокинетика и фармакодинамика
 Скачать 170.5 Kb.
|
 IФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА В общей фармакологии приведены данные о фармакокинетике (сведения о путях введения и всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении лекарственных веществ). Основное содержание фармакодинамики составляет биологическое действие лекарственных веществ в органах и шагах и их влияние на ферментативные процессы, т.е.механизм действия лекарственных средств в организме, а также зависимость эффекта лекарственных веществ (средств) от условий их поступления в организм и его состояния. Кроме того, в этом разделе рассматриваются виды действия лекарственных средств, их дозирование, действие при повторном и комбинированном применении, основные виды лекарственной терапии, общие принципы лечения и профилактики отравлений лекарственными веществами и ряд других сведений об общих принципах действия лекарственных средств. 2.1. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Действие лекарственных средств с лечебной и профилактическими целями начинается с момента их введения в организм или нанесения на слизистые оболочки и поверхности тела. От путей введения зависит скорость наступления эффекта действия лекарственного вещества, его выраженность и продолжительность. Поэтому выбор пути введения лекарственного средства является одним из ответственных моментов в деятельности ветеринарного специалиста. Обычно пути введения лекарств делят на энтеральные, когда лекарственное средство поступает в желудочно-кишечный тракт, и парентеральные, когда вводят, минуя пищеварительный тракт. Из энтеральных путей самым простым, удобным и распространенным является введение лекарств через рот (per os). В таком случае всасывание и начало их действия происходит в желудке. Однако основное всасывание подавляющего большинства лекар- 89 ственных средств происходит в тонком кишечнике. Это происходит потому, что он имеет большую поверхность и интенсивное кровоснабжение. Всасывание может быть в результате пассивной диффузии через мембраны клеток вследствие разности концентрации веществ, а также посредством активного транспорта лекарств через поры мембран. Последнее играет незначительную роль при всасывании лекарственных веществ. Таким путем могут всасываться неорганические ионы, сахара, аминокислоты и некоторые производные пурина. Скорость всасывания в кишечнике зависит от функционального состояния. слизистой оболочки, интенсивности сокращений, рН среды и количества и качества содержимого его. При этом необходимо иметь в виду, что при всасывании лекарств в кишечнике они поступают в печень, где могут инактивироваться или выделяться с желчью, прежде чем попадут в общий кровоток. Некоторые лекарственные средства нельзя вводить внутрь, так как они разрушаются ферментами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, адреналин, инсулин) или из-за кислой среды в желудке (бензилпенициллин и др.). Не вводят внутрь и вещества, раздражающие слизистую оболочку желудка. Другими словами, их биодоступность невелика, так как поступает в кровь меньше Исходной дозы препарата, поскольку часть разрушается в желудке или печени. Жидкие лекарственные формы вводят внутрь при помощи бутылок (чаще резиновых), ложек, резиновых трубок, присоединенных к шприцу или воронке. Крупным домашним животным жидкие формы лекарств можно вводить внутрь с помощью пищеводного зонда. Болюсы, капсулы, таблетки, пилюли вводят болюсо-, капсуло- и пилюледавателем или кладут их на корень вытянутого языка. Кашки дают животным при помощи шпателя, наносят их на корень языка. Также можно назначать мелким животным увлажненные порошки или давать их с кормом, а крупным животным вводят с помощью бутылки, предварительно растворив в воде. Если желудок пуст, то вещества, не обладающие раздражающим действием, легко поступают в кишечник и там довольно быстро всасываются в кровь. При введении внутрь лекарственных средств после кормления они перемешиваются с содержимым желудка, что уменьшает их раздражающее действие на слизистую оболочку желудка. Перед кормлением животным обычно назначают обволакивающие вяжущие горечи, желудочный сок, желчегонные и другие вещества, действующие на слизистую оболочку ЖКТ, а также на патогенную микрофлору кишечника (антибиотики, сульфаниламиды, антигельминтики). Во время кормления обычно применяют индифферентные вещества, т. е. не нарушающие функцию желудка и кишечника. Ле- 90 карственные средства, плохо растворимые в воде и кислом содержимом желудка, под влиянием желчи, поджелудочного и кишечного соков легко растворяются в кишечнике и через ворсинки всасываются, проникая через капилляры в лимфатические пути, и в основном попадают в печень, а затем в общий кровоток. При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (около 50 %) поступает в общий кровоток, ми-нуд печень. Кроме того, в этом случае введенное вещество не подвергается воздействию ферментов пищеварительного тракта. Всасывание из прямой кишки происходит в результате простой диффузии, Резорбтивное действие наступает через 10—30 мин, а у птиц, при введении неингаляционных наркотических веществ че-рез З—5мин. Растворы раздражающих лекарственных средств вводят только со слизистым отваром. Ректально назначают лекарства для оказания местного (свечи), рефлекторного (мыльная вода и глицерин) И общего (резорбтивного) действия. Лекарственные вещества, имеющие структуру, белков, жиров и полисахаридов, в толстом кишечнике почти или совсем не всасываются. , Растворы вводят подогретые до температуры тела при помощи кружки Эсмарха или резиновой емкости с резиновой трубкой и специальным пластмассовым наконечником с краном, а также в виде микроклизм, используя для этой цели 10—20-граммовый шприц, к которому присоединена резиновая трубка длиной 10— 15,см со срезанным под острым углом концом, смазанная вазелином. Мелким животным в прямую кишку обычно вводят 5—10 мл раствора, крупным - 2 л и более. Лекарственные средства в р у б е ц вводят редко и только при общем расширении желудка или тимпании преджелудков у жвачных, когда другие способы лечения оказались неэффективными. При этом используют длинную иглу или троакар, через трубку которого после удаления газов можно вводить противобродильные средства, например молочную кислоту, обладающую антисептическим действием на условно-патогенную микрофлору ЖКТ. Из парентеральных путей введения наиболее распространены инъекции под кожу, в мышцу и вену. Быстрее всего наступает действие при введении в вену, несколько медленнее при внутримышечной и подкожной инъекциях. Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта лекарственные вещества иногда вводят в форме суспензии (взвеси) в масле или других основах, замедляющих всасывание веществ из места введения. Для данных целей используют стерильные растворы (водные, масляные, спиртовые). Внутримышечно или подкожно не следует вводить вещества, обладающие раздражающим действием (24%-ный раствор эуфилина, 10%-ный раствор кальция хлорида, растворы новарсенола и 91  др.), так как это может быть причиной длительной болезненности, воспалительной реакции, инфильтратов и даже некроза.Под кожу вводят чаще водные и масляные растворы, реже-спиртовые. Мелким домашним животным обычно инъецируют 0,5—2 мл, крупным — 2—20 мл. Лошадям и крупному рогатому скоту лучше делать инъекцию на боковой поверхности шеи, выше яремного желоба, овцам — на внутренней поверхности бедра, свиньям — за ухом или внутренней поверхности бедра, собакам и кошкам — на боковой поверхности тела и внутренней поверхности бедра. Действие лекарственного средства при этом пути введения наступает через 5—15 мин. Аналогичные растворы, суспензии и взвеси антибиотиков вводят внутримышечно обычно в толщу мышц в области крупа, трехглавой мышцы плеча или в подгрудок. Растворимые вещества при внутримышечной инъекции всасываются веко-ре после инъекции и проявляют свое действие в 2 раза быстрее, чем при подкожном введении. Внутривенно лекарственные средства вводят обычно медленно, часто дробно или капельно. Нельзя таким способом вводить нерастворимые вещества, масляные растворы (возможна эмболия сосудов) и средства с выраженным раздражающим действием, так как они могут вызвать эмболию сосудов или тромбофлебит. Также нельзя вводить в вену вещества, вызывающие свертывание крови или гемолиз эритроцитов. Внутривенное введение осуществляется с помощью обычных или для разового употребления шприцев, а также при помощи шприца Жане и аппарата Боброва. Этот путь введения часто используют при инфекционных кровепаразитарных болезнях, а также в тех случаях, когда вещества при подкожном или внутримышечном введении вызывают образование отеков или некрозов. Лошадям и верблюдам иглу вводят на границе верхней и средней трети яремной вены, предварительно наложив жгут на шею ниже введения иглы или прижав вену большим пальцем левой руки, крупному и мелкому рогатому скоту — в яремную или подкожную вену живота, свиньям — в вену уха, собакам — в бедренную и в подкожные вены предплечья и голени, кроликам — в краевую вену уха. После появления струи крови из иглы жгут или палец убирают и подсоединяют шланг, соединяющий емкость с раствором. Закончив введение раствора, полость иглы промывают несколькими каплями крови. Действие лекарственного вещества наступает в момент введения (неингаляционные наркотические вещества) или сразу после окончания инъекции. Внутриартериальное введение позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокую концентрацию лекарственного вещества. Таким образом можно 92 вводить, например, противоопухолевые средства. Для уменьшения их общего действия на сердце и другие органы можно уменьшить отток крови по венам путем кратковременного наложения жгута. У лошадей раствор лекарственного средства на грудной конечности вводят в срединную или большую пястную артерию, а на тазовой конечности—в плюсневую дорсальную артерию. Однако техника этого введения слишком сложная, так как артерии расположены; глубоко в тканях, плохо расширяются при сдавливании, эластичны, поэтому этот способ используют только ветеринарные специалисты высокой квалификации. Интерстернальный путь введения (в грудную кость), применяют при невозможности внутривенного введения у молодняка мелких животных в раннем возрасте. Внутрибрюшинно препараты вводят редко, например инъецируют антибиотики после брюшнополостных операций. Иногда этим способом вводят питательные или изотонические растворы при обезвоживании организма (диспепсии, ожоги). У лошадей при этом иглу вводят между мечевидным хрящом и пуповиной, сбоку от белой линии; у крупного рогатого скота —там же, но слева от белой, линии; у свиней—в точке пересечения макло-ко-локтевой линии с сегментальной дугой, проходящей через середину голодной ямки Интраплеврально (в плевральную полость) лекарства вводят крайне редко. Разновидностью инъекций является электрофорез-бескровная инъекция, когда ионы перемещаются в электрическом поле. Этот способ используют для введения в организм веществ через неповрежденную кожу и слизистые оболочки. Положительно заряженный ион (катион) движется к отрицательному полюсу (аниону) и наоборот. Растворы алкалоидов и оснований наносят на положительный электрод. Ионы проникают через отверстия потовых и сальных желез в кожу и подкожную клетчатку и частично поступают в общий кровоток. Кроме того, на месте аппликации вещество долго задерживается и постепенно всасывается в кровь, обеспечивая длительное лечебное действие. Ингаляционным путем вводят легколетучие лекарственные вещества в парообразном и аэрозольном состояниях (мелким животным ингаляционные наркотические средства). В этих случаях лекарственные вещества могут действовать местно (в носовой полости оказывают противомикробное действие сильно измельченные смеси сульфаниламидов и антибиотиков), рефлекторов (усиливать отхаркивание) и резорбтивно. Легкие имеют огромную абсорбционную поверхность (до 200 м2 и более), обильно снабженную альвеолярными капиллярами, поэтому при этом способе введения лекарства очень быстро поступают в кровь. Выраженностью эффекта легко управлять, изменяя концентрацию ве- 93  щества во вдыхаемом воздухе. Для индивидуального введения лекарств мелким животным можно пользоваться медицинскими ингаляторами. Тепло-влажные ингаляции мелким животным можно проводить пульверизатором. Для ингаляции крупным животным используют приспособления в виде рукава или торбы, сшитых из брезента длиной около 80-90 см и окружностью верхней части 60—70 см. Их надевают на переднюю часть головы животного и фиксируют за ушами или рогами тесемками. На дно мешка можно положить сенную труху и прикрыть ее двухслойной марлей, на которую налить лекарственное вещество (терпентинное или ментоловое масло) и 0,5—1,0 л кипящей воды. Затем мешок укрепить на голове животного так, чтобы расстояние между губами и носовыми отверстиями и слоем марли на дне мешка было около 40-50 см, чтобы избежать ожогов. Температура вдыхаемого пара с воздухом должна быть около 40—45 °С, продолжительность ингаляции 15—20 мин, курс лечения 5—10 сеансов.Для групповой ингаляции используются летучие вещества (терпентинное, ментоловое, эвкалиптовое и другие масла), которыми пропитывают куски марли или хлопчатобумажной ткани, развешиваемые в закрытом помещении. Групповым способом также пользуются для ингаляций лекарственных веществ в аэрозольном состоянии. Проводят их в камерах, палатках или герметизированных помещениях, в которых животных размещают партиями. Концентрацию аэрозолей создают согласно инструкции. Количество процедур зависит от концентрации аэрозолей и длительности заболевания. Так можно вводить в организм иммунные сыворотки, вакцины, антибиотики, смеси сульфаниламидных препаратов, противовоспалительные и отхаркивающие вещества: Можно использовать аэрозоли для дезинфекции и дезинсекции животноводческих помещений, для борьбы с кожными болезнями и в других случаях. Лекарственные вещества в конъюнктивальный мешок вводят в виде растворов и мазей для лечения воспалительных заболеваний глаз, расширения зрачка, снижения внутриглазного давления, а также для лечения и профилактики различных инфекционных и незаразных болезней органов дыхания у телят (раствор новарсенола). В наружный слуховой проход вводят лекарства для лечения различной этиологии отитов. При этом следует иметь в виду, что после прокола барабанной перепонки вещества могут проникать в полость среднего уха и всасываться в ткани внутреннего уха, например в улитку. В таких случаях при попадании стрептомицина, неомицина, левомицетина может проявиться ототоксический эффект, заканчивающийся необратимой глухотой. В полости сердца вводят в основном раствор адреналина. Собакам это делают обычным шприцем с удлиненной в за- висимости от величины животного иглой. Контролируют правильность введения: оттягивают поршень шприца и, если через иглу в шприц поступает кровь, инъецируют раствор в полость сердца и проводят его массаж. Накожно применяют лекарственные средства в форме мазей, паст, линиментов, порошков, растворов, эмульсий как для оказания местного действия при лечении ран, язв, ссадин, пролежней, так и для получения рефлекторного (раздражающие линименты) и реже резорбтивното действия. Всасывание веществ в кожу облегчается при втирании их в места с наиболее нежной и тонкой кожей. Лекарственные вещества в форме водных растворов на кожу наносят путем опрыскивания, обмывания, купки животных впро-плывных ваннах и в форме аэрозолей. Такие обработки проводят для борьбы с насекомыми, эктопаразитами и клещами. Для этого используют пульверизаторы, гидропульты, специальные аппараты и машины. Вводят также лекарственные средства, на слизистые оболочки и в полости носовых отверстий, рта, мочевого пузыря, влагалища, матки, суставов и в другие места. На слизистые оболочки обычно наносят жидкие лекарственные формы, реже порошки, свечи, шарики и палочки вводят в прямую кишку, влагалище, свищевые и естественные отверстия. 2.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ После введения лекарственные вещества всасываются в кровь и с ее током проникают в различные органы и ткани, где абсорбируются неравномерно, лишь незначительная часть распределяется в них относительно равномерна. Существенно влияют на распределение веществ биологические барьеры (клеточные мембраны, ге-матоэнцефалический и плацентарный). Из общих закономерностей наибольшее значение в распределении лекарственных средств имеет кровоснабжение органа или ткани. Чем оно лучше, тем быстрее и больше в них накапливается веществ. Стенки капилляров имеют пористые мембраны, поэтому большинство лекарственных средств довольно легко проникает через них. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные (хорошо растворимые в воде) соединения легко проходят через стенки капилляров и поступают в интерстициальное пространство тканей. Клеточные мембраны разных органов и тканей неодинаковые, поэтому через них одни вещества проникают легко, другие трудно или совсем не проходят, поэтому и накапливаются в отдельных 94 95 тканях в разном количестве. Они практически не диффундируют внутрь клеток через белково-фосфолипидные мембраны их. Липофильные соединения (взаимодействующие с граничащими с ними растворителями) хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны. Затруднено прохождение многих лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер, что связано с особенностями строения капилляров мозга (в них практически отсутствует пиноцетоз), они также не имеют пор, через которые в обычных капиллярах поступают вещества. Липофильные вещества, в том числе угнетающие центральную нервную систему, легко проникают в ткани мозга. Через гематоэнцефалическиЙ барьер вещества проходят в основном путем диффузии, а некоторые соединения — в результате активного транспорта. При некоторых патологических состояниях, например при воспалении мозговых оболочек, проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается. Через плацентарный барьер также легко проходят липофильные соединения, главным образом путем диффузии, а четвертичные аммониевые соли (мышечные релаксанты и др.) через плаценту проникают плохо. Значительные количества вещества могут накапливаться в органах (почках, печени и др.), через которые они выделяются из организма или где подвергаются метаболизации (расщеплению). Некоторые вещества (ненаркотический анальгетик бутадион на 90 %) взаимодействуют с белками плазмы крови, особенно с альбуминами. Тетрациклины накапливаются в костной ткани, в жиросодержащих тканях задерживаются липофильные соединения (отдельные средства, используемые для наркоза, сульфаниламиды), образуют стойкие комплексы с белками плазмы, что обусловливает значительную противомикфобную продолжительность их действия. Длительно задерживаются в организме, особенно в почках и печени, соединения тяжелых металлов. Сердечные гликозиды (дигитоксин и др.) фик©ируются в них в 8 раз больше, чем в кишечнике, и в 37 раз больше, чем в поперечнополосатых мышцах. Следовательно, назначать лекарственные средства больным животным необходимо с учетом их распределения в организме. |