Федеральные клинические рекомендации. Нарушения ритма. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению нарушений ритма и
 Скачать 6.96 Mb.
|
|
1.7.2.3. Новые пероральные антикоагулянты Новые пероральные антикоагулянты (НПАКГ) делятся на два класса: прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этаксилат) и прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан ). В отличие от антагонистов витамина К, уменьшающих образование нескольких витамин К-зависимых 59 факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX и Х), НПАКГ селективно ингибируют тромбин или Ха факторы свёртывания крови. Новые пероральные антикоагулянты представляют собой альтернативу антагонистам витамина К для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП неклапанного генеза. Несмотря на наличие у НОАК определенных преимуществ (предсказуемый антикоагулянтный эффект без необходимости постоянного контроля за показателями свертываемости крови, меньшая степень взаимодействия с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, более короткий период выведения, лучшее соотношение эффективности и безопасности), их правильное применение в повседневной практике требует ряда новых подходов. При выборе перорального антикоагулянта надо учитывать следующие факты: 1. Пациенты с ФП, вошедшие в исследования с новыми пероральными антикоагулянтами, различались по риску инсульта, определяемого по шкале CHADS 2 . При этом в исследовании с ривароксабаном риск инсульта оказался выше (средний балл по шкале CHADS 2 составил 3,5), чем в исследованиях с апиксабаном и дабигатрана этексилатом (средний балл по шкале в обоих случаях составлял 2,1). 2. По эффективности в отношении снижения совокупной частоты инсульта и артериальных тромбоэмболий апиксабан и дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза/сут превосходят варфарин, а эффективность дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут и ривароксабана сравнима с варфарином. 3. Преимущество перед варфарином в отношении снижения относительный риск ишемического инсульта/инсульта неуточнённой этиологии отмечено только у дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут. 4. При учете совокупной частоты крупных кровотечений безопасность дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ривароксабана сравнима с варфарином, а апиксабана и дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза/сут имеет преимущество перед варфарином. 5. При сравнении с варфарином использование обеих доз дабигатрана, ривароксабана и апиксабана сопряжено с более низким относительным риском геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений; наряду с этим при использовании дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ривароксабана повышается относительный риск крупных кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Перед назначением НПОАК у больного с ФП необходимо оценить соотношение пользы и риска от назначения антикоагулянтной терапии, а затем выбрать конкретный антикоагулянт, основываясь на имеющихся показаниях к его применению, а также с учетом предпочтений пациента. При выборе НПОАК важно учитывать клиническое состояние пациента, прием сопутствующих медикаментозных препаратов, некоторые из которых не могут быть использованы из-за неблагоприятного взаимодействия с НПОАК. Нерешен вопрос о возможности применения новых пероральных антикоагулянтов у очень пожилых пациентов с многочисленными 60 сопутствующими заболеваниями, принимающих различные лекарственные средства, плохо соблюдающих режим лечения, а также у больных с тяжелой почечной недостаточностью (т.к. подобные больные не включались в исследования с НПАКГ). Данных, указывающих на преимущества одного НПАКГ над другим нет, так как препараты напрямую не сравнивались. Тем не менее, некоторые особенности каждого из трёх новых антикоагулянтов, а также их эффективность в сравнении с варфарином следует учитывать при выборе оптимального для конкретного больного антикоагулянта. 1.7.2.4. Практические соображения и контроль за безопасностью при лечении новыми пероральными антикоагулянтами Биодоступность и фармакокинетика дабигатрана и апиксабана не зависят от приёма пищи. В тоже время биодоступность ривароксабана увеличивается на 39% при приёме во время еды, поэтому данный препарат рекомендуется принимать вместе с пищей. Все НПОАКГ в той или иной степени выводятся почками (дабигатран до 80%, апиксабан и ривароксабан соответственно до 27% и 35%), поэтому всем пациентам, принимающим НПОАК, показан регулярный контроль функции почек. Для больных с нормальной функцией почек (КлКр ≥80 мл/мин) или легкой почечной недостаточностью (КлКр 50-79 мл/мин) клиренс креатинина следует определять 1 раз в год. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КлКр 30-49 мл/мин) клиренс креатинина следует определять 2-3 раза в год. Взаимодействия новых НПОАКГ с часто применяемыми лекарственными препаратами представлены в таблице 7. Таблица 7. Лекарственные взаимодействия и выбор дозы НПОАКГ Препарат Дабигатран Ривароксабан Апиксабан Аторвастатин + 18% Не влияет Данных нет Дигоксин Не влияет Не влияет Данных нет Верапамил + 12 - 180% Минимальный эффект (использовать с острожностью при клиренсе креатинина 15 – 50 мл/мин) Данных нет Дилтиазем Не влияет Минимальный эффект (использовать с острожностью при клиренсе креатинина 15 – 50 мл/мин) + 40% Хинидин + 50% + 50% Данных нет Амиодарон +1 2 - 60% Минимальный эффект (использовать с острожностью при клиренсе креатинина 15 – 50 мл/мин) Данных нет 61 Дронедарон + 70 = 100% Данных нет Данных нет Кетоконазол, Итраконазод, Вориконазол + 140 – 150% До + 160% + 100% Флюконазол Данных нет + 42% (при систематическом применении) Данных нет Циклоспорин Такролимус Данныхнет (фармакокинетическ ие предположения) Данных нет Кларитромицин, Эритромицин + 15 – 20% + 50% Данных нет Ингибиторы протеаз (ритонавир) Данных нет нет (фармакокинетическ ие предположения) До + 153% Значительное увеличение Римфампицин, Карбамазепин, Фенитоин, Фенобарбитал - 66% До – 50% - 54% Антациды ингибиторы протонной помпы, Н 2 рецепторов) - 12- 30% Не влияет Данных нет Примечание: белый цвет – изменение дозы не требуется; красный цвет – применение противопоказано; оранжевый цвет – рекомендуется снижение дозы (дабигатран со 150 мг ч 2 раза в день до 110 мг ч 2 раза в день, для ривароксабана с 20 мг х 1 раз в день до 15 мг х 1 раз в день, для апиксабана с 5 мг х 2 раза в день до 2,5 мг х 2 раза в день); желый цвет – возможно снижение дозы, если имеются такие дополнительные факторы риска кровотечений, как нарушение функции почек, возраст старше 75 лет, вес ниже 60 кг Новые пероральные антикоагулянты, в отличие от АВК, не требуют подбора дозы по результатам специфических коагуляционных тестов. Неспецифические коагуляционные тесты можно использовать для проверки наличия антикоагулянтного действия (но не его выраженности). Эти тесты не следует использовать для коррекции дозы новых пероральных антикоагулянтов. Значения показателей коагулограммы, при которых увеличивается риск кровотечений, приведены в таблице 8. Таблица 8. Динамика показателей коагулограммы при терапии новыми пероральными антикоагулянтами НЕ МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО /ДАННЫЕ О ВЛИЯНИИ ОТСУТСТВУЮТ Дабигатран 150мг х2р/д Ривароксабан Апиксабан Протромбиновое время Антитела к фактору Xa (хромогенные анализы) АЧТВ, Гемоклот (тромбиновое время в разведении) МНО, этакриновое время АЧТВ, Гемоклот (тромбиновое время в разведении), протромбиновое время, МНО, этакриновое время Антитела к фактору Xa (хромогенные анализы) 62 МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО Дабигатран 150мг х2р/д Ривароксабан АЧТВ Определение протромбинового времени с использованием набора Neoplastin Ожидаемый уровень через 2 часа после приема - ↑ в 2 раза от исходного уровня. Ожидаемый уровень через 6-12 часов после приема - ↑ в 1,5 раза от исходного уровня. Величина показателя, при котором увеличивается риск кровотечений - более 80 секунд (более чем в 2 раза от исходного уровня). Ожидаемый уровень для больных с ФП на пике концентрации (через 2-4 часа после приема) составляет 14-40 сек после приема 20 мг, и 10- 50 сек у пациентов с ХПН, принимающих 15 мг в сутки Отражает приблизительную количественную оценку присутствия препарата в плазме крови* Гемоклот (тромбиновое время в разведении) Величина показателя, при котором увеличивается риск кровотечений > 65 сек или >200 нм/мл. Антитела к фактору Xa (хромогенные анализы) Количественный анализ: данные по пороговым значениям для кровотечений и тромбозов отсутствуют Этакриновое время Ожидаемый уровень через 2 часа после приема -↑ в 3 раза от исходного уровня Величина показателя, при котором увеличивается риск кровотечений - > чем в 3 раза от исходного уровня *-увеличение протромбинового времени возможно указывает на повышенный риск кровотечений (EHRA Practical Guide 2013, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2014г) ФП - фибрилляция предсердий ХПН – хроническая почечная недостаточность 1.7.2.5. Смена пероральных антикоагулянтов При переходе с приема одного перорального антикоагулянтя на другой крайне важно сохранить адекватную степень антикоагуляции при минимальном риске геморрагических осложнений. При переходе с антагонистов витамина К на НПОАК, прием последних может быть начат, как только величина МНО станет ниже 2,0, поскольку все эти препараты характеризуются быстрым наступлением антикоагулянтного эффекта (подробно см. в Инструкциях по применению препарата). Если величина МНО составляет 2,0-2,5, начать прием НПОАКГ лучше на следующий день. Если МНО более 2,5 целесообразно повторить его определение через 36-42 часа (для варфарина), после чего принимать решение о назначении НПОАКГ. Благодаря медленному наступлению действия антагонистов витамина К, переход с приема НПОАКГ на антагонисты витамина К может занять 5- 10 дней. При этом в течение определенного периода времени, необходимого для достижения терапевтического диапазона МНО, НПОАКГ принимаются одновременно с антагонистами витамина К. Поскольку НПОАК могут оказывать определенное влияние на величину МНО (особенно блокаторы Ха фактора ривароксабан и апиксабан), в период их совместного приема крайне важно с практической точки зрения чтобы: а) изменение МНО осуществлялось непосредственно перед очередным приемом НПОАКГ; б) повторное определение МНО должно осуществляться через 24 часа после 63 последнего приема НПОАК (т.е. только на фоне действия антагониста витамина К). Также рекомендуется тщательно мониторировать МНО в течение первого месяца после перехода с НПОАКГ на антагонисты витамина К, до тех пор, пока не будут получены стабильные терапевтические значения МНО (2,0-3,0) на протяжении трех последовательных определений. Переход с приема одного НПОАК на другой может быть осуществлен путём замены одного препарата на другой во время очередного приёма. Переход с терапии нефракционированным гепарином на прием НПОАКГ может быть осуществлен сразу после прекращения внутривенной инфузии нефракционированного гепарина, период полувыведения которого составляет 2 часа. Переход с низкомолекулярных гепаринов на НПОАКГ – вместо очередной инъекции принимается НПОАКГ. 1.7.2.6. Рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений при неклапанной ФП — общие положения Антитромботическая терапия с целью профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуется всем пациентам с ФП, кроме групп низкого риска (мужчины и женщины в возрасте <65 лет с изолированной ФП), или при наличии противопоказаний. Выбор антитромботической терапии основывается на абсолютных рисках инсульта/тромбоэмболии и кровотечения, а также совокупного клинического преимущества для данного пациента. Для оценки риска инсульта/ТЭ у больных с неклапанной ФП рекомендуется использовать шкалу CHA 2 DS 2 -VASc. Пациентам с суммой баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc равной 0 (включая женщин моложе 65 лет с изолированной ФП), имеющим низкий риск инсульта/ТЭ, антитромботическая терапия не показана. Женщины в возрасте менее 65 лет с изолированной ФП (но с количеством баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc = 1 за счет женского пола) как правило, имеют низкий риск инсульта. В этих случаях возможно не назначение антитромботической терапии. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc ≥2, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется терапия пероральными антикоагулянтами. В качестве пероральных антикоагулянтов может быть использован или антагонист витамина К (например, варфарин) в подобранной дозе (МНО 2-3), или прямой ингибитор тромбина (дабигатран), или один из пероральных ингибиторов Ха фактора (апиксабан или ривароксабан). Пациентам с количеством баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc = 1 после оценки риска кровотечения и с учётотм предпочтений пациента следует рассмотреть назначение пероральных антикоагулянтов. В качестве пероральных антикоагулянтов может быть использован или антагонист витамина К (варфарин) в подобранной дозе (МНО 2-3), или 64 прямой ингибитор тромбина (дабигатран), или один из пероральных ингибиторов фактора Xa (апиксабан или ривароксабан). Показания к проведению антитромботической терапии определяются не формой ФП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная), а зависят от имеющегося количества ФР инсульта /ТЭ, которые определяются с помощью шкалы CHA 2 DS 2 -VASc. Поэтому антитромботическая терапия у больных с трепетанием предсердий и у больных с с пароксизмальной или персистирующей формами ФП, проводится по тем же правилам, что и у больных с постоянной формой ФП. У больных ФП и механическими протезами клапанов сердца следует использовать только антагонисты витамина К (например, варфарин); целевое МНО определяется типом протеза и его локализацией. При протезах митрального клапана целевое МНО должно быть не менее 2,5; аортального – не менее 2,0. Во время длительной антитромботической терапии соотношение пользы и риска от назначения пероральных антикоагулянтов должны регулярно пересматриваться, также как и необходимость продолжения лечения. 1.7.2.7. Рекомендации по применению новых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий По сравнению с варфарином апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан обладают большим удобством применения, не менее эффективны, чем варфарин, в предупреждении инсульта и тромбоэмболических осложнений, способствуют снижению риска геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений и, как минимум, сопоставимы с варфарином по частоте крупных кровотечений. Если пациенту с ФП рекомендуется прием пероральных антикоагулянтов, но антагонисты витамина К в подобранной дозе (МНО 2-3) нельзя использовать из-за трудностей поддержания терапевтического уровня антикоагуляции, побочных эффектов антагонистов витамина К или невозможности контролировать МНО, рекомендуется один из новых пероральных антикоагулянтов: прямой ингибитор тромбина (дабигатран); или один из пероральных ингибиторов фактора Xa (апиксабан или ривароксабан). Дабигатрана этексилат может использоваться как альтернативный варфарину антикоагулянт для профилактики инсульта и артериальных тромболий у больных с ФП и дополнительными факторами риска этих осложнений при условии отсутствия гемодинамически значимых пороков или протезов клапанов сердца, тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 65 мл/мин), заболеваний печени со снижением образования факторов свёртывания крови, а также инсульта в предшествующие 14 дней или инсульта с большим очагом поражения в предшествующие 6 месяцев. При выборе дозировки дабигатрана следует учитывать, что доза 150 мг 2 раза в день предпочтительнее дозы 110 мг х 2 раза в день: она эффективнее варфарина в отношении снижения риска инсульта и артериальных тромбоэмболий при одинаковом риске крупных кровотечений, а доза 110 мг 2 раза в день сравнима по эффективности с варфарином, но безопаснее в отношении риска крупных кровотечений Доза дабигатрана этаксилата 110 мг 2 раза в сутки рекомендуется в следующих ситуациях: - пожилые пациенты, возраст ≥ 80 лет; - одновременный прием препаратов, вступающих в лекарственное взаимодействие (например, верапамила, амиодарона); - высокий риск кровотечения (количество баллов по шкале HAS-BLED ≥3); - умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Ривароксабан может использоваться как альтернативный варфарину антикоагулянт для профилактики инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных с ФП и дополнительными факторами риска этих осложнений при условии отсутствия гемодинамически значимого митрального стеноза или протезов клапанов сердца, тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин), заболеваний печени со снижением образования факторов свертывания крови, а также инвалидизирующего инсульта в ближайшие 3 месяца , не инвалидизирующего инсульта в ближайшие 2 недели или транзиторной ишемической атаки в ближайшие 3 суток. В случаях, когда рассматривается применение ривароксабана, у большинства больных доза 20 мг ежедневно предпочтительнее дозы 15 мг ежедневно. Доза 15 мг ежедневно рекомендуется в следующих ситуациях: - высокий риск кровотечения (количество баллов по шкале HAS-BLED ≥3); -умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Апиксабан может использоваться как альтернативный варфарину антикоагулянт для профилактики инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных с ФП и дополнительными факторами риска этих осложнений при условии отсутствия гемодинамически значимого митрального стеноза или протезов клапанов сердца, тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин), заболеваний печени со снижением образования факторов светрывания крови, а также геморрагического инсульта в анамнезе или ишемического инсульта в ближайшую неделю. 66 В случаях, когда рассматривается применение апиксабана, у большинства больных доза 5 мг х 2 раза в день предпочтительнее дозы 2,5 мг х 2 разав день. Доза 2,5 мг х 2 раза в день рекомендуется в следующих ситуациях: - высокий риск кровотечения (количество баллов по шкале HAS-BLED ≥3); -умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). При назначении любого нового перорального антикоагулянта рекомендуется предварительно оценить функцию почек (по величине клиренса креатинина). В дальнейшем клиренс креатинина на фоне терапии новым пероральным антикоагулянтом следует определять ежегодно, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью 2-3 раза в год. Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан и апиксабан) не рекомендуются у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30мл/мин для дабигатрана и менее 15 мл/мин для ривароксабана и апиксабана). Однако, в исследовании, послужившем доказательной базой эффективности и безопасности ривароксабана у больных с ФП, клиренс креатинина менее 30 мл/мин был критерием исключения. Величина клиренса креатина менее 25 мл/мин была критерием исключения для больных, включаемых в исследование по изучению эффективности и безопасности апиксабана у больных ФП. |