гдз. Ганглиоблокаторы и миорелаксанты.. Ганглиоблокаторы
 Скачать 29.69 Kb.
|
|
Ганглиоблокаторы Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпатические ганглии, а также н-холинорецепторы клеток мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка. Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следующими группами 1. Бис-четвертичные аммониевые соединения: Бензогексоний1, Пентамин, Гигроний 2. Третичные амины: Пирилен2, Пахикарпина гидройодид (1- Аналогичные препараты в виде дийодидов и дибромидов выпускаются под названиями: гексаметоний, гексоний и др.; 2- Аналогичный препарат в виде битартрата выпускается за рубежом под названиями пемпидин и др.). Механизм действия Ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. Ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокируют открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы. Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора). К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие: в результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов (например, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях; нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта; блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы. Следует учитывать, что выраженность ганглиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих центров. Так, если в эксперименте разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижение артериального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической (симпатической) иннервации эффект будет четко выражен. Две разновидности препаратов Предназначены для длительного применения. Основные требования к ним: должны обладать высокой активностью при различных путях введения; большой продолжительностью действия; низкой токсичностью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Желательно, чтобы привыкание к ним развивалось возможно медленнее или совсем не возникало. Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины, например пирилен (пемпидина тозилат). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью действия (8 ч и более). По активности он аналогичен бензогексонию, но менее токсичен. При назначении третичных аминов следует учитывать, что в отличие от четвертичных аммониевых солей они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это свойство может явиться причиной их отрицательного влияния на функции ЦНС (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.). К третичным аминам относится также ганглиоблокатор пахикарпина гидройодид. Это соль алкалоида, содержащегося в софоре толстоплодной (Sophora pachycarpa). Характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия. Оказывает также стимулирующее влияние на миометрий. Хорошо всасывается из тонкой кишки. Бис-четвертичная аммониевая соль — бензогексоний обладает достаточно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика (3—4 ч). Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наиболее целесообразно парентеральное введение, что является существенным его недостатком. Аналогичными свойствами обладает пентамин (азаметония бромид, пендиомид). Он несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия. Применение: при язвенной болезни, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко – при гипертонической болезни (в основном при гепертензивных кризах). Препараты кратковременного действия: используют ганглиоблокаторы, вызывающие кратковременный эффект (10-20 минут). К ним относятся гигроний и арфонад (триметафана камформульфонат). Механизм действия: как и прочие ганглиоблокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует высвобождению гистамина и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим эффектом. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием. Он в 5-6 раз менее токсиечн, чем арфонад. Применение: используют для управляемой гипотензии. Вводят их вену капельно или дробно. После прекращения введения веществ артериальное давление быстро (через 10-15 минут) достигает исходного уровня. (* В хирургии управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тканей. Снижение АД и уменьшение кровотечения из сосудов операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоэндоктомия, мастэктомия и др.. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих веществ уменьшает возможность развития отека мозга. Кроме того, применение ганглиоблокаторов предепреждает возможность отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может иметь место при оперативных вмешательствах). Побочное дейтсвие связано с угнетением вегетатитвных ганглиев. Одним из них является ортостатический коллапс. Он развивается при резком изменении положении тела в пространстве (напр., при переходе из горизонтального положения в вертикальное, когда происходит выраженное и быстрое снижение АД). В результате чрезмерной гипотензии может возникнуть обморок. Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют после приема препарата лежать в течение 2 ч. При использовании ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору (обстипации). Не исключена возможность паралитического илеуса (непроходимость кишечника). Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия, дисфагия, задержка мочеиспускания. Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в подаче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также во введении прозерина, являющегося антагонистом этих веществ. С целью повышения артериального давления следует использовать а-адреномиметические средства. Применение: вещества, возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацеклидин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта, атонии мочевого пузыря. При длительном применении гашлиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соединениям). Противопоказания: ганглиоблокирующие вещества противопоказаны при гипотензии, выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровообращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда Миорелаксанты Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобные средствами. Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке. В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов; одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов — синтетических, полусинтетических и получаемых из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. По химическому строению большинство курареподобных средств относятся к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применяют следующие препараты: тубокурарина хлорид2, панкурония бромид, пипекурония бромид, атракурий, дитилин3. *У четвертичных аммониевых соединений имеются 2 катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центразх, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекул. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальными является расстояние между атомами азота 1,4-1,5 нм. Известны препараты с иным расстоянием между катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между анионными центрами холинорецепторов. Механизм действия: Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами: 1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства Тубокурарина хлорид, Панкурония бромид, Пипекурония бромид 2) Деполяризующие средства Дитилин Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, атракурий. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки. Активность и продолжительность действия антидеполяризуюших курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризуюших средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями — фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект. Отдельные курареподобные средства характеризуются смешанным типом действия (могут сочетаться деполяризующие и антидеполяризующие свойства). Для курареподобных средств основным является их миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин. Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство из них в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. Широта миопаралитического действия - это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний). По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на 3 группы: короткого действия(5—10 мин) - дитилин; средней продолжительности (20—30 мин) — атракурий, векуроний; длительного действия (30—40 мин и более) — тубокурарин, пиперкуроний, панкуроний. Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Механизм действия: Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Это, как уже отмечалось, приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином (4-аминопиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов. Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин. Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем некоторые из них могут влиять и на другие холинергические синапсы. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии. Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов. Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца. При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли, что считается результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов. Оказываемое влияние: ганглиоблокируюшего влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинореиепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление. Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоиептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов. На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений влияния не оказывают (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер). Выведение из организма: курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно. Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному расщеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками. Применение: курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении различных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии. В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия. Побочные действия: 1) снижение АД (тубокурарин) и повышение (дитилин). 2) для ряда препаратов характерна тахикардия (панкуроний). 3) возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышается внутриглазное давление (дитилин). 4) для деполяризирующих веществ характерны мышечные боли. 5) У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6—8 ч и более вместо обычных 5—10 мин). Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте. Следует помнить, что указанные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и необходимых условий для проведения искусственного дыхания. |