Химиотерапевтические препараты. Их классификация. Понятие о химиотерапевтическом индексе
 Скачать 284.01 Kb.
|
|
Химиотерапевтические препараты. Их классификация. Понятие о химиотерапевтическом индексе. Химиотерапевтическими средствами называют препараты, которые непосредственно или после определенных превращений в организме оказывают губительное действие на возбудителя инфекционного заболевания. Химиотерапевтическое вещество может также оказывать влияние не различные системы организма, но химиотерапия учитывает в первую очередь влияние на возбудителя инфекции. Химиотерапевтические препараты должны обладать антимикробным действием в организме больного и не должны сказывать вредного влияния на клетки, ткани и органы больного. В связи с этим для характеристики химиотерапевтического препарата П. Эрлих ввел понятие о химиотерапевтическом индексе. Химиотерапевтический индекс - это отношение минимальной терапевтической дозы препарата к максимально переносимой дозе препарата или отношение максимально переносимой дозы препарата к минимальной терапевтической дозе препарата. В первом случае индекс должен быть меньше единицы, а во втором - не меньше 3. Если индекс не соответствует этим показателям, то препарат токсичен и не можетбыть использован для: лечения. В настоящее время для терапии инфекционных заболеваний широко применяются следующие препараты: Антибактериалыые препараты: сульфаниламиды, нитрофурановые соединения, производные хиноксалина, -8 оксихинолина и др.препараты противотуберкулезные, противолепрозные, противосифилитические противопротозойные противогрибовые противовирусные противоопухолевые препараты антибиотики Приведенная классификация химиотерапевтических препаратов является условной, т.к, антибактериальные препараты могут оказывать противогрибовое и противопротозойное действие и наоборот. Сульфаниламиды, нитрофураны, фторхинолы. Механизм и спектр их действия. Сульфаниламиды – первые антибактериальные средства широкого спектра действия, нашедшие применение в медицине как системные бактериостатики. Сульфаниламиды относят к структурным аналогам р-аминобензойной кислоты – предшественника фолиевой кислоты. Все соединения являются производными сульфаниламида, получаемые путем замещения атома водорода в амидной группе. Препараты проявляют бактериостатическое действие, конкурентно угнетая дигидроптероат синтетазу, что препятствует образованию дигидрофолиевой кислоты и соответственно тетрагидрофолиевой кислоты, необходимых для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате подавляется рост и размножение микроорганизмов. Спектр активности: многие грамположительные бактерии (стрептококки, актиномицеты, нокардии, палочка сибирской язвы), грибы и простейшие. Многие грамотрицательные бактерии резистентны к сульфаниламидам, тем не менее некоторые виды к их действию чувствительны. Клетки человека малочувствительны к препаратам, так как не способны к синтезу фолиевой кислоты (основные потребности удовлетворяются за счет поступления ее с пищей). Структурно близкие к сульфаниламидам парааминосалициловая кислота (ПАСК) и сульфоны (например, дапсон) проявляют аналогичное действие и эффективны при лечении различных микобактериозов (туберкулез, лепра). Производные нитрофурана представлены синтетическими нитрофуранальдегидами, вызывающими выраженный бактерицидный эффект in vitro. Их применяют преимущественно в виде антисептиков местно. В качестве химиотерапевтических средств производные нитрофурана применяют для лечения инфекций ЖКТ и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурагин, нитрофурантоин). К ним обычно чувствительны бактерии, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам. Сульфаниламидные соединения. К данной группе относятся бактрим /бисептол/, стрептоцид, сульфадимезин, сульфадиметоксин, и др. Большинство препаратов данной группы активны в отношении грамположительных грам + и грамотрицательных /гр -/ кокков и некоторых /гр -/ палочек. Кроме того, сульфадимезин действует на токсоплазмы в сочетании с хлоридином, а сульфадиметоксин - в отношении хламидий и малярийных плазмодиев в комплексе с противомалярийными препаратами. Механизм антимикробного действия сульфаниламидов обусловлен тем, что они являются антиметаболитами ростовых веществ, необходимых бактериям. Так, например, стрептоцид - антиметаболит парааминобензойной кислоты /ПАБК/. Он блокирует включение этого соединения в молекулу фолиевой кислоты, которая является жизненно важным коферментом для бактерий. Норсульфазол - антиметаболит витамина B1 /тиамина/ который также необходим для роста микробной клетки. Производные нитрофурана. Нитрофурановые соединения являются производными фурана, в котором атом водорода /обычно в 5 положении/ заменен аминогруппой. Из препаратов данной группы широко применяются фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин и др. Данные препараты действуют на грамположительные /гр +/ кокки, некоторые /гр +/ палочки и /гр -/ палочки, а также грибы и простейшие. Нитрофурановые соединения оказывают бактериостатическое и бактерицидное действие. В основе антимикробного действия этих соединений лежит их способность вести себя как акцептор водорода, в результате тормозится клеточное дыхание микробной клетки. Все фторхинолоны являются препаратами широкого спектра антимикробного действия, включающего бактерии, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии, некоторые простейшие.(Нитрофураны характеризуются достаточно широким спектром действия и в высоких концентрациях in vitro активны в отношении многих грамотрицательных (E.coli) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida. Малочувствительны энтерококки. Устойчивы к большинство штаммов протея, серрации. Кроме того, фуразолидон и нифурател активны в отношении некоторых простейших (лямблии, трихомонады).) Фторхинолоны обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных. Установлена высокая активность препаратов в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая множественнорезистентные штаммы; часто они бывают более активны in vitro, чем аминогликозиды и цефалоспорины. Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от других антимикробных препаратов. Мишенью действия фторхинолонов в микробной клетке являются два фермента из группы топоизомераз - топоизомераза II бактерий (ДНК-гираза) и топоизомераза IV. Ингибирование функции топоизомераз приводит к необратимым изменениям в микробной клетке и ее гибели (бактерицидный эффект). Следует подчеркнуть, что фторхинолоны, подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не подавляют биосинтез ДНК в клетках макроорганизма. Что такое антибиотики. антибиотики – химические вещества биологического происхождения, избирательно тормозящие рост и размножение или убивающие микроорганизмы. Классификация антибиотиков по происхождению Таблица 1
Классификация антибиотиков по механизму действия
По механизму действия антибиотики делятся на три группы: 1) препятствующие образованию клеточной стенки микроорганизма (пенициллины и цефалоспорины) ; 2) разрушающие молекулярное строение и работу клеточных мембран (противогрибковые антибиотики); 3) предотвращающие производство РНК-полимеразы (рифампицин), белка и нуклеиновых кислот на уровне рибосом (макролиды, тетрациклины, аминогликозиды). Классификация антибиотиков по спектру действия
классификация антибиотиков по спектору действия По спектру антимикробного действия имеет место следующая классификация: 1) препараты, которые действуют в основном на грамположительные и грамотрицательные кокки и грамположительные микробы. К этим препаратам относятся несколько видов пенициллиновых антибиотиков, макролиды и цефалоспориновые антибиотики 1-го поколения; 2) антибиотики большого спектра действия, активные как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных палочек: полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, амингликозиды, тетрациклины, цефалоспорины 2-го поколения; 3) антибиотики, активные в отношении грамотрицательных палочек (цефалоспорины 3-го поколения); 4) противотуберкулезные антибиотики; 5) противогрибковые антибиотики. Классификация антибиотиков по химическому составу
По химическому строению принято выделять следующие группы антибиотиков: 1. бета-лактамы (пенициллины и цефалоспорины ); 2. аминогликозиды; 3. тетрациклины; 4. макролиды ; 5. фторхинолоны и др. Побочное действие антибиотиков на организм человека побочное действие антибиотиков на организм человека - поражение паренхимы печени - поражение почек (нефротоксическое действие) - поражение органов кроветворения - аллергические реакции (приводящие к анафилактическому шоку) - дисбактериоз - изменение резистентности возбудителей - тератогенное действие Возможные осложнения при антибиотикотерапии Побочные явленияпри антибиотикотерапии могут быть отнесены к трем основным группам: 1) аллергические явления, 2) токсические явления. 3) явления, связанные с химиотерапевтическим эффектом антибиотиков. Аллергические реакции свойственны многим антибиотикам. Их возникновение не зависит от дозы, но они усиливаются при повторном курсе и увеличении доз. К опасным для жизни аллергическим явлениям относят анафилактический шок, ангионевротический отек гортани, к неопасным для жизни - кожный зуд, крапивницу, конъюнктивит, ринит и др. Аллергические реакции наиболее часто развиваются при применении пенициллинов, особенно парентеральном и местном. Особого внимания требует назначение длительно действующих препаратов антибиотиков. Аллергические явления особенно часто встречаются у больных с повышенной чувствительностью к другим лекарственным препаратам. Токсические явления наблюдаются значительно чаще, чем аллергические, их выраженность обусловлена дозой введенного препарата, путями введения, взаимодействием с другими лекарствами, состоянием больного. Рациональное применение антибиотиков предусматривает выбор не только наиболее активного, но и наименее токсичного препарата в безвредных дозах. Нейротоксические явления связаны с возможностью поражения некоторыми антибиотиками слуховых нервов, влиянием на вестибулярный аппарат. Некоторые антибиотики могут вызывать и другие нейротоксические явления. Нефротоксические явления наблюдаются при применении различных групп антибиотиков: полимиксинов, амфотерицина А, аминогликозидов, гризеофульвина, ристомицина, некоторых пенициллинов (метициллин) и цефалоспоринов (цефалоридин). Особо подвержены нефротоксическим осложнениям больные с нарушением выделительной функции почек. Для предупреждения осложнений необходимо выбирать антибиотик, дозы и схемы его применения в соответствии с функцией почек под постоянным контролем концентрации препарата в моче и крови. Токсическое действие антибиотиков на ЖКТ связано с местнораздражающим действием на слизистые оболочки и проявляется в виде тошноты, поноса, рвоты, анорексии, боли в области живота и т. д. Угнетение кроветворения наблюдается иногда вплоть до гипо- и апластической анемии при применении левомицетина и амфотерицина В; гемолитические анемии развиваются при применении левомицетина. Эмбриотоксическое действие может наблюдаться при лечении беременных стрептомицином, канамицином, неомицином, тетрациклином; в связи с этим применение потенциально токсичных антибиотиков беременным противопоказано. Побочные явления, связанные с антимикробным эффектом антибиотиков, выражаются в развитии суперинфекции и внутрибольничных инфекций, дисбактериоза и влиянии на состояние иммунитета у больных. Угнетение иммунитета свойственно противоопухолевым антибиотикам. Некоторые антибактериальные антибиотики, например эритромицин, линкомицин, обладают иммуностимулирующим действием. При соблюдении основных принципов рационального назначения антибиотика удается свести к минимуму побочные явления. Антибиотики должны назначаться, как правило, при выделении возбудителя заболевания у данного больного и определении его чувствительности к ряду антибиотиков и химиопрепаратов. При необходимости определяют концентрацию антибиотика в крови, моче и других жидкостях организма для установления оптимальных доз, путей и схем введения. Лекарственная устойчивость, значение при терапии инфекционных болезней и факторы ее обуславливающие В основе развития лекарственной устойчивости к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости.Существуют роды и семейства микроорганизмов, природно-устойчивыё к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. устойчивость к пенициллину является таксономическим признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, анаэробов и другие микроорганизмы.Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического обмена. Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, cyществует несколько путей: • в первую очередь — соблюдение принципов рациональной химиотерапии; • создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия и мишенями; • постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков); • комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков совместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Принципы рациональной химиотерапии • химиотерапия должна назначаться строго по показаниям и с учетом противопоказаний • при этиологически расшифрованных заболеваниях выбор препарата должен определяться с учетом чувствительности возбудителя (антибиотикограмма), выделенного от данного конкретного больного в результате бактериологического исследования; • лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного химиопрепарата • длительность приема химиопрепаратов должна составлять, как минимум, 4—5 дней в целях профилактики формирования устойчивости возбудителя к данному препарату, а также формирования бактерионосительства • химиотерапию желательно дополнить применением средств, способствующих повышению активности защитных механизмов макроорганизма — принцип иммунохимиотерапии; • При комбинированном применении препаратов необходимо учитывать лекарственную совместимость Как определить антибактериальный спектр действия антибиотиков Определение антимикробной активности антибиотиков проводят методом диффузии в агар или его вариантами /трехдозного и с построением стандартной кривой/. Эти методы основаны на антимикробном действии антибиотика в отношении высокочувствительных тест-микроорганизмов /тест-микробом для бензилпенициллина, ампициллина и др. является Stafilococcus aureus, для стрептомицина, грамицидинаи др. - Вас , Cerius ,var. mucoides -537, для нистатина и др. –Candida utihs Определение проводят на плотной питательной среде. При этом сравнивают размеры зон угнетения роста тест-микробов, которые образовались при испытании "Государственного стандартного образца" антибиотика и исследуемого антибиотика. Антимикробная активность антибиотиков выражается в единицах действия - ЕД /для природных антибиотиков/ или МКГ /микрограмм/для полусинтетических и синтетических/, ЕД или МКГ для многих антибиотиков соответствует 1 мкг активного вещества, ЕД - это минимальное количество антибиотиков, которое задерживает рост стандартного штамма определенного вида микроба в строго определенных условиях. Антибиотики могут действовать на микроорганизмы бактерицидно, убивать их, или бактериостатически: задерживать, приостанавливать размножение микробов. Бактерицидное действие оказывают пенициллины, цефалоспорины, стрептомицин, канамицин, полимиксины, а бактериостатическое - тетрациклины, левомицетин, эритромицин, олеандомицин и др. Методы определения чувствительности микробов к антибиотикам Определение чувствительности к антибиотикам: * диффузионные методы с использованием дисков с антибиотиками * с помощью Е-тестов * методы разведения разведение в жидкой питательной среде (бульоне) * разведение в агаре Культуры микроорганизмов, выделенные у больных, в настоящее время обязательно проверяют на чувствительность к антибиотикам, используемым для лечения. Это позволяет более рационально проводить антибиотикотерапию. Проверка чувствительности микробов к антибиотикам тем более необходима, что в последние годы появились штаммы микроорганизмов, устойчивые к различным антибиотикам. Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существуют различные методы, среди которых наиболее распространены методы диффузии в агар (метод дисков) и метод последовательных разведений в жидкой или плотной питательной среде. Метод диффузии в агар, или метод дисков. Испытуемую культуру засевают сплошным газоном на поверхность чашки Петри с мясопептонным агаром. Затем на поверхность агара помещают диски, пропитанные растворами антибиотиков (рис. 26). Диски готовят из специального картона диаметром 6 мм. Содержание антибиотика в диске указывается на этикетке и соответствует рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Действие антибиотиков оценивают по феномену задержки роста вокруг диска после инкубации в термостате при 37°С в течение 18—24 ч. В зависимости от диаметра зоны задержки роста различают степень чувствительности испытуемого штамма: чувствительные (более 10 мм), малочувствительные (менее 10 мм) и устойчивые (отсутствие зоны). Вместо дисков при определении чувствительности микробов можно использовать цилиндрики (фарфоровые или металлические), куда заливают растворы антибиотика разной концентрации. Определение чувствительности микроорганизма с помощью Е-теста проводится аналогично тестированию диско-диффузионным методом. Отличие состоит в том, что вместо диска с антибиотиком используют полоску Е-теста, содержащую градиент концентраций антибиотика от максимальной к минимальной . В месте пересечения эллипсовидной зоны подавления роста с полоской Е-теста получают значение минимальной подавляющей концентрации (МПК). Несомненным достоинством диффузионных методов является простота тестирования и доступность выполнения в любой бактериологической лаборатории. Однако с учетом высокой стоимости Е-тестов для рутинной работы обычно используют диско-диффузионный метод. Метод последовательных разведений антибиотиков. Готовят серию двукратных разведений антибиотика в жидкой или плотной питательной среде, а затем в пробирки или на поверхность чашек Петри с каждым из разведений засевают испытуемую культуру микробов.Методы разведения основаны на использовании двойных последовательных разведений концентраций антибиотика от максимальной к минимальной (например от 128 мкг/мл, 64 мкг/мл, и т.д. до 0,5 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,125 мкг/мл). При этом антибиотик в различных концентрациях вносят в жидкую питательную среду (бульон) или в агар. Затем бактериальную суспензию определенной плотности, соответствующую стандарту мутности 0,5 по MсFarland, помещают в бульон с антибиотиком или на поверхность агара в чашке. После инкубации в течение ночи при температуре 35о-37оС проводят учет полученных результатов. Наличие роста микроорганизма в бульоне (помутнение бульона) или на поверхности агара свидетельствует о том, что данная концентрация антибиотика недостаточна, чтобы подавить его жизнеспособность. По мере увеличения концентрации антибиотика рост микроорганизма ухудшается. Первую наименьшую концентрацию антибиотика (из серии последовательных разведений), где визуально не определяется бактериальный рост принято считать минимальной подавляющей концентрацией (МПК). Измеряется МПК в мг/л или мкг/мл (рис. 3).Минимальная подавляющая концентрация (МПК) - наименьшая концентрация антибиотика (мг/л или мкг/мл), которая in vitro полностью подавляет видимый рост бактерий. Основные свойства бактериофагов Химический состав фагов. Основными компонентами фагов являются белки и нуклеиновые кислоты. Важно отметить, что фаги, как и другие вирусы, содержат только один тип нуклеиновой кислоты - ДНК или РНК и, в зависимости от типа нуклеиновой кислоты, их разделяют на ДНК-овые и РНК-овые. Нуклеиновая кислота находится в головке. Внутри головки фагов обнаружено также небольшое количество белка (около 3%). Содержание белков и нуклеиновых кислот у разных фагов варьирует. У некоторых их содержание почти одинаковое и каждый из компонентов составляет около 50%. У других фагов соотношение между этими основными компонентами может быть различно. Кроме указанных основных компонентов, фаги содержат в небольших количествах углеводы и, некоторые, преимущественно нейтральные жиры. Морфология бактериофагов: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||