Химизъм на каптоприл
 Скачать 63 Kb.
|
|
Каптоприл Химизъм на каптоприл: Каптоприлът е съдържащ сулфхидрилна група аналог на С-терминалният дипептид на ангиотензин І. Първият орално приложим АСЕ инхибитор Captopril (Capoten) e създаден след модификация на D-2-метилсукцинил-L-пролина, чрез замяна на карбоксилната група в молекулата, със сулф-хидрилна (-SH). Каптоприлът е дипептиден аналог, докато повечето по-нови поколения АСЕ инхибитори са трипептидни аналози. Химическото наименование на каптоприла е 1-[(2S)-3-Меркапто-2-метил-пропаноил] пиролидин-2-карбоксилова киселина; 1-(3-меркапто-2-метил-пропионил)-L-пропилин. Съдържа се в следните лекарства: Alkadil (Аlkaloid) – таблетки от по 25 mg Captopril (NIHFI) – таблетки от по 12,5 mg Captopril (Sopharma) – таблетки от по 25 mg Captopril-Egis (Egis Pharmaceuticals) – таблетки от по 12,5, 25 и 50 mg Фармакокинетика: Резорбира се сравнително добре (70-75%). След приемане на 25 mg орално достига за 30-90 min максимална плазмена концентрация (МПК). Действието му започва след 30 min с максимален ефект на 60-90-тата минута. Антихипертензивният му ефект е с продължителност на действие 6-8 h. Свързва се с плазмените протеини в 25-30%. В хепатоцитите се окислява и полученият дисулфид се излъчва чрез урината. Метаболизира се 50% и се екскретира под формата на метаболити и непроменен с урината. Има полуживот на елеминиране 2 h. Преминава слабо (под 1%) в майчиното мляко. Фармакодинамика: Каптоприлът е вазодилататор с балансиращо действие. Има антихипертензивно действие, свързано с потискане синтеза на ангиотензин ІІ и намаляване разграждането на вазаодилатиращите кинини. При хипертонично болни с повишена плазмена ренинова активност неговият антихипертензивен ефект се дължи на понижаване на плазменото ниво на ангиотензин ІІ, а при болни с нормална или понижена ренинова активност антихипертензивният ефект на каптоприлът се свързва главно с повишаване нивото на кинините, представляващи ендогенни вещества с мощно съдоразширяващо действие. Най-общо каптоприлът понижава плазменото ниво на ангиотензин ІІ и алдостеронът, освен това той блокира тъканната ренин-ангиотензинова система. За разлика от бета-блокерите и антихипертензивните диуретици той подобрява оросяването на мозъка, сърцето и бъбреците.Блокира синтезата на PgE2 и простациклин, повишава екскрецията на натрий с урината и увеличава интрареналните ефекти на брадикинина. Това води до артериална дилатация, периферното съдово съпротивление намалява, аретриалното налягане се понижава, увеличава се сърдечният дебит, без да се ускори сърдечната честота – намалява следнатоварването на сърцето. Каптоприлът води до дилатация и на вените, вследствие на което намалява венозният венозният приток н сърцето, стойностите на ЦВН и диастолното налягане в белодробната артерия, а следователно и налягането на напълване на лявата камера, т.е. намалява преднатоварването на сърцето. Въпреки съдоразширяващият си ефект каптоприлът не повлиява сърдечната честота. Не променя и електроликтите в кръвта. Намалява сърдечните размери в систола и диастола и изразходването на кислолрод от миокарда. Клинично ефектът му се проявява с намаляване на стойностите на артериалното налягане (понижава систоличното и диастоличното налягане в легнало и изправено положение) и симптомите на хронична сърдечна недостатъчност. Повишава физическият капацитет на сърдечно болните. Показания: Самостоятелно или в комбинация с диуретици, включително и при резистентни на друго лечение артериални хипертонии. Може да се комбинира с тиазидни диуретици. При всички степени и форми на артериална хипертония, особено реновазална и ренопаренхимна с висока ПРА. Значителен ефект има при есенциална (при лека, умерена и тежко изразена, дори и в случаите които не се повлияват задоволително от други лекарства) и при реноваскуларна хипертония, но не и при такава, дължаща се на първичен хипералдостеронизъм или на хронична бъбречна недостатъчност. Предпочита се при болни с тежка или акцелерираща ренинзависима хипертония, главно при случаи без ефект от други антихипертензивни средства. Застойна сърдечна недостатъчност при пациенти с повишено или нормално артериално налягане. Може да се комбинира с кардиотонични средства и диуретици. Дозиране: Лечението започва с ниска орална доза 12,5 до 25 mg 2-3 пъти на ден. Приема се нагладно, защото храната понижава резорбцията с 30-40%. Терапевтичният ефект се постига чрез постепенно повишаване на дозата. Така се предоствратяват ортостатичните явления и свързанато до голяма степен с тях миокардна исхемия. При недостатъчно понижение на артериалното налягане след 1-2 седмици дозата може да се на 50 mg 2-3 пъти на ден. Ако след 1-2 седмици не се постигне контрол на артериалното налягане, се включва хидрохлортиазид (12,5-25 mg сутрин). За постигане на траен ефект 90% от лекуваните се нуждаят от диуретик, а 1/3 до 50% се нуждаят и от бета-блокер. С много добър ефект е комбинацията на каптоприл с калциеви антагонисти. МЕД каптоприл е 150 mg, a МДД е 450 mg/24 h. Максималната доза при повишено кръвно алягане е 150 mg. При данни за бъбречна недостатъчност се използват по-ниски дози. Началната доза при болни с терминална бъбречна недостаъчност трябва да бъде ¼ от обикновената начална доза. Препаратът е ефикасен и безопасен в детска възраст и се дозира в началото 1,3 mg/kg/24 h, а поддържащата доза е 2,2 mg/kg/ 24 h. За лечение на сърдечна недостатъчност с нормално артериалното налягане се започва най-често с минимална доза от 6,25 mg и постепенно се увеличава до постигане на терапевтичен ефект под контрол на АН. Средната дневна доза е 12,5-25 mg три пъти на ден. При липса на ефект и добри стойности на артериалното налягане дозата се повишава постепенно до 150-45 mg/24 h, разделени в три приема. В детска възраст при пациенти със сърдечна недостатъчност се започва с 0,1-0,4 mg/kg еднократна доза (средно 0,25 mg/kg), а поддържащата доза е средно 3,5 mg/kg/24 h, разделени в три приема. При инфаркт на миокарда лечението с каптоприл започва 3 дни след сърдечният удар. 6,25 mg е обичайната начална доза, след което дозата постепенно се повишава до 150 mg дбевбо разделени в няколко приема. Ако пациентът не понася тази доза (примерно поради прекомерното понижаване на кръвното налягане), то лекарят понижава дозата. Лекарствени взаимодействия: Каптоприл може да се комбинира с бета-блокери. Повишава плазмените нива на дигоксин и и намалява ефекта на калциевите антагонисти (нифедипин, верапамил, дилтиазем). Действието на каптоприл се засилва при едновременно приложение с диуретици (лекарства, които засилват отделянето на урината), съдоразширяващи средства (нитропродукти и др.) и бета-адреноблокери (пропранолол, атенолол, метопролол и др.). При някои пациенти едновременното приложение с бета-блокери води до по-ефективно понижаване на повишеното кръвното налягане. При едновременна употреба с антиацида (Al-ходроксид, Mg-хидроксид и Mg-карбонат) се намалява пиковата онцентрация на каптоприл и се наблюдава също намалена бионаличност, поради пради повишаване на Ph на стомашният сок, висока йонизация и образуване на неразтворими алуминиеви соли. Може да засили хипогликемичният ефект при лечение с инсулин и оралните антидиабетични средства. При едниовременно приемане с калиеви соли и калий-запазващи диуретици (спироналактон, фуроземид) се повишава риска от хиперкалиемия. Фуроземида засилва антихипертензивният ефект на каптоприла, поради понижаване нивото на алдостерон и увеличена загуба на Na+ и вода. При едновременна употреба с калиев хлорид се покачва серумната концентрация на К+, поради това, че каптоприл предизвиква задръжка на К+, снижавайки нивото на циркулиращият алдостерон. Каптоприл потиска разграждането на алкохола. Намалява действието на средствата, понижаващи киселиността в стомаха и аспирина. При едновременно приложение с литий (лекарство за маиакална депресия) и литиевите соли се повишава нивото на лития в кръвта и се появява опасност от литиева токсичност. Повишен риск от левкопения има при едновременно лечение с имуносупресивни препарати. Имуносупресантите, цитостатиците и алопуринола при съвместна употреба с каптоприл могат да доведат до намаляване на броя на белите кръвни клетки. Комбинирането с алопуринол увеличава риска от алергични реакции. Появява се треска, миалгия, аритмия, синдром на Stevens-Johnson, поради адитивни токсични прояви на двете лекарства. По-често се наблюдава ортостатична хипертония при приемане заедно с невролептици. НПВС (продукти подтискащи ендогенната синтеза на простагландини – аспирин, индометацин и др.) намаляват антихипертензивния му ефект и повишава риска от хиперкалиемия. Индометацина намалява или напълно отстранява антихипертензивният ефект на каптоприла, поради инхибиране синтезата на вазодилататорни простагландини. Аспирина намалява антихипертензивният ефект на каптоприла поради същата причина. Терапевтичният ефект на каптоприл се намалява, ако непосредствено преди това болните са лекувани с хлофазолин. Пробенецид при съвместна употреба с каптоприл води до риск от намалена екскреция (отделяне) на каптоприл. При едновременна употреба с хлорпромазин се наблюдава засилване на антихипертензивният ефект и синкоп, поради това, че самите препарати имат сходни фармакодинамични ефекти. При едновременна употреба с налоксон се наблюдава отслабване на хипотензивният ефект на каптоприла, поради това, че той инхибира метаболизма на ендогенните опиоидни пептиди и предотвратява намесата на барорефлекторните механизми. Анестетиците усилват хипотензивният ефект на каптоприла. Противопоказания: свръхчувствителност към препарата и към АСЕ-инхибитори бронхиална астма; едем на Квинке хипотензия при болни с неутропения; тромбоцитопения и анемия аортна стеноза пациенти с бактериална стеноза на бъбречните артетрии или стеноза на бъбречната артерия на единствен бъбрек хипертрофична кардиомиопатия с намален сърдечен обем първичен хипералдостеронизъм ко-медикация с калиеви соли и калий запазващи диуретици (поради риск от развитие на хиперкалиемия) консумация на алкохол бременност; през кърмаческият период. Особено вредна е употребата на каптоприл по време на втория или третия триместър (период от три месеца) на бременността С повишено внимание се прилага при болни с нарушена бъбречна функция и с автоимунни заболявания. При болни с нарушена бъбречна функция е необходимо прилагане на по-ниски дози каптоприл и периодично проследяване на нивото на уреята, креатинина и калия в плазмата и количеството белтък в урината. Трябва особено внимателно да се прилага при болни с двустранно стеснение на бъбречните артерии или стеснение на бъбречната артерия на единствения бъбрек. Каптоприл трябва да се прилага с повишено внимание при болни които приемат имуносупресори (лекарствени средства, които потискат имунната система), при едновременно лечение с алопуринол или прокаинамид поради опасност от кръвни усложнения. В тези случаи болните трябва да се наблюдават за признаци на инфекция и да се извършва изследване на левкоцитите в кръвта всеки 2 седмици през първите 3 месеца от лечението, а след това 1 път месечно. По време на лечение с каптоприл може да се регистрира фалшив положителен тест за ацетон в кръвта. Протеинурия и неутропения предизвиква само при прилагане на много високи доза – 1000 mg дневно. Такива през последните години се прилагат много рядко. Нежелани лекарствени реакции: В сравнение с другите антихипертензивни препарати каптоприл се понася по-добре. Дихателна система: Суха кашлица (в 5-30 % от случаите) – това е една от най-харалтерните НЛР за АСЕ-инхибиторите. От страна на нервната система: Главоболие, умора, световъртеж, обърканост, сънливост (или безсъние), периферна полиневропатия (нарушения в чувствителността) на пръстите на ръцете и краката, мускулни крампи (болезнен гърч на отделен мускул). Сърдечно-съдова система: Хипотония (понижено кръвно налягане), ортостатична хипотония, тахикардия, ретростернални болки, боли в сърдечната област, стенокардни пристъпи. Храносмилателна система (тук НЛР са слабо изразени и преходни): промени във вкуса, (временно намаляване или загуба на вкуса), диспепсия, гадене, повръщане, диария. Отделителна система: Протеинория (белтък в урината –само когато се прилага в много високи дози – 1000 mg дневно), нефроза, нефрозен синдром (в 25% от слуичаите), Кръв: Анемия (намаляване на броя на червените кръвни клетки), левкопения, неутропения, агранулоцитоза (намаляване на броя на определен вид бели кръвни клетки), еозинофилия, панцитопения (намаляване на броя на всички кръвни клетки). Кожа и лигавица: Обриви (понякога уртикария), сърбеж, мехури, свръхчувствителност към слънчева светлина, отток на ларинкса (ангиоедем). Други: Треска и болки в ставите (реакции на свръхчувствителност обикновено възникват в първите 4 седмици на лечението), артралгия, миалгия, повишаване плазменото ниво на калий, креатинин и урея, предимно у болни с бъбречна недостатъчност, ембриотоксичност, болка и подуване на лимфните възли, треперене, жълтеница, възпаление на устната лигавица (афтозни улцерации). Предозиране: Предозирането се характеризира най-често със спадане на кръвното налягане, което обикновено се лекува с интравенозна инфузия с физиологичен разтвор. Каптоприл може да бъде отстранен от организма чрез хемодиализа. Еналаприл |