Холиноблокирующие средства (холинолитики)
 Скачать 292 Kb.
|
ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (ХОЛИНОЛИТИКИ)К препаратам этой группы относятся вещества: - блокирующие М-холинорецепторы (М-холиноблокаторы), - Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторы) - блокирующие Н-холинорецепторы скелетных мышц (курареподобные средства) 1. М-холиноблокаторы (М-холинолитики). Общая характеристика, механизм действия, основные фармакологические эффекты. М1 – рецепторы расположены: в нейронах ЦНС; симпатические постганглионарных телах клеток; во многих пресинаптических участках. М2 – рецепторы расположены в сердце: SA узел; предсердия AV узел; желудочки. М3 – рецепторы расположены: в гладких мышцах; в большинстве экзокринных желез, эндотелии сосудов (внесинаптические, лежат свободно). М-холиноблокаторы(М-холинолитики или мускариновые антагонисты)блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, и, таким образом, препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, устраняется ее влияние и вызываются эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы: 1) расширяют зрачки глаз; 2) вызывают паралич аккомодации; 3) учащают сокращения сердца; 4) облегчают атриовентрикулярную проводимость; 5) снижают тонус гладких мышц бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря; 6) уменьшают секрецию слюнных, бронхиальных, пищеварительных, потовых желез. Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме! Наиболее известным препаратом данной группы является атропин, поэтому всю группу нередко называют группой атропина, или атропиноподобными средствами. 1.1.Классификация: 1.1.1. Природные алкалоиды: атропини гиосцин гидробромид (скополамин) Атропина сульфат – рацемическая смесь d, l-гиосциамина. L-гиосциамин – алкалоид ряда растений семейства пасленовых: красавки (Atropa belladonnae), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyosciamus niger). Выделить l-гиосциамин в чистом виде невозможно, т.к. он подвергается спонтанной рацемизации в d-гиосциамин. Фармакологической активностью обладает только l-гиосциамин, который в 100 раз сильнее блокирует М-холинорецепторы, чем d-гиосциамин. На молекулярном уровне предотвращается образование инозитолтрифосфата (IР3) в М1-, М3-эффекторных клетках или понижает цАМФ в М2 сердечных эффекторах. Атропин имеет высокую селективность к мускариновым рецепторам: блокирует все типы М-холинорецепторы (М1-М5). Чувствительность рецепторов неодинакова, следовательно, дозы будут различны. Сила влияния на никотиновые рецепторы значительно меньше: при клиническом использовании его действие на немускариновые рецепторы, как правило, не обнаруживается. Эффективность антимускариновых препаратов изменяется в зависимости от локализации органа: наиболее чувствительны – слюнные, бронхиальные и потовые железы; средняя чувствительность– автономные эффекторы гладких мышц и сердца; наименьшая чувствительность– секреторные париетальные клетки желудка (секреция HCl). В большинстве тканей антимускариновые вещества активнее блокируют эффекты экзогенно вводимых агонистов холинорецепторов, чем эндогенного ацетилхолина. Блокада мускариновых рецепторов обратима и конкурентна: снимается при повышении концентрации АЦХ или мускариновых агонистов (при отравлениях приходится повышать дозу для конкуренции и блокада малыми дозами может быть снята большими концентрациями ацетилхолина или эквивалентных мускариновых агонистов. Фармакокинетика: Атропин хорошо абсорбируется практически при любом пути введения. При закапывании в глаза он хорошо проникает через роговицу глаза в жидкость передней камеры, а также через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Приблизительно 50% атропина подвергается метаболизму, остальная часть выводится в неизмененном виде с мочой. Период полуэлиминации составляет 3–4 часа. Фармакологические эффекты атропина: 1. Влияние на глаз. При местном применении развиваются следующие эффекты: Мидриаз (греч. amydros – темный, неясный) – расширение зрачка, т.к. блокируются М-холинорецепторы m. sphincter pupillae и мышца перестает отвечать на парасимпатические импульсы. На этом фоне начинают преобладать влияния симпатических нервов на m. dilatator pupillae. Сокращение этой мышцы приводит к расширению зрачка. Блокада m. sphincter pupillae настолько выражена, что зрачок перестает реагировать на свет (исчезает зрачковый рефлекс), возникает фотофобия. Паралич аккомодации. Под влиянием атропина блокируются рецепторы цилиарного тела, и оно перестает реагировать на импульсы парасимпатических нервов. Поскольку М-холинорецепторы блокированы, не происходит активации фосфолипазы С и синтез IP3 и DAG в клетке приостанавливается. Недостаток этих мессенджеров приводит к снижению уровня ионов Ca2+ в цитоплазме и сокращение мышцы не развивается. Цилиарные мышцы расслабляются(циклоплегия), при этом оно уплощается и натягивает циннову связку. Волокна цинновой связки растягивают капсулу хрусталика и делают его менее выпуклым. Глаз устанавливается на точку дальнего видения. Возникает микропсия (предметы кажутся уменьшенными) и нечеткость зрения. У людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глаукомы возникает повышение внутриглазного давления, так как при расширении зрачка радужка утолщается, и угол передней камеры закрывается. В результате происходит сдавление лимфатических щелей фонтанновых пространств и отток внутриглазной жидкости понижается. Действие на глаз после однократной инстилляции сохраняется в течение 7–12 дней. 2. Органы дыхания. Секреторные клетки бронхиальных желез получают вагусную парасимпатическую иннервацию. Под влиянием атропина происходит блокада М-холинорецепторов бронхиальных желез, их секреция понижается. Одновременно снижается секреция ларингеальных и трахеальных желез. Это может привести к охриплости голоса и першенью в горле. Мускариновые рецепторы располагаются в гладкомышечных клетках крупных бронхов. Под влиянием атропина рецепторы блокируются, и сокращение гладкомышечной клетки не развивается - проявляется бронходилятирующее действие атропина. У здоровых людей бронхорасширяющее действие атропина выражено слабо, однако, при заболеваниях дыхательных путей и у пожилых людей способность атропина расширять бронхи резко возрастает. Существенным недостатком атропина является то, что под его влиянием снижается моторная активность ресничного эпителия бронхов. На фоне уменьшения секреции желез это приводит к тому, что резко падает мукоцилиарный клиренс – способность клеток дыхательных путей удалять поступающие с потоком воздуха поллютанты (пылевые частицы). 3. Органы пищеварения. Блокада М-холинорецепторов клеток экзокринных пищеварительных желез приводит к снижению их секреции. Антисекреторный эффект атропина более выражен в верхних отделах ЖКТ. Уменьшается секреция слюнных желез, пациенты часто отмечают сухость во рту. Желудочная секреция угнетается только при использовании значительно бóльших доз атропина. Полагают, что атропин: а) блокирует влияние постганглионарных волокон блуждающего нерва не только непосредственно на секреторные клетки желудка, но и на эндокринные G- и H-клетки слизистой (которые выделяют соответственно гастрин и гистамин – гормоны, стимулирующие желудочную секрецию). Блокада осуществляется путем экранирования активных центров М3-холинорецепторов на всех этих клетках. Медиатор ацетилхолин уже не способен активировать эндокринные и париетальные клетки желудка. Пирензепин – блокирует пресинаптические М1-холинорецепторы волокон блуждающего нерва и нарушает выделение ацетилхолина, необходимое для стимуляции секреции. б) блокада только базальной (натощак) секреции желудочного сока. Стимулированная секреция сока (т.е. секреция в ответ на пищу) не уменьшается. Панкреатическая и кишечная секреция, практически, не чувствительны к действию атропина. Это связано с тем, что значительная часть контроля за секрецией кишечного сока приходится на систему нехолинергических нейронов метасимпатической нервной системы (серотониновые и опиоидные нейроны) и гуморальную систему кишечника. в) блокада М-холинорецепторов гладких мышц ЖКТ и их релаксация. Моторика ЖКТ уменьшается. Оказывается воздействие на моторику всех отделов ЖКТ, а также на гладкую мускулатуру желчных путей. При регулярном приеме действие не сохраняется более 1-3 дней. Это связано с тем, что нехолинергические нейроны метасимпатической системы компенсируют выключение вагусных влияний на кишечник. 4. Мочеполовая система: блокада М-холинорецепторов гладких мышц уретры и мочевого пузыря, что вызывает их расслабление и замедляет опорожнение мочевого пузыря. На поздних сроках беременности блокируются М-холинорецепторы в области гладких мышц шейки матки, что способствует их релаксации. 5. Сердечнососудистая система: блокада М2-холинорецепторов миокарда, которые располагаются на клетках проводящей системы сердца (особенно их много в атриовентрикулярном узле) и устраняет влияние блуждающего нерва на миокард. На этом фоне начинают преобладать эффекты симпатических кардиальных нервов, которые вызывают тахикардию. Прирост ЧСС после введения атропина может достигать 35–40 ударов в минуту и тем выше, чем выше исходный тонус блуждающего нерва. Наиболее заметно действие у людей молодого и зрелого возраста. У детей и пожилых лиц, которые имеют исходно высокий тонус симпатической системы, изменение ЧСС менее выражено. При медленном подкожном или внутримышечном введении малых доз атропина 1–3 мкг/кг (0,2–0,4 мг) вместо тахикардии у пациента может развиться брадикардия. Причины брадикардии до настоящего времени недостаточно ясны. Полагают, что в ее развитии могут играть роль следующие механизмы: ЦНС более чувствительна к атропину, чем миокард и, поэтому, малые дозы атропина вызывают повышение активности центров блуждающего нерва и парасимпатические влияния на сердце усиливаются; блокада пресинаптических рецепторов постганглионарных кардиальных веточек блуждающего нерва и препятствие реализации негативного влияния этих рецепторов на выделение ацетилхолина; сосуды практически не имеют прямой парасимпатической иннервации, поэтому введение атропина в обычных дозах не приводит к изменению АД. Некоторые симпатические нервы сосудов мышц содержат в качестве медиатора ацетилхолин и вызывают вазодилятацию. Эта вазодилятация может быть устранена атропином. 6. Влияние на ЦНС. В обычных дозах атропин обладает слабым влиянием на ЦНС: тонизирует большинство центров продолговатого мозга: дыхательный, сосудодвигательный центры, ядра блуждающего нерва; блокирует холинергические нейроны базальных ганглиев, снижает тремор и ригидность мышц при паркинсонизме; в больших дозах – вызывает беспокойство, раздражительность, дезориентацию во времени и пространстве, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, тонико-клонические судороги. 7. Влияние на кожу – блокирует М-холинорецепторы терморегуляторных потовых желез, которые иннервируются симпатическими холинергическими нервами, что уменьшает выделение пота и снижает теплоотдачу. Кожа становится сухой, горячей на ощупь и гиперемированой. Чтобы скомпенсировать нарушение процесса испарения тепла расширяются кожные сосуды и увеличиваются потери тепла. Чувствительность различных органов и тканей к атропину неодинакова: наиболее чувствительны к нему железистые клетки слюнных, потовых и бронхиальных желез, а также гладкие мышцы бронхов. умеренной чувствительностью обладают подкорковые центры ЦНС и мышцы ЖКТ, а также ткани миокарда. ткани глазного яблока наименее чувствительны к атропину. Действие атропина дозозависимо: чем более высок исходный парасимпатический тонус, тем меньшая доза атропина способна вызвать холинолитический эффект. Применение и режимы дозирования:препарат назначают внутрь за 30–40 мин до еды, под кожу, внутривенно. Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении – около 6 ч. При применении атропина в офтальмологии длительность действия препарата – несколько суток. В глазной практике атропин применяют по следующим показаниям: для осмотра глазного дна в процессе диагностического поиска в офтальмологии, т.к. в этом случае, направляя рефлектором свет в глаз. для определения истинной рефракции глаза при подборе очков. У молодых лиц аккомодационная способность хрусталика глаза настолько велика, что он способен частично компенсировать потерю остроты зрения. Если атропином вызвать циклоплегию, то хрусталик устанавливается на дальнюю точку видения (т.е. в бесконечность) и можно определить истинное нарушение преломляющей силы роговицы. В обоих описанных случаях используют 1% глазные капли, которые инстиллируют по 1 капле 2 раза с интервалом в 15 минут. для лечения увеитов (воспалений сосудистой оболочки глаза), иритов (воспаление радужки), иридоциклитов (воспаление радужной оболочки и цилиарного тела), хориоидитов (воспаление заднего отдела сосудистой оболочки). Атропин вызывает «химическую» иммобилизацию радужки и цилиарного тела, т.к. утрачивается способность их мышц сокращаться, и воспаленная ткань находится в состоянии покоя. Под влиянием атропина хрусталик уплощается и увеличивается расстояние между ним и воспаленной радужкой – это предотвращает развитие синехий (сращений хрусталика и радужки). Атропин инстиллируют в больной глаз ежедневно по 1–2 капли 1% раствора. В кардиологической практике для лечения брадиаритмий (нарушений ритма сердца при которых ЧСС менее 60 ударов в минуту) – синусовой брадикардии, неполной атриовентрикулярной блокаде (AV-блокаде), брадисистолической форме мерцательной аритмии. Обычно атропин применяют в случаях, когда у пациента возникают синкопальные (бессознательные) состояния, вызванные нарушением перфузии головного мозга. Под влиянием атропина облегчается проводимость импульсов в миокарде и ЧСС восстанавливается, обеспечивая адекватное кровоснабжение головного мозга. Атропин вводят подкожно по 1,0–1,5 мг при синкопальных эпизодах, не более 2–3 раз в сутки. атропин, как правило, не используют при полной AV-блокаде, поскольку проведение импульсов от предсердий к желудочкам у таких пациентов необратимо нарушено и атропин не оказывает существенного эффекта (обычно требуется имплантация водителя ритма). атропин не применяется также в том случае, если брадиаритмия возникла у пациентов с инфарктом миокарда, т.к. в этом случае повышение ЧСС приведет к повышению потребности миокарда в кислороде и очаг некроза может увеличиться. Купирование состояний, сопровождающихся спазмом гладких мышц внутренних органов: пилороспазма, синдрома «раздраженной кишки», кишечной, желчной и почечной колики. Используют относительно высокие дозы атропина – обычно по 1–2 мг подкожно (реже внутримышечно) каждые 30 мин, но не более 3 инъекций. В последующем пациента иногда переводят на пероральный прием атропина по 0,5 мг 2–3 раза в день. Проведение премедикации. Во время наркоза под влиянием анестетика может развиться рвота, произойти остановка сердца, кроме того, избыточная секреция слюны и слизи может привести к обтурации просвета бронхов. Введение атропина за 30–40 мин до операции (1 мг подкожно) позволяет предотвратить эти эффекты (снижается секреция слизи, слюны, возрастает ЧСС). Недостатком премедикации атропином является то, что он вызывает мидриаз и нарушает реакцию зрачка на свет. Это затрудняет оценку глубины наркоза. Лечение отравлений М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Атропин вводят внутривенно или внутримышечно по 1–2 мг в случае легкого и среднетяжелого отравления и по 3–5 мг при тяжелой интоксикации. Инъекции повторяют каждые 15–20 мин до появления признаков атропинизации: мидриаза; повышения ЧСС более 60 ударов в минуту; прекращения саливации (слизистая полости рта у пациента сухая). В психиатрии атропин иногда применяют для проведения атропинкоматозной терапии при лечении психозов (особенно с обсессивно-фобическим или паранойяльным синдромом, резистентных к другим видам лечения). При этом пациенту вводят внутримышечно 50–100 мг атропина (в виде 1 или 2,5% раствора). Через 15–25 мин у пациента наступает сон, переходящий в кому. В это время у него развивается тахикардия (120–160 ударов в минуту) и гипертензия до 160/100 мм рт. ст. Через 3–4 часа кому купируют введением физостигмина (по 10–20 мг 3–х кратно с интервалом 20–40 мин). В последующем для воспроизведения комы дозу атропина повышают до 250–500 мг на прием. Побочные эффекты: нежелательное действие атропина является продолжением его фармакологических эффектов, которые могут принимать чрезмерно выраженный характер. ощущение сухости во рту, жажду, охриплость голоса (понижается секреция слизи в гортани), ощущение инородного тела в глазу (снижается секреция слезной жидкости), нечеткость зрения. При инстилляции в глаза раствора атропина следует пережать слезный канал для предупреждения всасывания атропина в системный кровоток, а затем тщательно вымыть руки. Пропущенная доза: пропущенную дозу принять как можно скорее или не принимать ее вообще, если до следующего приема осталось мало времени; не принимать двойных доз. у людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глаукомы возможно развитие острого приступа повышения внутриглазного давления. расслабление мышц мочевого пузыря у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы может привести к острой задержке мочи. при введении высоких доз атропина может возникнуть интоксикация. Из лекарственных средств, содержащих атропин, в некоторых случаях используют препараты белладонны (красавки) – настойку и экстракты (сухой и густой). Эти препараты назначают внутрь чаще всего при болях, связанных со спазмами гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих протоков (при холецистите, желчнокаменной болезни). Экстракты белладонны назначают также в ректальных суппозиториях. Препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон», «Бесалол», «Бепасал», «Беллалгин»; свечей «Бетиол», «Анузол»; капель Зеленина; препарата «Солутан» и др. Скополамина гидробромид – является алкалоидом (l-гиосцином), который в больших количествах содержится в белене (Hyoscyamus niger). По механизму действия и основным фармакологическим свойствам сходен с атропином. Отличается от последнего лишь некоторыми особенностями реализации действия: значительно сильнее атропина, но меньше по времени влияет на глаз и миокард. Мидриаз и циклоплегия сохраняются 3–7 дней после однократного применения; очень выражено угнетает секрецию желез; в отличие от атропина, в малых дозах оказывает угнетающее влияние на ЦНС: вызывает сонливость, которая переходит в медленный (non REM) сон и антероградную амнезию. Иногда введение скополамина может ввести человека в состояние психического автоматизма. Применение: в тех же случаях, что и атропин: для проведения премедикации перед наркозом по 0,5 мг подкожно за 30–40 мин до вмешательства; для профилактики рефлекторной брадикардии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез, а также в качестве спазмолитического средства. в глазной практике иногда используют 0,25% раствор для инстилляции в глаза по тем же показаниям, что и атропин; в практической медицине используют его угнетающее влияние на вестибулярный аппарат: при вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушения равновесия, походки), для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезнь). Точный механизм этого эффекта неясен. Полагают, что нарушается передача импульсов в нейронных цепях вестибулярного аппарата. Скополамин предупреждает рвоту при кинетозах, но не влияет на тошноту и рвоту иного генеза. Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон», которые принимают перед морскими поездками, полетами на самолетах за 1 час до поездки (эффект сохраняется в течение 3–4 ч), продолжительность действия этих таблеток около 6 ч. При длительных поездках применяют трансдермальную терапевтическую систему со скополамином – пластырь, который выделяет скополамин в течение 72 ч; пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом за 4 ч до путешествия. Побочные эффектыаналогичны эффектам атропина. Полусинтетические производные: Гоматотропин –гидробромид тропинового эфира миндальной кислоты, близок по строению и фармакологическим свойствам к атропину; отличается меньшей активностью и менее продолжительным действием (15–24 часа); вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации при применении 0,25–0,5–1% водного раствора. Выпускается также пролонгированный препарат 0,25% раствора с метилцеллюлозой. Гиосцина бутилбромид (Бускопан) действует избирательно на гладкую мускулатуру, где возникают спазмы, исключая комплексное влияние на организм, что отличает его от большинства других препаратов. Применяют при: функциональных расстройствах ЖКТ, желудочно-кишечном спазме, желудочных коликах, дискинезия желчевыводящих путей, спастическом запоре, язвах желудка и 12-перстной кишки; почечной колике и спазме мочевыводящих путей; болезненных месячных (дисменорея); подготовке к диагностическим исследованиям (УЗИ, рентгенодиагностика, эндоскопические методы). Противопоказание: повышенная чувствительность к препарату или компонентам препарата, осторожно при глаукоме, гипертрофии мочевого пузыря, механических стенозах ЖКТ, тахикардии, беременности и лактации. Ипратропия бромид(Atrovent)можно рассматривать как N-изопропильное производное атропина. Механизм действия: подобно атропину блокирует все типы М-холинорецепторов. Молекула ипратропиума имеет заряд и при введении в дыхательные пути или ЖКТ он практически не абсорбируется и оказывает воздействие только на М-холинорецепторы этих органов ( «псевдоселективность » – при внутривенном введении он вызывает всю гамму М-холинолитических эффектов, а при локальном введении действует только в месте аппликации). Фармакокинетика: после ингаляционного введения только 10% дозы поступает в бронхиальное дерево, остальные 90% попадают в ЖКТ из полости рта со слюной. В системный кровоток ипратропиум практически не поступает. Следовые количества ипратропиума удается обнаружить лишь при 28-кратном превышении терапевтической дозы. Фармакологический эффект: а) при ингаляции Ипратропиум блокирует М-холинорецепторы гладких мышц крупных бронхов и вызывает их релаксацию. Бронходилятирующий эффект развивается через 10–15 мин и нарастает постепенно (полное действие развивается к концу часа), сохраняясь в течение 4–6 часов. б) блокируя М-холинорецепторы бронхиальных желез ипратропиум снижает секрецию слизи в дыхательных путях. Однако, он, в отличие от атропина, не оказывает негативного влияния на мукоцилиарный клиренс, т.е. не замедляет процесса перемещения секрета по слизистым оболочкам дыхательных путей и, поэтому, ипратропиум может быть использован у пациентов с астмой. Показания для применения и режим дозирования. Используется в пульмонологической практике для лечения хронических обструктивных заболеваний легких (т.е. заболеваний, сопровождающихся снижением проходимости дыхательных путей): лечение хронического обструктивного бронхита (в том числе, у пациентов с эмфиземой). При этом заболевании в бронхоспастические реакции вовлекаются в основном относительно крупные бронхи, где имеется достаточно большое число М-холинорецепторов. Поэтому реакция на ипратропиум у таких пациентов достаточно хорошая. У лиц с хроническим бронхитом наблюдается повышение секреции бронхиальных желез, ипратропиум, способствуя ее понижению, улучшает дренажную функцию бронхов. Эффект ипратропиума более выражен у пожилых лиц и пациентов, злоупотребляющих курением, т.к. эти категории пациентов имеют избыточный тонус парасимпатической нервной системы. профилактика приступов бронхиальной астмы; ипратропиум не является средством выбора при лечении этого состояния. С одной стороны, при астме бронхоспазм затрагивает мелкие бронхиолы, где число М-холинорецепторов невелико, с другой стороны у лиц с астмой наблюдается отделение вязкой мокроты, которая еще более сгущается при введении ипратропиума. Обычно ипратропиум используют у пациентов с противопоказаниями к применению b-адреномиметиков или метилксантинов. Следует помнить, что действие ипратропиума развивается медленно (максимальный эффект развивается через 30–60 мин после ингаляционного введения ипратропия бромида и сохраняется и течение 3–6 ч), поэтому он малопригоден для купирования приступа астмы и должен применяться только для базисной терапии астмы (профилактики развития приступов), при обструктивных заболеваниях дыхательных путей; Ипратропиум применяют в виде ингаляций по 40–80 мкг 3–4 раза в сутки, используя дозированный аэрозоль или небулайзер (специальный аппарат для ингаляций) с раствором. За рубежом ипратропиум в виде 0,084% назального спрея используют для устранения ринореи (истечения слизи из носа) при аллергических ринитах или обычной простуде. Для остановки ринореи распыляют ипратропиум по 42 мкг (1 доза) в каждую ноздрю 3–4 раза в день. Побочные эффекты: развиваются у 20–30% пациентов и связаны, как правило, с влиянием ипратропиума на дыхательные пути и ЖКТ. Возникает сухость во рту, охриплость голоса, повышение вязкости мокрот, кашель, запор. У пациентов с глаукомой случайное попадание ипратропиума в глаза или использование его в высоких дозах может спровоцировать приступ глаукомы. При появлении сухости во рту рекомендуется применять жевательную резинку, не содержащую сахар. Пропущенная доза: при регулярном применении препарата принять пропущенную дозу как можно скорее; оставшиеся в этот день дозы принимать по обычной схеме. Синтетические соединения: Мидриатики Тропикамид (мидриацил) применяется только в офтальмологии в качестве мидриатика для исследования глазного днаи определения истинной рефракции глаз: блокирует М-холинорецепторы круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации; действие наступает быстро – через 5–10 мин, действует менее продолжительно (2–4 часа) в сравнении с атропином (7–10 дней); хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного канала в кровь и может оказывать нежелательные системные эффекты: головную боль, тахикардию, сухость во рту. При инстилляции в глаза следует пережать слезный канал для предупреждения всасывания тропикамида в системный кровоток. Во время применения нельзя носить мягкие контактные линзы. Противопоказания: при глаукоме. Циклопентолат также используют в офтальмологической практике для паралича аккомодации при исследовании рефракции, действует около 24 ч. Антисекреторные и противоспастические 1) четвертичные аммонивые соединения: Пропантелина бромид снижает моторику ЖКТ: лечение нетяжелой диареи, за рубежом используют при синдроме раздраженной толстой кишки. 2) третичные амины: Дицикловерин – холинолитическое, миотропное, спазмолитическое средство. Устраняет спазм гладкой мускулатуры ЖКТ и уменьшает обусловленный им болевой синдром. Применяется при колике (кишечной, печеночной, почечной), альгодисменореи. Пирензепин (гастроцепин)синтетическое соединение, напоминающее по структуре антидепрессант имипрамин Механизм действия: селективный блокатор М1 и М4-типов холинорецепторов: занимает их активный центр и экранирует рецепторы от действия ацетилхолина. На М2 и М3-холинорецепторы практически не оказывает влияния, уступает атропину в способности связывания с рецептором (атропин в 10 раз сильнее блокирует холинорецепторы, чем пирензепин). Фармакокинетика: после приема внутрь биодоступность составляет всего 20–30%. Чрезвычайно гидрофильное соединение и практически не проникает через ГЭБ в ЦНС и не оказывает центрального действия. Выделяется в неизмененном виде с мочой, период полуэлиминации »11 часов. Фармакологические эффекты связаны с влиянием на М1-холинорецепторы пресинаптических окончаний парасимпатических нервов и подавления высвобождения ацетилхолина в синапс. Влияние на ЖКТ: снижает секрецию желудочного сока за счет уменьшения продукции соляной кислоты и пепсина, оказывая антисекреторное действие, объясняется блокадой М1-холинорецепторов пресинаптических окончаний блуждающего нерва и уменьшением как прямого стимулирующего влияния на кислотопродуцирующие клетки желудка, так и воздействием на гормонпродуцирующие клетки слизистой, выделяющие гастрин и гистамин. Влияние на дыхательные пути: уменьшает влияние блуждающего нерва на гладкомышечные клетки бронхов, блокируя пресинаптические М1-холинорецепторы в его ганглиях и терминальных веточках, что ведет к расслаблению крупных бронхов. Влияние на сердечнососудистую систему: вызывает брадикардию. Данный эффект может быть связан с блокадой М4-холинорецепторов миокарда. Применение и режим дозирования – используют как антисекреторное средство для снижения желудочной секреции при следующих состояниях: лечение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки: применяют по 50 мг 2 раза в день в течение 8 недель при язвенной болезни 12-персной кишки и 12 недель при язвенной болезни желудка. В тяжелых случаях, в первые 7-10 дней можно прибегнуть к внутримышечному введению пирензепина по 10 мг 2 раза в день. лечение рефлюкс-эзофагита, синдрома Золингера-Элиссона (опухоль G-клеток желудка). Используют введение пирензепина в двойных дозах (100 мг внутрь или 20 мг внутримышечно и внутривенно) в течение длительного времени. Побочные эффекты: чрезмерное М-холиноблокирующее действие в ЖКТ (сухость во рту, нарушение аппетита, изменение частоты стула). Являясь селективным лекарственным средством, которое не оказывает влияния на уровень внутриглазного давления у лиц с глаукомой или частоту мочеиспускания у пациентов с гиперплазией предстательной железы, при использовании этого средства у данной категории пациентов требуется предельная осторожность. Дарифенацин – селективный антагонист М3-холинорецепторов, который предложено использовать для лечения «гиперактивного» мочевого пузыря. Толтеродин – избирательный М3-холиноблокатор – снижает тонус мочевого пузыря. Применяется при симптоматическом лечении дизурии – учащенных позывов к мочеиспусканию при циститах, после удаления предстательной железы, недержании мочи, никтурии и т.д. Противопаркинсонические средства (центральные холинолитики) Тригексифенидил (циклодол) и бипериден оказывают выраженное угнетающее влияние на М-холинорецепторы ЦНС в области базальных ганглиев. При болезни Паркинсона применяются редко в качестве дополнительных средств к основным и при лекарственном паркинсонизме, проявляющемся при приеме нейролептиков. В последнем случае применение любых веществ, повышающих активность дофаминэргической системы, приведет к возврату симптомов шизофрении. Побочные эффекты аналогичны атропиновым (сухость во рту, нарушения зрения, перистальтики кишечника и др.). Применение в медицине: показания, побочное действие, противопоказания. а) Язвенная болезнь желудка и 12п. кишки: атропин, настойка красавки (белладонна), пирензепин (на М1ХР). Применяются в сочетании с блокаторами Н2 – гистаминовых рецепторов: эффект на М1ХР меньше, чем на Н2 блокаторы. Уступают ингибиторам протонного насоса. б) Спастические состояния ЖКТ, желчных путей, мочеточников:атропин, белатон, дицикламин, метацин применяютпри урегенных состояниях в сочетании с наркотическими анальгетиками: атропин+промедол (синтетический анальгетик, оказывает морфиноподобное действие). в) Синдром раздраженной толстой кишки: атропин, дицикломид, а при отсутствии эффекта – другие средства: лоперамид (группа центральных анальгетиков) – иммодиум. г) Урологические средства: пропантемин и новый дарифенацин при недержании мочи; атропин и новый толтеродин – гиперкинезия мочевого пузыря при цистите. д) Повышение секреции слюны и бронхиальной слизи: атропин – при наркозе, особенно интубационном в/м перед операцией (премедикация) – 0,5–1 г. е) Рефлекторная брадикардия и аритмия при наркозе: Атропин как премедикация – 0,5–1 мг – (все вагусные явления), так как раздражение трахеи трубкой и газовой смесью дыхательных путей приводит к остановке сердца. ж) Синусовая брадикардия, брадиаритмия, снижение АV – проводимости, асистолия вводят атропин в/м, в/в. (при травме, обмороки при гиперчувствительности). з) Гиперсаливации в стоматологии: атропин и др. и) Бронхообструктивные заболевания: ипратропиум (ингаляции). к) Болезнь движения (укачивание): скополамин (аэрон). л) Паркинсоидный тремор: тригексифенидил (международн.) – циклодол. м) Отравления ингибиторами АЦХЭ, мускарином: атропин, в/в, в/м. н) Офтальмология: гоматотропин и тропикамид действует более кратковременно, чем атропин, поэтому они предпочтительнее для диагностических целей. атропин, скополамин для предотвращения синехий (адгезии) при увиеитах и иритах (разрастание непрозрачной пленки). Противопоказания: глаукома; заболевания сердца (ишемия, недостаточность); непроходимость ЖКТ, неспецифический язвенный колит, подавление перистальтики, ухудшение эвакуации, способствует развитию патогенной флоры; Назначать с осторожностью при аденомах простаты, и профессиях связанных с повышенной концентрацией внимания (водителей). |