Холиноблокирующие средства (холинолитики)

• Название: Холиноблокирующие средства (холинолитики)
• Дата: 18.12.2022
• Размер: 292 Kb.
• Имя файла: Kholinoblokatory.doc
• Тип: Документы; #850631
• страница: 2 из 4

1.3 Отравление М-холиноблокирующими средствами и меры по­мощи.

Отравление М-холиноблокирующими средствами может возникать как в случае применения высоких доз собственно М-холиноблокаторов, так и при использовании других лекарственных средств, в спектр актив­ности которых входит холинолитический эффект – противопаркинсони­ческие средства, антигистаминные средства, антидепрессанты. Иногда причиной отравления может быть употребление растений семейства пасленовых (красавки, белены, дурмана и др.).

Следует отметить, что, несмотря на причисление атропина к списку особо ядовитых лекарственных средств (venena), он имеет широкий те­рапевтический индекс, и величина LD у человека точно не определена. Для одних пациентов летальная доза атропина составляет около 100 мг, но ряд людей может переносить введение до 400 мг атропина.

При отравления атропином и другими М-холиноблокирующими средствами в клинической картине различают 2 стадии:

I стадия возбуждения. Проявляется сочетанием 4 синдромов:

• 
  нейротоксического: галлюцинации, бред, судороги, одышка;
  
• 
  антисекреторного: прекращается секреция слюнных и слизистых же­лез верхних отделов дыхательных путей, возникает сухость во рту, нарушается жевание и глотание, появляется першение в горле, пропа­дает голос (афония). Выключение секреции потовых желез приводит к тому, что теплоотдача путем испарения пота прекращается, температура тела повышается до 41-43°С. Одновременно расширяются кожные со­суды, чтобы скомпенсировать отдачу тепла путем излучения – возникает гиперемия кожи лица, шеи, рук и груди. На коже может появляться скарлатиноподобная сыпь;
  
• 
  атонического: происходит резкое снижение тонуса гладких мышц всех внутренних органов и мышц глаза. Появляется мидриаз, сопровож­дающийся полной утратой реакции зрачка на свет, фотофобией, наруша­ется острота зрения (паралич аккомодации), возникает задержка моче­испускания и дефекации;
  
• 
  кардиального: блокада вагусных влияний на миокард приводит к раз­витию тахикардии (до 120–160 ударов в минуту) и гипертензии (160/100 мм рт. ст.)
  

II стадия угнетения характеризуется развитием психического и двигатель­ного возбуждения, расширением зрачков, нарушением ближнего виде­ния, хрип­лым голосом, нарушением глотания, тахикардией, сухостью и покраснением кожи (в связи с нарушением теплоотдачи возможно повышение темпе­ратуры, особенно у детей), нарушением мочеотде­ления (необходима кате­теризация мочевого пузыря), амнезией, комой, выключением рефлексов, параличом дыхательного центра на фоне со­хранения симптомов блокады М-холинорецепторов.

При более тяжелом отравлении нарастает двигательное и психи­ческое возбуждение со спутанностью сознания. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слу­ховые галлюцинации, бред. В очень тяжелых слу­чаях возникают судо­роги, которые сменяются состоянием угнете­ния, комой. Смерть насту­пает от паралича дыхательного центра.

Помощь при отравлении.

- М-холиноблокирующие средства снижают мо­торную функцию ЖКТ, поэтому при пероральном введении яда промы­вание желудка дает эффект даже через 2–3 часа после его приема (часть токсического вещества остается в желудке).

- Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепторам. Поэтому М-холиномиметики малоэффективны при отравле­ниях атро­пином. Некоторый терапевтический эффект оказывает физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно. В осталь­ном лечение симпто­матическое. При приеме атропина внутрь не­обходимо промывание же­лудка через зонд с введением активированного угля, 0,05% раствора ка­лия перманганата или раствора та­нина (можно использовать крепкий чай). Для уменьшения возбуж­дения внутривенно вводят диазепам. При необходимости проводят искусственную вентиляцию легких. Для уда­ления яда из крови при­меняют гемосорбцию, форсированный диурез.

2. Ганглиоблокаторы (Н_N–холиноблокаторы). Общая характери­стика, механизмы действия, основные фармакологические эф­фекты.

Все ганглиоблокирующие средства – синтетические амины.

Ганглиоблокаторы блокируют Н_N-холинорецепторы нейронов: симпа­тических и парасимпатических ганглиев – действуют как антагони­сты Н_N-холинорецепто­ров вегетативных ганглиев. Их действие проявля­ется в устране­нии влияний симпа­тической и парасимпатической иннер­вации. Чем больше влияние той или иной ин­нервации, тем больше про­явится блокирующее действие:

• 
  на величину зрачков более выраженное влияние оказывает парасимпа­тическая иннервация: зрачки обычно несколько сужены (со­кращение круговой мышцы ра­дужки). В этом случае в большей степени проявится блокирующее влияние гангли­облокаторов на парасимпатиче­скую иннервацию – вызывают расширение зрачков (мидриаз).
  

Ресничная мышца получает в основном парасимпатическую ин­нерва­цию, блокада парасимпатических ганглий вызывают расслабление рес­ничной мышцы – паралич аккомодации;

• 
  сокращения гладких мышц ЖКТ и мочево­го пузыря (за исключе­нием сфинкте­ров), а также секреция слюнных, бронхиальных желез, же­лез желудка и кишечника определяются сти­мулирующим влиянием па­расимпатической иннервации. Гангли­обло­каторы снижают перисталь­тику ЖКТ, тонус мочевого пузыря, секрецию брон­хиальных и пищева­рительных желез;
  
• 
  хромаффинные кле­тки мозгового вещества надпочечников, каро­тидных клу­бочков – уменьшается выделение адреналина и норадреналина надпочечниками, что препятствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигатель­ного центров с Н_N-холинорецепторов каротидных клубочков;
  
• 
  ЧСС на 70% определяется тормозным влия­нием ва­гуса. Ганглиоблокаторы устраняют тормозное влияние вагуса на синоатриальный узел и обычно вызывают тахикардию;
  
• 
  сила сокращений желудочков сердца определяется влияниями симпа­тической иннервации (парасимпатическая иннервация желу­дочков бедна);
  
• 
  ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влия­ние симпатиче­ской иннерва­ции и ослабляют сокращения сердца. Ударный выброс сердца уменьшается. Несмотря на тахикардию, несколько уменьшается и минутный выброс сердца;
  
• 
  на атриовентрикулярную ганглиоблокаторы не оказыва­ют суще­ственного влияния: вагус оказывает тормоз­ное влияние, а симпатическая иннервация – активирующее. В норме эти влияния уравновешены.
  
• 
  большинство кровеносных сосудов (артерии и вены) получают только симпати­ческую иннервацию. Ганглиоблокаторы устраняют сти­мулирующее влияние симпатической иннервации и вызывают расшире­ние артериальных и венозных сосу­дов – артериальное и венозное давле­ние снижается. Артериальное давление снижа­ется также и из-за умень­ше­ния сердечного выброса. Снижению артери­ального дав­ления способ­ствуют блокада ганглиблокаторами N_N-xoлинорецепторов хромаффин­ных клеток мозгового вещества надпо­чечников и уменьшение продук­ции адрена­лина и норадреналина;
  
• 
  гладкие мышцы бронхов получают только парасимпатическую иннер­вацию, ко­торая оказывает бронхоконстрикторное влияние. В глад­ких мышцах бронхов имеются неиннервируемые β₂-адренорецепторы, которые возбуждаются адренали­ном (брохорасширяющее действие). В норме эти влияния уравновешены. Поэтому ганглиоблокаторы обычно не оказывают существенного влияния на тонус бронхов.
  

На фоне действия ганглиоблокаторов М-холиномиметики, адрено­миметики вызы­вают обычные эффекты.

Ганглиоблокаторы, проникая через гематоэнцефаличе­ский барьер (на­пример, мекамиламин), блокируют Н_N-холинорецепторы ЦНС.

• 
  ганглиоблокаторы уменьшают секрецию потовых желез (блок ати­пич­ной симпа­тической холинергической иннервации).
  

В медицинской практике используют в основном гипотензив­ное дей­ствие ганглиоб­локаторов.

По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицин­ской прак­тике, относятся к антидеполяризующим веществам. Имеются данные, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокирует откры­тые ионные каналы, а не Н-холинорецепторы. Вместе с тем от­дельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют Н-холино­рецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора). Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии яв­ляется причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние ор­ганы.

При переходе больного из горизонтального в вертикальное положе­ние наблюдается ортостатический коллапс, т.к. запаздывают компенса­торные сосудистые реакции. Пациенту необходимо не менее 1,4 часов по­сле введения препарата находится в горизонтальном положении.

Абсолютное противопоказание к применению ганглиоблокаторов – феохромоцитома, т.к. блокада вегетативных ганглиев повышает чувст­вительность периферических адренорецепторов (особенно α1), что мо­жет привести к резкому усилению прессорного эффекта циркулирую­щих катехоламинов.

Ганглиоблокаторы противопоказаны: при глаукоме, артериальной гипотензии, шоке, выраженном церебральном и коронарном атероскле­розе, тромбозах, ишемическом инсульте (менее 2- месячной давности), тяжелой почечной и печеночной недостаточности, субарахноидальном кровоизлиянии.

Нежелательно назначать: пациентам старше 60 лет – увеличивается риск тромбообразования в связи с вызванным ганглиоблокаторами за­медлением кровотока.
2.1. Классификация (по длительности действия):

• 
  короткого действия:
  

Треперия иодид (гигроний) относится к бисчетвертичным аммонийным соединениям, оказывает кратковременное ганглиоблокирующее дейст­вие (20–30 минут), поэтому удобно применять:

• 
  в анестезиологической практике для управляемой гипотензии;
  
• 
  как и другие ганглиоблокаторы может применяться в акушерской практике при нефропатии беременных, при эклампсии, для купирования гипертонических кризов.
  

Применяется внутривенно капельно в виде 0,1% раствора с изотони­ческим хлоридом натрия, действие наступает через 2–3 минуты, артери­альное давление восстанавливается через 10–15 минут после прекраще­ния вливания. При чрезмерном снижении давления применяют норадре­налин или мезотон.

Триметофана камфорсульфонат (арфонад): его аналог – гигроний (отечественный препарат). Роль катионного центра выполняет положи­тельно заряженный атом серы. Препарат способствует освобождению гистамина, вызывая покраснение кожи и, возможно, бронхоспазм.

Применяют:

• 
  при лечении неотложных гипертензивных состояний, т.к. способен вызвать ортостатический гипертензивный эффект за счет венозного на­полнения;
  
• 
  для контролируемой гипотензии в нейрохирургии, чтобы умень­шить кровотечение в операционном поле;
  
• 
  при остром отеке легких для уменьшения давления в легочных сосу­дах. Толерантность развивается через 48 часов.
  

Неэффективен при энтеральном введении, поэтому вводится внутривенно, действует меньше 10 минут.

• 
  средней продолжительности действия:
  

Азаметония бромид (пентамин) – симметричное бисчетвертичное ам­монийное соединение плохо всасывается в ЖКТ. В связи с этим наибо­лее целесообразно его парентеральное введение, что является его суще­ственным недостатком. Продолжительность эффекта 2–4 часа.

Применяется: при гипертонических кризах, спазмах периферических сосудов, почечной колике, бронхиальной астме (купирование острых приступов), при эклампсии, каузалгиях, при отеках легких и мозга. В урологической практике – при цистоскопии у мужчин для облегчения прохождения цитоскопа через уретру. В анестезиологической практике – для контролируемой гипотензии.

• 
  длительного действия:
  

Пемпидина тозилат (пирилен)) – третичный амин (длительность действия до 12 часов), хорошо всасывается в ЖКТ, ока­зывает быстрый ганглиоблокирующий и гипотензивный эффект; прони­кает через гематоэнцефалический барьер и оказывает блокирующее влияние на центральные холинорецепторы.

Применяют при:

• 
  спазмах периферических сосудов;
  
• 
  язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;
  
• 
  токсикозе беременных;
  
• 
  при гипертонической болезни можно назначать в комбинации с дру­гими гипотензивными средствами;
  
• 
  есть данные об успешном применении для предоперационной подго­товки у больных с легочной гипертензией и хроническим легоч­ным сердцем.
  

Противопоказан: при резко выраженном атеросклерозе, органических поражениях миокарда, закрытоугольной глаукоме, нарушении функции печени и почек, атонии желудка и кишечника.

Побочные явления: такие же, как у других ганглиоблокаторов, отно­сительно часто – запоры, вздутие живота, поэтому рекомендуется одно­временный прием слабительных, соблюдение соответствующей диеты.

Основные требования к таким веществам заключаются в следую­щем:

• 
  они должны обладать высокой активностью при различных путях вве­дения;
  
• 
  большой продолжительностью действия, низкой токсичностью и от­сутствием серьезных побочных эффектов;
  
• 
  желательно, чтобы привыкание к ним развивалось, возможно, медлен­нее или совсем не возникало.
  

2.2. Применение в медицине: показания, побочное действие, проти­вопоказания.

Наличие более селективных вегетативных блокирующих препаратов ограничивает применение ганглиоблокаторов.

Применяются:

• 
  для снижения кровяного давления, контролируемая гипотония пред­ставляет интерес для нейрохирургии из-за возможности уменьшать кро­вотечение в операционном поле;
  
• 
  способность триметафана вызывать ортостатический гипотензив­ный эффект за счет венозного наполнения используется при лечении не­отложных гипертензивных состояний, редко при гипертонической бо­лезни (в основном при гипертензивных кризах),
  
• 
  для симптоматической терапии тяжелых форм гипертонической бо­лезни;
  
• 
  для лечения острого отека легких, когда нарушается легочное крово­обращение;
  
• 
  артериальной эмболии,
  
• 
  облитерирующем эндартериите,
  
• 
  при язвенной болезни.
  

Побочные действия – к основным эффектам, наблюдаемым при резор­бтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтиче­ское значение, относятся следующие:

1. Центральная нервная система:

• 
  четвертичные аммонийные соединения и триметафан лишены цен­тральных эффектов, так как не проходят через гематоэнцефалический барьер. Мекамиламин легко попадает в центральную нервную систему и вызывает седативный эффект, тремор, хореоидное движения и психиче­ские отклонения;
  
• 
  может быть дизартрия (расстройство членораздельной речи), дизфа­гия (расстройство глотания).
  

Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встре­чаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с удушьем.

2. Глаз: поскольку цилиарная мышца получает, главным образом, пара­симпатическую иннервацию, ганглиоблокаторы вызывают мидриаз, на­рушение аккомодации. Влияние на зрачок не так легко предсказуемо, поскольку радужка получает как симпатическую (вызывающую расши­рение зрачка), так и парасимпатическую (вызывающую сужение зрачка) иннервацию. Так как в этой ткани преобладает парасимпатический то­нус, гаиглиоблокаторы обычно приводят к умеренному расширению зрачка.

3. Сердечнососудистая система: кровеносные сосуды получают вазо­констрикторные волокна, главным образом, от симпатической нервной системы, поэтому блокада ганглиев вызывает падения артериолярного и веномоторного тонусов. При этом расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давле­ние, так как уменьшаются и периферическое сосудистое сопротивление, и венозный возврат. Расширение периферических сосудов (например, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в со­ответствующих областях.

• 
  сердечные эффекты включают в себя снижение сократимости и уме­ренную тахикардию, поскольку синусовый предсердный узел управля­ется парасимпатической нервной системой;
  
• 
  следует учитывать, что выраженность ганглиоблокирующего эф­фекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответст­вующих центров. Так, если в условиях эксперимента разрушить сосудо­двигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижение артериального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергиче­ской (симпатической) иннервации эффект будет особенно хорошо вы­ражен.
  

4. Желудочно–кишечный тракт: уменьшается желудочная секреция, хотя и недостаточно эффективно, чтобы лечить пептические расстройства. Моторика полностью подавляется, может отмечаться констипация (запор). Не исключена возможность паралитического илеуса (заворот кишечника), угнетается секреция слюнных желез.

5 . Другие системы:

• 
  нормальная функция гладких мышц мочеполовой системы частично зависит от вегетативной иннервации. В связи этим ганглиоблокаторы вызывают нарушения мочеиспускания, в первую очередь его задержку у мужчин с аденомой простаты;
  
• 
  изменяется сексуальная функция, при этом умеренные дозы препара­тов могут нарушить и эрекцию, и эякуляцию;
  
• 
  ганглиоблокаторы снижают терморегуляторное выделение пота, од­нако гипертермия, как правило, не выражена (исключая ситуации с вы­сокой температурой окружающей среды), так как кожная вазодилатация обычно достаточна для поддержания нормальной температуры тела.