Холиноблокирующие средства (холинолитики)
 Скачать 292 Kb.
|
|
Противопоказания: при выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровообращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда, гипотонии. При применении ганглиоблокаторов встречаются серьезные осложнения: смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в даче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также введении прозерина, являющегося антагонистом этих веществ. С целью повышения артериального давления следует использовать адреномиметические средства. Вещества, возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацеклидин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики ЖКТ, атонии мочевого пузыря. При длительном применении ганглиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соединениям). 3. Курареподобные средства (миорелаксанты – Нм-холиноблокаторы). Общая характеристика, механизм действия, основные фармакологические эффекты. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы и вызывающие расслабление скелетных мышц, называют миорелаксантами периферического действия, так как известны миорелаксанты центрального действия (например, бензодиазепины). По химическому строению большинство курареподобных средств относится к четвертичньим аммониевым соединениями с двумя катионными центрами (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами Н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Курареподобные средства взаимодействуют с М-Холинорецептами нейромышечных синапсов, угнетая нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны. Их взаимодействие с Н-холинорецепторами концевых пластинок, ведет к нарушению функции мышечной клетки и вялому параличу. Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца. При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли. Считают, что это является результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов. Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют Н-холинорецепторы ганглиев и мозгового вещества надпочечников, повышая артериальное давление, деполяризующие курареподобные вещества стимулируют окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов. Миорелаксанты применяют в основном в хирургической практике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. Ранее миорелаксанты использовали при операциях с использованием средств для ингаляционного наркоза, так как эти средства сначала вызывают анальгезию, затем выключение сознания и только в более высоких концентрациях расслабляют скелетные мышцы. Активность и продолжительность действия антидеполяризуюших кураре подобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексанала или тиопентал-натрия. Из растений, используемых для изготовления кураре, был выделен алкалоид тубокурарин, который стали выпускать в виде лекарственного препарата. После внутривенного введения тубокурарина расслабление скелетных мышц начинается через 1–2 мин. Полное расслабление мышц достигается через 3–5 мин. Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук, затем мышцы конечностей, туловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма и наступает остановка дыхания (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зависимости от дозы 40–60 мин. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке. Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэтической дозы называют широтой миопаралитического действия. У тубокурарина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких. Блокируя НM-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим ацетилхолин не вызывает деполяризации мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому его относят к антидеполяризующим миорелаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолинэстеразных средств, ацетилхолин вытесняет тубокурарин из соединения с NМ–холинорецепторами. При этом нервно-мышечная передача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях. Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анестезиологической практике используют панкуроний, векуроний, пипекуроний, атракурий, мивакурий. Неостигмин (антихолинэстеразное средство) , используют, в частности, в качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия. Для устранения эффектов неостигмина, связанных с активацией парасимпатической иннервации, за 5–10 мин до неостигмина вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию). Известен ряд других курареподобных препаратов – синтетических, полусинтетических и получаемых из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем некоторые из них могут влиять и на другие холинергические синапсы. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на Н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового вещества надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное М-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии. Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов. 3.1. Классификация: Нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами: 3.1.1.Антидеполяризующего типа действия: Блокируют Н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующими средствами могут быть конкурентными (панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, атракурий)и неконкурентными (например, престонал) Н-холиноблокаторами. В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки. Все антидеполяризующие миорелаксанты высоко ионизированы, поэтому не проникают через биологические барьеры (ГЭБ, плаценту) и не всасываются в ЖКТ – назначаются исключительно внутривенно, имеют малый объем распределения (чуть больше объема крови). Длительность действия соответствует пути элиминации – выделяемые через почки (тубокурин, панкуроний, пипекуроний) действуют дольше (более 60 мин), чем элиминируемые преимущественно печенью. Пипекурония бромид (ардуан) – один из наиболее популярных представителей этих препаратов, т. к. не освобождает гистамин из тканевых депо (нет угрозы бронхоспазма), не изменяет ЧСС и не снижает АД, отличается длительностью действия – около 2 ч. Панкурония бромид (павулон) активнее тубокурарина (после внутривенного введения препарата миорелаксация развивается через 4-6 мин и продолжается около 60 мин), практически не обладает гистаминогенными и ганглиоблокирующими свойствами, но блокирует М2-холинорецепторы и поэтому вызывает тахикардию, что является его недостатком. Атракурий действует кратковременно (15–30 мин), так как подвергается неэнзиматическому гидролизу (элиминация Хофманна) и частично – действию бутирилхолинэстеразы; лучше переносится – меньше снижает давление и меньший риск бронхоспазма. Поскольку элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат можно применять у больных с печеночной или почечной недостаточностью. В последние годы практически вытеснен из клиники цисатрикурием, который, сохраняя все достоинства первого, обладает меньшим риском побочных эффектов. 3.1. 2. Деполяризующего типа действия: суксаметония хлорид (дитилин) Существуют миорелаксанты деполяризующего действия, из которых в клинической практике применяют суксаметоний (сукцинил-холин, дитилин, листенон). Суксаметоний – по химическому строению представляет соединение двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин). Поэтому на НM-xoлинорецепторы скелетных мышц суксаметоний сначала действует точно так же, как и ацетилхолин – возбуждают Н-холинорецепторы, вызывая стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале наблюдаются мышечные подергивания – фасцикуляции (нервно – мышечная передача кратковременно облегчается), но через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект, так как действие суксаметония отличается от действия ацетилхолина: в противоположность ацетилхолину суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. На фоне стойкой деполяризации медиатор (ацетилхолин) не может вызывать потенциалы действия. Передача возбуждения в нервно-мышечных синапсах нарушается, после фасцикуляции наступает расслабление скелетных мышц. Длительность действия препарата 3–5 мин. Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов приведена в таблице на примере тубокурарина и суксаметония:
Суксаметоний может быстро гидролизоваться псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой), содержащейся в плазме крови и различных тканях. В случае генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови суксаметоний может действовать гораздо длительнее (до 2–6 ч). Генетический дефект образования псевдохолинэстеразы наследуется по рецессивному типу, его частота в большинстве популяций не превышает 2-4%, в популяции чехов и словаков -7%, евреев Ирана и Ирака – 10% (частота гомозиготного носительства достигает в них 1 : 400), в Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием фермента составляет 2,5%. Прекратить действие суксаметония можно путем переливания свежей цитратной крови. В отличие от влияния на действие миорелаксантов антидеполяризующего типа антихолинэстеразные средства не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония. Это связано с тем, что антихолинэстеразные вещества: 1) ингибируют холинэстеразу плазмы крови; 2) повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин поддерживает состояние стойкой деполяризации). Побочные эффекты суксаметония: мышечные боли после окончания хирургической операции (связаны с мышечными фасцикуляциями в начале действия препарата); возможен рабдомиолиз; гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов К+ в связи со стойкой деполяризацией); По активности основные препараты можно разместить в следующем порядке: пипекурония бромид панкурония бромид тубокурарина хлорид дитилин 3.2. Применение в медицине: показания, побочное действие, противопоказания. Курареподобные препараты широко применяют: в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. при лечении столбняка, при электросудорожной терапии (в зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства) вводят препараты с необходимой продолжительностью действия. Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера: артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). для ряда препаратов типична тахикардия (панкуроний). иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутриглазного давления (дитилин). для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. у лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6–8 ч и более вместо обычных 5–10 мин) Противопоказания: следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте. следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания. Отравление, вызванное высокими дозами четвертичных аммонийных антимускариновых препаратов, проявляется периферическими признаками парасимпатической блокады без или с небольшими центральными эффектами атропина. Эти вещества могут привести к значительной блокаде ганглиев с заметной ортостатической гипотензией. 3.3. Антагонисты курареподобных средств Эффективные антагонисты – ацетилхолинэстеразные ферменты. Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества – прозерин, галантамин, Последние блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Как уже отмечалось, это приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с Н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином (4-амино-пиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов. Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин 3.4. Средство для устранения злокачественной гипертермии – дантролен. Дантролен – миорелаксант периферического действия (действует вне ЦНС), обладает уникальным механизмом спастической активности: тормозит освобождение кальция из саркаплазматического ретикулума скелетной мускулатуры. Симптоматическое лечение может потребовать коррекции температуры тела с помощью влажных обертываний и борьбы с судорогами с помощью диазепама. 4. Холиноблокаторы смешанного типа действия (М,Н-холиноблокаторы) Апрофен – синтетическое соединение, которое блокирует все типы М- и Н-холинорецепторов. Молекулы содержат третичный азот, поэтому они достаточно легко проникают через гистогематические барьеры и хорошо всасываются даже при пероральном введении. Фармакологические эффекты: сочетает в себе свойства М-холиноблокирующих и ганглиоблокирующих средств. Однако, его эффект реализуется в основном, в отношении гладких мышц, а влияние на железы и миокард выражено крайне слабо. |