Хромосомные болезни

• Название: Хромосомные болезни
• Дата: 22.09.2020
• Размер: 256.5 Kb.
• Имя файла: Khromosomnye_bolezni_informats_materialy_dlya_studentov.doc
• Тип: Документы; #139046
• страница: 7 из 7

Клинические проявления.

Клинически этот синдром характеризуется следующими призна­ками: макро- и долихоцефалия, удлиненное лицо, широкий прямой лоб с высокой границей волос и увеличенными лобными буг­рами, гипертелоризм, реже страбизм, уплощенная и гипоплазированная средняя часть лица, высокие аркообразные брови, клювовидный нос, большой выступающий подбородок, толстые губы, увеличен­ное расстояние между зубами, высокое арковидное небо. Особенно характерным признаком являются оттопыренные низко расположен­ные ушные раковины, плохо сформированные со сглаженным завит­ком и противозавитком, а также мягкими мочками. Наиболее важ­ным в диагностическом отношении симптомом синдрома считают увеличение тестикул или макроорхизм, а нередко тотальное увели­чение гонад — макрогенитализм с гиперпигментацией мошонки. Нередко отмечают крипторхизм и отсутствие складчатости мошон­ки. Но самым основным признаком синдрома FRAX считается ум­ственная отсталость. Большинство пациентов страдают умственной отсталостью в степени дебильности. Однако существует широкая ва­риабельность коэффициента интеллектуальности (IQ) у больных в пределах от 13 до 75 единиц. Показано незначительное снижение ин­теллекта с возрастом. У детей наблюдается сочетание аутизма с ги­перактивностью, двигательной расторможенностью, неадекватным поведением. Предполагают, что проявления аутизма в поведении связаны со структурными изменениями мозжечка и дефектами лоб­ных долей головного мозга (Hagerman, 1990). При исследовании го­ловного мозга с помощью метода ядерно-магнитного резонанса у больных и гетерозиготных носительниц обнаруживают уменьшение размера червя мозжечка, особенно его задней доли, и варолиева мо­ста. Размеры IV желудочка при этом увеличены. Наиболее частыми неврологическими признаками бывают мышечная гипотония, гене­рализованная гиперрефлексия, спастическая параплегия, координаторные нарушения, неонатальные судороги и единичные эпи-лептиформные приступы, чаще эпизодические на фоне фебрильных состояний, не требующие длительной специфической терапии и на­поминающие доброкачественную возрастзависимую эпилепсию (Hecht, 1991).
ХРОМОСОМА У.

Хромосома У — одна из маленьких по величине хромосом в кариотипе человека. Величина этой половой хромосомы варьирует в зависимости от размера гетерохроматинового района ее длинного плеча и сравнима по длине с хромосомами группы G или между хромосомой 18 и 21-22. Данная хромосома довольно хорошо изучена и картирована (Affara et al., 1996). Эта гоносома определяет муж­ской пол: кариотип 46,ХУ. Кариотипы без хромосомы X с одной хромосомой У не совместимы с жизнью плода. Отсутствие хромосо­мы У в кариотипе при мужском фенотипе встречается, в основном, в виде мозаичных форм с хромосомным набором 45,Х/46,ХУ, что ведет к нарушению полового развития у мужчин, у детей же наблю­дают малый рост и множественные соматические аномалии (крыло­видная складка и низкий уровень волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, птоз, деформированные низко рас­положенные ушные раковины, деформация грудной клетки и гру­дины). В общем, наблюдаемые признаки аналогичны таковым при синдроме Шерешевского-Тернера у девочек. Кроме того, хромосо­ма У характеризуется большим гетерохроматиновым участком длин­ного плеча, не содержащим уникальных генов (Прокофьева-Бельговская, 1986), подобно хромосомам 1, 9 и 16. Однако встречаются описания семейных случаев, когда при увеличенном блоке гетерохроматина наблюдали высокий рост и нарушения поведения (Dorus, 1978), а также сообщения о делениях Уq (Fitch et al., 1985). Известны также различные формы полисомии хромосомы У, при которых не­редко наблюдают умственную отсталость (Ion et al., 1994).
Полисомии У.

Полисомии У встречаются в виде дисомии У с кариотипом 47,ХУУ и трисомии У с кариотипом 48,ХУУУ. Эти два синдрома достаточно хорошо изучены еще в 70-х гг. Особенно следует отме­тить полисомию с кариотипом 48,ХХУУ—вариант синдрома Клайн-фельтера, как первую описанную форму полисомии У (Muldal, Ockey, 1960). Фенотипически эта форма не отличается от синдрома Клайнфельтера.

Дисомия У.

Клинически при синдроме дисомии У (кариотип 47,ХУУ) от­сутствуют обязательные признаки, которые характерны для других гоносомных синдромов, но среди необязательных признаков непре­менно следует отметить высокий рост, нарушения поведения, физи­ческие аномалии, умственную отсталость, нарушение половой дифференцировки (Давиденкова и др., 1973; Kitsiou, Bartsocas,1986; Fryns et al., 1995). Частота встречаемости этого синдрома 1,5 на 1000 новорожденных. Цитогенетическими исследованиями показано, что у взрослых индивидуумов мужского пола с ростом выше 196 см и вы­раженными отклонениями в поведении каждый четвертый имел ка­риотип 47,ХУУ. При обследовании семейных случаев индивидуумы мужского пола с нормальным кариотипом, в том числе и дети, и с дисомией У имели резкие ростовые отличия в пользу последних. На­рушения поведения у многих больных проявляются в тех или иных агрессивных, иногда антиобщественных поступках. У больных с до­бавочной хромосомой У обнаруживают психопатические черты ха­рактера, импульсивность, отсутствие сильных привязаностей, пло­хое владение собой по поводу примитивных эмоций. Многие дети, страдающие этим заболеванием, растут и воспитываются в семьях, но они всегда склонны к неправильному поведению и антисоциаль­ным поступкам. Показано также, что большинство опубликованных случаев синдрома дисомии У обнаруживают в психиатрических боль­ницах или лечебно-профилактических учреждениях как детского, так и взрослого профиля для содержания особо опасных для обще­ства лиц, а также в тюрьмах. У некоторых больных наблюдают ши­зофрению, депрессивные психозы, тяжелые формы психопатий и эпи­лепсии. Среди физических аномалий наблюдают макроцефалию, увеличение конечностей, прогнатизм, выступающие надбровные дуги, высокое небо, гипертрофию языка, грубые черты лица. Соче­тание всех этих признаков создает впечатление больного, страдаю­щего акромегалией. При данном синдроме наблюдают снижение интеллекта, у многих отмечают легкую олигофрению. В отдельных случаях умственная отсталость отягощается психопатизацией лич­ности. У многих больных отмечают нарушение половой дифференцировки (крипторхизм, гипогонадизм, дисплазия гениталий). В боль­шинстве своем мужчины, страдающие этим синдромом, фертильны. Дети, рождающиеся от этих мужчин, в редком случае имеют нор­мальный кариотип.

Трисомии У.

Встречаются единичные сообщения о полной форме трисомии У — кариотип 48.ХУУУ (Ridler et al.,1973). При этом обнаружива­ют умственную отсталость, поперечную складку на ладонях, гипо­плазию зубной эмали, паховые грыжи, неопущение яичек, аномалии крупных сосудов (стеноз легочной артерии). Кроме того, описаны случаи мозаицизма 47,ХУУ/48,ХУУУ (Teyssier, Pousset, 1994), куда входит и сообщение о заключенном из австралийской тюрьмы, осуж­денном за убийство, а также случаи с кариотипом 49,ХУУУУ у де­тей до семи лет—глубоких инвалидов с грубыми неврологическими и психологическими расстройствами. В целом каждый подобный слу­чай до настоящего времени нуждается в тщательном изучении и опи­сании.
ТРИПЛОИДИИ ХРОМОСОМ.

Впервые живорожденный ребенок с полной формой триплои-дии хромосом (кариотип 69,ХХУ или 69,ХХХ) был описан в конце 60-х годов; до этого времени было известно только о мозаичных формах синдрома, когда наряду с триплоидным присутствовал и диплоидный клеточный клон. Популяционная частота синдрома неизвестна, несмотря на то, что описано около 100 случаев вместе с мозаичными формами. Беременность таким плодом осложняется многоводием и токсикозом второй половины, дети рождаются срез­кой пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не превы­шает 1800 г) при беременности 34-35 недель. Продолжительность жизни детей до 6-7 месяцев (Faix et al., 1984). При данном синдроме наблюдают следующие признаки: микрофтальмия, колобома радуж­ки, гипертелоризм, расщелина губы и неба, низко расположенные ушные раковины, микрогения, синдактилия кистей и стоп, искрив­ление пальцев кистей и стоп, косолапость, гипоспадия или эписпа-дия, гипоплазия полового члена, аплазия наружных половых орга­нов, крипторхизм. Из аномалий внутренних органов известны по­роки сердца и крупных сосудов (дефекты перегородок и крупных сосудов), мочевой системы (кистозная дисплазия почек, гидроуре-тер, гидронефроз), желудочно-кишечного тракта (нарушения пово­рота кишечника, гипоплазия и агенезия желчного пузыря), желез внутренней секреции (гипоплазия надпочечников). Но самым основ­ным проявлением этого синдрома являются пороки головного моз­га, которые часты и специфичны. Самыми частыми из них являются спинномозговые грыжи (Лазюк, 1991), которые при других хромо­сомных синдромах практически не встречаются (исключение — син­дром Эдвардса). При триплоидии также с высокой частотой встре­чаются пороки прозэнцефалической серии (Royston, Bannigan, 1987). Часто прозэнцефалия сочетается с гидроцефалией, что не встречается ни при одном хромосомном синдроме. Отмечают также цикло-пию и цебоцефалию, встречаются агенизия мозолистого тела, лиссэнцефалия, аплазия или гипоплазия мозжечка. Триплоидия хромо­сом считается единственной формой плоидности, совместимой с той или иной продолжительностью жизнью (Лазюк, 1991). Известно так­же не одно сообщение о живорожденном ребенке с тетрасомией (Pittetal., 1981; Teyssier etal.,1997).

МАРКЕРНЫЕ ХРОМОСОМЫ И МОЗАИЧНЫЕ ФОР­МЫ РАЗЛИЧНЫХ ХРОМОСОМНЫХ СИНДРОМОВ.

Суммируя сообщения об известных хромосомных синдромах и аномалиях, следует сказать, что затруднений в цитогенетической ди­агностике они, в основном, не вызывают. Однако, как отмечено выше, известны случаи, когда методы классической цитогенетической ди­агностики мало эффективны, а подчас бессильны. При этом в пер­вую очередь следует отметить добавочные (дополнительные) мини-хромосомы в кариотипе. Частота встречаемости маркерных хромо­сом определяется как 1-2 случая на 1000 при проведении пре- и пост-натальной цитогенетической диагностики (Buckton et al., 1985; Tozzi et al., 1988). Многочисленные исследования показывают, что мар­керные хромосомы могут сегрегировать в семье, вызывая у одних членов умственную отсталость и ВПР, т.е. признаки хромосомной аномалии или синдрома, в то время как другие остаются фенотипи-чески нормальны и умственно сохранны. Как правило, дополнитель­ную в кариотипе (маленьких размеров) маркерную хромосому не­возможно идентифицировать традиционно-цитогенетическими ме­тодами, применяя даже высокоразрешающие способы определения. А между тем, анализ их происхождения и причастность к той или иной хромосомной аномалии или синдрому необходим для плани­рования деторождения в семье, для тактики проведения пренаталь­ной диагностики (Ворсанова и др., 1990; 1991а; Зерова-Любимова, 1992; Vorsanova et al, 1994a,b). В данных случаях только применение методов молекулярно-цитогенетической диагностики позволяет оп­ределить происхождение маркерной хромосомы, ее хромосомоспе-цифичность и правильно ориентировать семью при генетическом кон­сультировании (Buckton et al., 1985; McDermid et al., 1986).

Мозаичные формы различных хромосомных синдромов также нуждаются в проведении молекулярной диагностики, особенно когда речь идет о небольшой доле аномальных клеток в организме больно­го (до 20%). Причем, довольно часто, лишь при использовании моле- кулярных методов удается обнаружить мозаичные формы заболева­ния, в то время как после стандартного цитогенетического исследова­ния обнаруживается нормальный кариотип при клиническом прояв­лении синдрома. Такое уточнение диагноза необходимо для ведения больного, особенно в случаях гоносомных синдромов, в плане своев­ременной гормональной коррекции. Кроме того, диагностика моза­ичных форм такого гоносомного синдрома, как синдром Тернера, при незначительной доле аномального клона (15-20%) клеток требует бо­лее тщательных молекулярных исследований для генетического кон­сультирования в дальнейшем. Трудности при генетическом консуль­тировании обусловлены тем, что такие больные чаще способны вос­производить потомство по сравнению с пациентами, страдающими полной формой заболевания. А между тем, женщины с мозаицизмом по половым хромосомам имеют высокий риск рождения ребенка с ВПР и задержкой психомоторного развития (Бужиевская, Выговская, 1990). Кроме того, прослеживается наследственная предрасположенность к нерасхождению половых хромосом, что подтверждает также необхо­димость тщательного молекулярно-цитогенетического обследования детей с клиническими признаками гоносомного синдрома и их роди­телей (даже при нормальном кариотипе).

Молекулярно-цитогенетическая диагностика помогает также разобраться в сложных случаях хромосомной патологии, такой как транслокации с участием нескольких хромосом, а также несбаланси­рованные и сбалансированные транслокации с клинической карти­ной хромосомных синдромов, делеции и изохромосомы с атипичны­ми фенотипическими проявлениями. В качестве примера мы приво­дим описания наиболее интересных случаев из практики лаборато­рии молекулярной цитогенетики нервно-психических заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава Рос­сии, а также Центра клинической морфологии и генетики Ростовс­кого государственного медицинского университета Минздрава Рос­сии, где необходимость применения молекулярно-цитогенетической диагностики была очевидна.