Хромосомные болезни
 Скачать 256.5 Kb.
|
|
Частичная трисомия короткого (р) плеча хромосомы 9. Частичная трисомия короткого плеча хромосомы 9 - 9р+ — одна из наиболее частых форм частичных трисомии. Опубликовано более 200 сообщений о данной трисомии, впервые которую описал Rethore с соавторами в 70-х гг. Цитогенетические формы. Трипликацию хромосомного материала наблюдают в районе p11—>р21-22—>pter, причем, критическим участком для возникновения синдрома является 9р 13—>9р22. Клинические проявления. Клинически частичную трисомию короткого плеча хромосомы 9 описывают следующим образом: умственная отсталость, задержка роста, микробрахицефалия, энофтальм, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных шелей, нос с характерным круглым кончиком, опущенные углы рта, оттопыренные большие низко расположенные ушные раковины, короткая складчатая шея, редкие волосы, воронкообразная грудная клетка, гипоплазия дистальных фаланг пальцев рук, гипоплазия ногтей, гипогонадизм, гипоплазия малых губ. Своеобразность лицу придает очень короткая верхняя губа, обнаженные зубы, по форме напоминающие конские, и выраженная асимметрия лица при открывании рта. Из аномалий внутренних органов отмечают врожденные пороки сердца и поражение почек (удвоение мочеточников, подковообразная почка). К менее постоянным проявлениям относят выступающие лобные доли, гипертрихоз, пятна цвета «кофе с молоком» на коже, эпикант, косоглазие, микрогнатию, высокое небо, сколиоз, сакральный синус, синдактилию, широкие пальцы стоп. Больные дети рождаются в срок с умеренной пренатальной гипоплазией (масса тела новорожденных до 3000 г). Среди больных девочки встречаются чаще мальчиков. Трисомия 9р является четким клиническим синдромом. Синдромы частичных моносомий Моносомия короткого плеча хромосомы 4 (4р-) (синдром Вольфа-Хиршхорна). Хромосома 4—крупная субметацентрическая хромосома группы В. Данную хромосому идентифицируют в кариотипе после дифференциальных методов окрашивания. Впервые синдром моносомии по короткому плечу хромосомы 4 описали Вольф с соавторами и Хиршхорн с соавторами в 1965 году независимо друг от друга (Hirschhom etal., 1965; Wolf etal., 1965), с тех пор синдром носит название авторов. Частота встречаемости в популяции 1 случай на 100 000. Цитогенетические формы. Цитогенетически при данном синдроме обнаруживают утрату части материала короткого плеча хромосомы 4, причем критическим сегментом для возникновения синдрома является 4р16. Длина делетированного сегмента обычно составляет около половины длины короткого плеча хромосомы 4. Клинические проявления. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна рождаются у молодых родителей в срок с резко выраженной гипотрофией (средний вес при рождении 2000 г). Основным клиническим признаком синдрома является резкая задержка психомоторного и физического развития, а характерные проявления выражаются в микроцефалии, гипертелоризме, клювовидном носе с выступающим надпереносьем, микрогении, деформированных ушных раковинах с преарикулярными складками, гипоспадии, гипотонии мышц, судорогах, во время которых часто известны смертельные исходы. Довольно часты расщелины верхней губы и неба, деформации стоп, маленький рот с опущенными углами, эпикант, деформированные оттопыренные ушные раковины с вертикальными складками кожи впереди. В описании также встречаются небольших размеров гемангиомы кожи в области лица. Характерным признаком синдрома является наличие неправильной формы (иногда воронкообразной) углубления в области крестца (sinus sacralis). Среди пороков внутренних органов отмечают пороки сердца, почек, желудочно-кишечного тракта. При наличии умственной отсталости, как ведущего признака синдрома, данные о строении головного мозга весьма скудны. Некоторые из авторов отмечают агенезию или гипоплазию мозолистого тела, гипоплазию мозжечка или недоразвитие его червя, другие не выявляют аномалий мозга. Комплекс аномалий внутренних органов и характерный фенотип позволяют поставить правильный диагноз при клиническом исследовании. Моносомия короткого плеча хромосомы 5 (5р-) (синдром «крика кошки» ). Хромосома 5 является крупной субметацентрической хромосомой группы В. Возможность отличить ее от хромосомы 4 появилась после разработки методов дифференциального окрашивания. В настоящее время можно с уверенностью говорить о нескольких строго клинически очерченных синдромах, связанных с аномалиями этой хромосомы, один из которых носит название синдрома «кошачьего крика» (моносомия по короткому плечу хромосомы 5) (Dobbs et al., 1988). В 1963 году (до эры диагностического дифференциального окрашивания хромосом) Лежен с соавторами (Lejeun et al., 1963), обследуя детей со специфичными черепно-лицевыми дисморфиями и необычным плачем, напоминающим кошачье мяуканье, обнаружили укорочение одной из хромосом группы В. Впоследствии, при применении методов окрашивания, было установлено, что делегированной хромосомой является хромосома 5. Синдром, учитывая основной его признак—крик кошки, связанный с изменениями гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или необычная складчатость слизистой, уменьшение надгортанника), стали называть синдромом «кошачьего крика» или по цитогенетической картине – «5р-». Этот синдром встречается чаще всех других синдромов, связанных с делециями аутосом. По данным многих авторов данный синдром встречается с частотой 1 на 45000 рождений. Цитогенетические формы. Цитогенетические исследования показывают выраженный полиморфизм: от утраты трети до половины длины короткого плеча хромосомы 5 (Walker et al.,1984). Потери всего короткого плеча или небольшого его фрагмента встречаются редко. Показано, что клиническая картина синдрома связана лишь с небольшим участком короткого плеча хромосомы 5 (5р15.1-р15.2) В основном, этот синдром связан с типичными делециями, реже при клинике этого синдрома встречаютя кольцевые хромосомы - г(5), изредка отмечается мозаицизм и потеря хромосомного материала в клетках больного как результат родительской транслокации. Корреляция частоты рождения детей с синдромом и возрастом родителей не выявлена. Клинические проявления. Продолжительность жизни больных точно не установлена. В большинстве случаев смерть наступает от присоединившейся инфекции, пневмонии и дыхательной недостаточности. Дети рождаются с несколько сниженной масорй тела — 2500 г. Характерными признаками являются: специфический плач, отставание умственного и физического развития, микроцефалия, низко расположенные деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, косоглазие и гипотония мышц. У трети больных обнаруживают атрофию зрительного нерва. Такие диагностические признаки, как луннообразной формы лицо, «кошачий крик», мышечная гипотония с возрастом постепенно исчезают, а, напротив, микроцефалия, косоглазие, отставание умственного и физического развития прогрессируют. Из пороков внутренних органов чаще всего встречаются пороки сердца (дефекты перегородок, незаращение боталло-ва протока). В отдельных случаях при аутопсии обнаруживают микроцефалию, аринэнцефалию, микрогирию больших полушарий, гипоплазию мозжечка, внутреннюю гидроцефалию (Лазюк, 1991). Непостоянны пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта. Генетический прогноз в семье зависит от цитогенетических данных у родителей, при сбалансированных транслокациях с участием хромосомы 5 он высок. Микроцитогенетические синдромы Следует отметить также нозологические формы (всего около 20), обусловленные микроперестройками (делециями и дупликациями). Наиболее известные из них: синдромы Прадера-Вилли или Ангельмана в зависимости от родительского происхождения микроделеции в импринтированном районе 15qll-ql3; синдром Видемана-Беквита (дупликация сегмента 11р15); синдром Лангера-Гидеона (микроделеция 8q24.11 -q24.13); ретинобластома (микроделеция 13ql4); Миллера-Диккера (микроделеция 17р13.3); синдром Вильямса (микроделеции 7qll и реже— Ilql3-ql4; 22q-); синдром ДиДжорджи (микроделеция 22ql 1). Синдромы Прадера—Вилли и Ангельмана как модель изучения импринтинга Выше указанные синдромы относятся к импритированным болезням, т. е. причиной их возникновения может быть наличие микроделеции околоцентромерной области длинного плеча 15 хромосомы либо однородительская дисомия 15 хромосомы. В случае делеции в материнской хромосоме или однородительской дисомии отцовского происхождения развивается синдром Ангельмана; если делеция наблюдается в отцовской хромосоме или однородительская дисомия материнского происхождения развивается синдром Прадера-Вилли. Молекулярная организация хромосомного района 15(qll—ql3) Наиболее частым хромосомным дефектом при СА и СПВ является интерстициальная делеция критического района 15(qll—ql3) протяженностью 4 м.п.н., который содержит кластер импринтированных генов (2— 3 м.п.н.) и неимпринтированную область (1—2 м.п.н.). Критическая для СПВ область занимает примерно половину района 15(ql 1— ql3) и содержит четыре белок-кодирующих гена (NDN, ZNF127, MAGEL2, SNRPN), а также семь генов, кодирующих нетранслируемые РНК: ZNF127AS, PAR5, PARSN, IPW, PARI, C15orf2, PWCR1. Все перечисленные локусы экспрессируются моноаллельно на хромосоме отцовского происхождения. Моноаллельная экспрессия на материнской хромосоме показана для двух генов — UBE3Aи АТР10С, расположенных в дистальной части района 15(ql 1—ql3). Клиническая характеристика синдрома Прадера—Вилли Впервые синдром Прадера—Вилли (СПВ) был описан в 1956 г. Основными диагностическими признаками являются ожирение, мышечная гипотония, низкий рост, гипогонадизм, умственная отсталость различной степени выраженности и признаки дизэмбриогенеза (долихоцефалия, миндалевидный разрез глазных щелей, гипертелоризм, эпикант, микрогнатия, рыбообразный рот, высокое небо, диспластичные ушные раковины, акро-микрия, аномалии дерматоглифики и др). Для пренатального периода характерна слабая подвижность плода в отличие от нормально протекающей беременности, вследствие чего масса тела ребенка при рождении не превышает 2,8 кг. Неонатальному периоду свойственны гипорефлексия, скудное питание из-за ослабления глотательного и сосательного рефлексов. В результате глубокой гипотонии может возникнуть асфиксия. Затруднения при кормлении постепенно проходят к 6 мес. В течение первых 12—18 мес развивается неконтролируемая гиперфагия, которая вызывает множество соматических и физиологических проблем, в частности ожирение и сердечную недостаточность. Больные отстают в росте и развитии. Вторичные половые признаки если и появляются, то слабо выражены у обоих полов. Гипопигментация выявляется у 75 % больных. Продолжительность жизни составляет 25—30 лет. Взрослым больным свойственны эмоциональная лабильность, пониженные моторная активность и познавательная способность, гиперфагия и различные степени умственной отсталости. Необходимо отметить, что СПВ характеризуется широким клиническим полиморфизмом и встречаются неклассические формы заболевания. Поэтому необходимо дифференцировать СПВ от синдромов Коэна, Опица—Фриаса, Барде—Билля, Олбрайта и умственной отсталости, сцепленной с ломкой Х-хромосомой. Частота синдрома в различных популяциях составляет 1 : 10000 —20 000 новорожденных. Основная масса случаев возникает спорадически, но встречаются и семейные формы. Риск повторного рождения ребенка с СПВ зависит от генетической причины заболевания в каждом конкретном случае. Клиническая характеристика синдрома Ангельмана Впервые синдром Ангельмана (СА) был описан в 1965 г. и получил название синдрома «счастливой куклы». Основными диагностическими признаками являются: микробрахицефалия с уплощенным затылком, большая нижняя челюсть, приоткрытый рот с выступающим языком, макростомия, редко растущие зубы, гипопигментация. Из неврологических проявлений наиболее характерны задержка умственного и моторного развития, атаксия, гипотония, судорожная готовность, гиперрефлексия и гиперкинезия. Приступы неконтролируемого смеха, хлопанье в ладоши и специфическое выражение лица предопределили название синдрома (MIM 105 830). В 1982 г. синдром получил теперешнее название. Диагностика в первые годы жизни затруднена, а в последующие годы синдром необходимо дифференцировать от синдромов Петерса—Пласа, Ретта и тригоноцефалии Опица. Гипопигментация отмечается у 40% больных и схожа с таковой при СПВ. Частота синдрома в популяции составляет 1:20 000. Синдром Беквита-Видемана Минимальными диагностическими признаками являются: макроглоссия, грыжа пупочного канатика, макросомия, насечки на мочках ушей, гипогликемия. Клиническая картина:наиболее часто у больных встречается макроглоссия и омфалоцеле (пуповинная грыжа или реже – расхождение прямых мышц живота). Популяционная частота: 1: 10 000-12 000 новорожденных. Клинические проявления: макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя отмечается с рождения (длина новорожденных более 52 см, вес 4 кг и выше) или развивается постнатально. Возможны: умеренная микроцефалия, гидроцефалия, выступающий затылок, аномалия прикуса, гипоплазия верхней челюсти и относительная геперплазия нижней челюсти, экзофтальм, относительная гипоплазия орбит. Типичный признак – вертикальные бороздки на мочках ушей, встречаются также округлые вдавления на задней поверхности завитка. Часто имеются гемигипертрофия (увеличение одной половины тела: левой или правой). Со стороны кожи часто отмечаются пигментные невусы. Также характерна висцеромегалия (увеличение внутренних органов: гепатомегалия, нефромегалия, панкреатомегалия, кардиомегалия), описаны гиперплазия матки, мочевого пузыря, клитора, тимуса. Микроскопически в поджелудочной железе выявляют гиперплазию клеток островков Лангерганса, в почках - нефрогенную бластому, в надпочечниках – резкое увеличение размеров клеток и ядер. Описаны так же: двурогая матка, крипторхизм, диафрагмальная грыжа, неправильное деление легких на доли, дефект межжелудочковой перегородки, добавочная селезенка, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный, метафизы длинных трубчатых костей расширены, диафизы кольцевидно сужены. Возможно иммунодефицитное состояние. В 5% случаев развиваются злокачественные опухоли: опухоль Вильмса, рак надпочечников. Нарушения при исследовании крови: полицитемия, гипогликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипокальциемия. Психическое развитие обычно соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость (в 15% случаев), связанная с гипогликемией. Тип наследования: синдром Беквита-Видемана в настоящее время относится к болезням импритинга. Около 20% случаев обусловлены отцовской однородительской дисомией 11 хромосомы (т.е. при классическом кариотипировании – кариотип нормальный, структурных изменений 11 хромосомы не выявляется). В 2% случаев у больных выявляется частичная трисомия дистальной части короткого плеча хромосомы 11 отцовского происхождения. Описаны так же мутации в генах, так называемых «центрах импритинга» расположенных в дистальных участках короткого плеча хромосомы 11 (11р 15.5), в этом случае происходит «потеря импритинга»: т.е. теряется способность стирать отпечаток предшествующего поколения. Так если в оогенезе женщины не происходит замены «мужского» импринта на «женский» в 11 хромосоме отцовского происхождения, то в следующем поколении возникнет состояние, аналогичное отцовской однородительской ,дисомии, которое будет проявляться клинической картиной синдрома Беквита-Видемана. В этой ситуации необходимо оценить статус аллельного метилирования генов ( молекулярная диагностика) ответственных за возникновение данного синдрома. |