И. Э. Егорова, А. И. Суслова, В. И. Бахтаирова биохимия. Краткий курс
 Скачать 1.92 Mb.
|
|
Липопротеины– липид-белковые комплексы(рис 14), предназначенные для транспортанерастворимых в водныхсредах липидов по крови. Снаружи Рис.14. Строение липопротеидов 61 липопротеины (ЛП) имеют гидрофильную оболочку, которая состоит из молекул белков и гидрофильных групп фосфолипидов. Внутри ЛП находятся гидрофобные части фосфолипидов, нерастворимые молекулы холестерина, его эфиров, молекулы жиров. ЛП делятся (по плотности и подвижности в электрическом поле) на 4 класса. Плотность ЛП определяется соотношением белков и липидов. Чем больше белка, тем больше плотность и тем меньше размер. 1 класс – хиломикроны (ХМ). Содержат 2%белка и 98% липидов, среди липидов преобладают экзогенные жиры, переносят экзогенные жиры от кишечника к органам и тканям, синтезируются в кишечнике, в крови присутствуют непостоянно – только после переваривания и всасывания жирной пищи. 2 класс – ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре- -ЛП. Белка в них 10%, липидов – 90%, среди липидов преобладают эндогенные жиры, транспортируют эндогенные жиры из печени в жировую ткань. Основное место синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник. 3 класс – ЛП низкой плотности (ЛПНП) или -ЛП. Белка в них 22% , липидов – 78%, среди липидов преобладает холестерин. Нагружают клетки холестерином, поэтому их называют атерогенными, т.е. способствующими развитию атеросклероза (АС). Образуются непосредственно в плазме крови из ЛПОНП под действием фермента ЛП-липазы. 4 класс ЛП высокой плотности (ЛПВП) или -ЛП. Белка и липидов содержат по 50%, среди липидов преобладают фосфолипиды и холестерин. Разгружают клетки от избытка холестерина, принося его обратно в печень, поэтому являются антиатерогенными, т.е. препятствующими развитию АС. Основное место их синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник. Транспорт холестерина липопротеинами. Печень является основнымместом синтеза холестерина. Холестерин, синтезированный в печени, упаковывается в ЛПОНП и в их составе секретируется в кровь. В крови на них действует ЛП-липаза, под влиянием которой ЛПОНП переходят в ЛПНП. Таким образом, ЛПНП становятся основной транспортной формой холестерина, в которой он доставляется к тканям. ЛПНП могут попадать в клетки двумя путями: рецепторным и нерецепторным захватом. Большинство клеток на своей поверхности имеют рецепторы к ЛПНП. Образовавшийся комплекс рецептор-ЛПНП эндоцитозом попадает внутрь клетки, где распадается на рецептор и ЛПНП. Из ЛПНП при участии лизосомальных ферментов освобождается холестерин. Этот холестерин используется для обновления мембран, тормозит синтез холестерина данной клеткой, а также, если количество холестерина, поступающего в клетку, превышает ее потребность, то подавляется и синтез рецепторов к ЛПНП. Это уменьшает поток холестерина из крови в клетки, таким образом, клетки, для которых характерен рецепторный захват ЛПНП, имеют механизм, который ограждает их от избытка холестерина. Для гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов 62 характерен нерецепторный захват ЛПНП из крови. В эти клетки ЛПНП, а значит, и холестерин попадают диффузно, то есть, чем их больше в крови, тем больше их попадает в эти клетки. Эти разновидности клеток не имеют механизма, который ограждал бы их от избытка холестерина. В «обратном транспорте холестерина» от клеток участвуют ЛПВП. Они забирают избыток холестерина из клеток и возвращают его обратно в печень. Холестерин выводится с калом в виде желчных кислот, часть холестерина в составе желчи попадает в кишечник и также выводится с калом. 5.6. ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА ХОЛЕСТЕРИНА Желчнокаменная болезнь. Желчнокаменная болезнь – патологический процесс, при котором в желчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерин (холестериновые камни). Камни могут быть и билирубиновыми и смешанными. В норме в желчи гидрофобный холестерин удерживается в мицеллярном состоянии амфифильными молекулами желчных кислот и фосфолипидов. При повышении синтеза холестерина и замедлении образования желчных кислот возникает диспропорция между количеством хо- лестерина и желчных кислот, секретируемых в желчь. Если эти пропорции нарушены, то холестерин начинает осаждаться в желчном пузыре, сначала образуя песок, позднее осадок становится более твердым, начинают формироваться камни. Камни могут спровоцировать спазм желчного пузыря и протоков, что воспринимается как сильный болевой приступ, кроме того, камни могут вызвать холестаз, что приводит к развитию механической желтухи. Атеросклероз. Концентрация холестерина в крови здоровых взрослых людей не должна превышать 5,2 ммоль/л. Повышение концентрации холестерина в крови называют гиперхолестеринемией. Пусковым моментом в развитии АС является гиперхолестеринемия, которая может быть следствием увеличения синтеза холестерина и атерогенных ЛПОНП и ЛПНП, уменьшением количества рецепторов к ЛПНП. ЛПНП подвергаются модификации: пероксидации, гликозилированию (присоединение неферментативным путем остатков глюкозы при увеличении ее уровня в крови, например, при сахарном диабете), образуются комплексы ЛПНП с иммуноглобулином G. Модификация ЛПНП делает их чужеродными для организма и поэтому более доступными для захвата макрофагами. Не меньшее значение в патогенезе АС принадлежит повреждению сосудистой стенки, причем это повреждение может иметь различные механизмы (например, при гипертонии, никотином). Модифицированные ЛПНП через поврежденный эндотелий активно захватываются гладкомышечными клетками (ГМК) сосудов и макрофагами. Для этих клеток характерен нерецепторный захват, поэтому этот процесс не регулируется количеством поглощенного клетками холестерина. ГМК и макрофаги оказываются перегруженными холестерином, он занимает всю гиалоплазму клеток и постепенно происходит перерождение этих клеток в пенистые. Пенистые клетки погибают и холестерин оказывается в межклеточном пространстве, вокруг начинает развиваться соединительная 63 ткань. Начинает формироваться атеросклеротическая бляшка. На ней происходит адгезия и агрегация тромбоцитов. Формируются тромбы, в результате чего развиваются осложнения АС – инсульты, инфаркты, хроническая сердечная недостаточность. В патогенезе АС помимо холестерина участвуют и другие механизмы, в частности, гормональные сдвиги: сдвиг к преобладанию тромбоксанов над простациклинами. Развитию атеросклероза могут способствовать факторы риска: наследственная предрасположенность, мужской пол, пожилой возраст, избыток в рационе животных жиров и углеводов, малоподвижный образ жизни, курение, гипертония, стресс, гормональные нарушения (гипотиреоз, сахарный диабет). Биохимическая диагностика АС: для атеросклероза характерно повышение общего холестерина выше 5,2 ммоль/л, повышение уровня холестерина в атерогенных ЛПНП, снижение уровня холестерина в антиатерогенных ЛПВП. Можно использовать для оценки риска АС коэффициент атерогенности (Ка), который рассчитывается по формуле: Общий ХС – ХС ЛПВП Ка = ХС ЛПВП Нормальное значение Ка 3-4. Чем выше Ка, тем выше риск АС. 5.7. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выбрать один правильный ответ 61. ИЗБЫТОК ЖИВОТНЫХ ЖИРОВ В РАЦИОНЕ МОЖЕТ БЫТЬ ФАКТОРОМ РИСКА 1) атеросклероза 2) сахарного диабета 3) почечной недостаточности 4) кариеса 62. В ПЕРЕВАРИВАНИИ ЖИРОВ УЧАСТВУЕТ ФЕРМЕНТ 1) амилаза 2) липаза 3) мальтаза 4) пепсин 63. ПРИЧИНАМИ НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ЖИРОВ В КИШЕЧНИКЕ ЯВЛЯЕТСЯ ДЕФИЦИТ 1) амилазы 2) холестерина 3) пищевых волокон 4) желчных кислот 64 64. БУРЫЙ ЖИР ЛОКАЛИЗОВАН 1) в подкожной жировой клетчатке 2) вокруг внутренних органов 3) в сальнике 4) вдоль позвоночника 65. ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ЯВЛЯЮТСЯ ОСНОВНЫМ ИСТОЧНИКОМ ЭНЕРГИИ ДЛЯ 1) сердца 2) головного мозга 3) печени 4) почек 66. СИНТЕЗ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ ПРОИСХОДИТ В 1) мышцах 2) печени 3) головном мозге 4) жировой ткани 67. ПРИЧИНАМИ КЕТОЗОВ МОГУТ ЯВЛЯТЬСЯ 1) голодание 2) избыток инсулина 3) ожирение 4) снижение массы тела 68. К РАЗВИТИЮ АТЕРОСКЛЕРОЗА ПРЕДРАСПОЛАГАЕТ ТАКОЕ ЭНДОКРИННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ КАК 1) несахарный диабет 2) сахарный диабет 3) гипертиреоз 4) гиперкортицизм 69. АНТИАТЕРОГЕННЫМИ ЛИПОПРОТЕИДАМИ ЯВЛЯЮТСЯ 1) хиломикроны 2) ЛПНП 3) ЛПОНП 4) ЛПВП 70. В НОРМЕ СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕГО ХОЛЕСТЕРИНА В ПЛАЗЕ КРОВИ У ВЗРОСЛЫХ В ММОЛЬ/Л 1) > 5,2 2) <5,2 3) 6,2 4) 7,0 71. ФАКТОРАМИ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА МОГУТ ЯВЛЯТЬСЯ 65 1) эстрогены 2) эмоциональная уравновешенность 3) курение 4) инсулин 72 ЛИПАЗЫ, РАСЩЕПЛЯЮЩИЕ ЖИРЫ, ОТНОСЯТ К КЛАССУ 1) гидролаз 2) трансфераз 3) лигаз 4) изомераз 73 ПИЩЕВОЙ ПРОДУКТ, В КОТОРОМ ЖИРЫ НАХОДЯТСЯ В ЕСТЕСТВЕННОМ ЭМУЛЬГИРОВАННОМ СОСТОЯНИИ 1) растительное масло 2) сало 3) молоко 4) печень 74. УКАЖИТЕ ГОРМОН,КОТОРЫЙ ТОРМОЗИТ ЛИПОЛИЗ 1) катехоламины 2) АКТГ 3) СТГ 4) инсулин 75. ЖИР, СНАБЖАЮЩИЙ ЖИРНЫМИ КИСЛОТАМИ ДРУГИЕ ТКАНИ 1) белый 2) бурый 6. ОБМЕН БЕЛКОВ 6.1. ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ Белки в рационе обеспечивают 10 % его калорийности, что при калорийности рациона 2000–3000 ккал составляет 50–75 г белка(из этих 10% на животные белки должно приходиться 5,5%, на растительные – 4,5%). Избыток белка в рационе приводит к большой нагрузке на печень и почки, а также может способствовать развитию аутоиммунных и аллергических заболеваний. Переваривание белков происходит под действием ферментов протеаз (пептидаз). Пептидазы делятся на эндо- и экзопептидазы. Эндопептидазы гидролизуют пептидные связи, находящиеся внутри белковой молекулы, экзопептидазы гидролизуют пептидную связь, образованную концевыми аминокислотами. Все пептидазы вырабатываются в неактивном состоянии, чтобы не было самопереваривания тех клеток, в которых они синтезируются. Активация ферментов осуществляется в просвете ЖКТ путем ограниченного протеолиза. 66 Рис. 15. Механизм действия пептидаз Обкладочные клетки желудка вырабатывают соляную кислоту. Под действием НCl происходит денатурация белков пищи, не подвергшихся термической обработке, что увеличивает доступность пептидных связей для пептидаз. НСl обладает бактерицидным действием и препятствует попаданию патогенных бактерий в кишечник. Кроме того, соляная кислота активирует пепсиноген и создает оптимум рH для действия пепсина. Секрецию НСl усиливает гастрин, гистамин через Н 2 -рецепторы, ацетилхолин, глюкокортикостероиды. Тормозят секрецию соляной кислоты простагландины Е 2 и I 2. Главные клетки желудка вырабатывают неактивный пепсин – пепсиноген (препепсин), который под влиянием НСl превращается в активный пепсин с оптимумом рН 1,5–2,5 (рис. 15). Образовавшиеся под влиянием НСl активные молекулы пепсина быстро активируют остальные молекулы пепсиногена (аутокатализ, положительная обратная связь). Пепсин гидролизует пептидные связи в белках, образованные ароматическими аминокислотами (фенилаланин, тирозин, триптофан). Поскольку пепсин является эндопептидазой, то под его действием в желудке образуются более короткие пептиды, но не свободные аминокислоты. Добавочные клетки желудка вырабатывают муцинсодержащую слизь, которая защищает слизистую оболочку желудка от разрушающего действия НСl и пепсина. Завершается переваривание белков в кишечнике под действием ферментов поджелудочной железы и кишечного сока. В поджелудочной железе вырабатываются проферменты: претрипсин, прехимотрипсин, прекарбоксипептидаза. Претрипсин переходит в активный трипсин под действием фермента кишечного сока энтеропептидазы, в дальнейшем активация претрипсина происходит аутокаталитически. Трипсин активирует все остальные неактивные ферменты поджелудочной железы, а также как эндопептидаза расщепляет пептидные связи, образованные основными аминокислотами (аргинином и лизином). Химотрипсин также является 67 эндопептидазой и расщепляет пептидные связи, образованные ароматическими аминокислотами. Карбоксипептидаза – экзопептидаза, отщепляет по одной аминокислоте с С- конца. Аминопептидазы и дипептидазы кишечного сока завершают переваривание в кишечнике. Аминопептидазы как экзопептидазы отщепляют последовательно по одной аминокислоте с N-конца, дипептидазы расщепляют дипептиды на аминокислоты. В результате действия всех пептидаз пищевые белки расщепляются до свободных аминокислот, аминокислоты всасываются симпортом с ионами натрия. Нарушения переваривания и всасывания. Причиной синдрома нарушенного переваривания и всасывания является дефицит пептидаз (часто наряду с дефицитом других пищеварительных ферментов). Клинически проявляется диареей. При этом могут всасываться продукты неполного расщепления белков – пептиды, что приводит к развитию аллергических реакций. Лечение – заместительная терапия: назначаются пищеварительные ферменты (мезим и другие). При остром панкреатите происходит активация претрипсина в самой поджелудочной железе. Образовавшийся трипсин вызывает некроз железы, что приводит к появлению выраженного болевого симптома. Трипсин через очаги некроза выходит в кровь и запускает кининовую систему, в частности он действует на неактивный компонент системы калликреиноген и путем ограниченного протеолиза переводит его в активный калликреин. Тот в свою очередь из кининогена в крови образует брадикинин. Брадикинин расширяет сосуды, увеличивает их проницаемость, в результате чего происходит потеря плазмы. Все вместе это приводит к резкому падению артериального давления (коллапс). Для лечения панкреатита используют ингибиторы пептидаз (трасилол и др.) 6.2. ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ АМИНОКИСЛОТ В тканях млекопитающих декарбоксилированию может подвергаться целый ряд аминокислот. Продуктами этих реакций являются СО 2 и биогенные амины. Последние оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций в организме человека. Как и всякие сигнальные молекулы, они существуют короткое время и должны быстро разрушаться. Реакции декарбоксилирования в отличие от других процессов промежуточного обмена аминокислот необратимы. Они катализируются ферментами – пиридоксальфосфатзависимыми декарбоксилазами. Степень субстратной специфичности декарбоксилаз очень различна. К наиболее избирательным относятся глутаматдекарбоксилаза и гистидиндекарбоксилаза. Реакции декарбоксилирования аминокислот представлены общей схемой: R - CH–COOH декарбоксилазаCO 2 + R–CH 2 | NH 2 пиридоксальфосфат NН 2 аминокислота биогенный амин 68 Декарбоксилирование лизина приводит к образованию кадаверина. Диамины кадаверин (и путресцин) впервые были обнаружены среди продуктов гниения белков, потому их отнесли поначалу к так называемым «трупным ядам», хотя позже выяснилось, что в действительности их токсичность невелика, а кадаверин образуют только бактерии. Декарбоксилирование орнитина приводит к образованию путресцина. Орнитин – небелковая аминокислота, источниками которой является гидролиз аргинина и синтез из глутамата. Помимо его роли в биосинтезе мочевины, орнитин (вместе с метионином) служит предшественником полиаминов – спермина и спермидина – продуктов декарбоксилирования и полимеризации орнитина, участвующих в стимуляции деления клеток. Декарбоксилирование цистеина. В организме человека и многих животных цистеин является единственным источником неорганического сульфата. Лишь небольшая часть его выводится с мочой сразу. Цистеин окисляется до цистеината, а затем декарбоксилируется в таурин. Таурин в печени вступает в реакцию конъюгации с первичными желчными кислотами, усиливая амфифильность этих молекул. Таурин – ингибиторный нейротрансмиттер головного мозга. У детей часто не хватает таурина. В сетчатке глаза таурин задерживает развитие катаракты, участвует также в защите и развитии головного мозга. Декарбоксилирование R – пантотенатцистеина. Приводит к синтезу кофермента А (КоА) R - пантотенаттиоэтаноламина – переносчика ацилов. Тиоловая группа цистеина в КоА играет роль акцептора ацилов в HSKоА. Декарбоксилирование серина. Серин – заменимая аминокислота, синтезируется из промежуточного продукта гликолиза – 3-фосфглицерата, а аминогруппу получает от глутамата. В составе глицерофосфолипида – фосфатидилсерина, серин декарбоксилируется, превращаясь в фосфатидилэтаноламин, который в свою очередь метилируется активной формой метионина и превращается в фосфатидилхолин. Все эти фосфатиды необходимы для построения клеточных мембран. Фосфатидилинозитол в клеточных мембранах выполняет регуляторную функцию (из него синтезируются вторые посредники для гормонов). Холин в холинэргических нервных окончаниях участвует в синтезе ацетилхолина. Ацетилхолин – один из возбуждающих нейротрансмиттеров в: головном мозге двигательных нервах вегетативных ганглиях парасимпатических нервах Но ацетилхолин является ингибитором ритмики сердца и расширяет сосуды. Декарбоксилирование глутамата. В нервных клетках декарбоксилирование глутамата под действием декарбоксилазы приводит к образованию γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Содержание ГАМК в 69 головном мозге в десятки раз выше других нейромедиаторов. Она увеличивает проницаемость постсинаптических мембран для ионов К + , что вызывает торможение нервного импульса, отсюда еѐ функция ингибиторного нейротрансмиттера головного мозга. Лекарства, увеличивающие уровень ГАМК или еѐ действие, очень важны в лечении эпилепсии. Декарбоксилирование гистидина. В тучных клетках соединительной ткани гистидиндекарбоксилаза катализирует образование гистамина из гистидина. Гистамин сохраняется в секреторных гранулах тучных клеток и секретируется в кровь при повреждении ткани (удар, ожог, действие эндо - и экзогенных веществ), вызывая развитие иммунных и аллергических реакций. Гистамин действует через два основных типа рецепторов – Н 1 и Н 2 .Через Н 2 -рецепторы гистамин стимулирует секрецию соляной кислоты в желудочный соке. В клинике гистамин используется для оценки кислотообразовательной функции желудка. Через Н 1 -рецепторы гистамин в физиологических концентрациях расширяет кровеносные сосуды, повышает проницаемость капилляров, вызывает отѐки, снижает артериальное давление (но увеличивает внутричерепное давление, участвует в развитии головной боли). Также гистамин сокращает гладкую мускулатуру лѐгких, вызывает спазм бронхов. Участвует в формировании воспалительных реакций, вызывая расширение сосудов, покраснение кожи, отѐчность тканей. Гистамин является медиатором боли, вызывает аллергическую реакцию. |