Доклад Астана Жаркимбекова. Иммуноглобулин любого типа распознает и связывает антиген, а затем
 Скачать 1.17 Mb.
|
 Иммуноглобулин любого типа распознает и связывает антиген, а затем усиливает уничтожение и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов. Одна область молекулы антител (Fab) определяет её антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.   Впервые Внутривенный Иммуноглобулин G ( ВВИГ) был использован в 1980 году в Нидерландах, как заместительная терапия в гематологии. Относится к группе Иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ). Иммуноглобулин G в жидкой форме для внутривенного введения, с широким спектром антител к возбудителям различных инфекций. Содержит Спектр антител, представленный в препарате, соответствует таковому в популяции в целом.  Объединение плазмы от 3500- 60000 доноров дает широкий спектр нейтрализующих антител. Соотношение подклассов IgG аналогично их физиологическому распределению.  В 2008г экспертами Европейской Федерации неврологических сообществ (EFNS) были опубликованы рекомендации по использованию ВВИГ в неврологической в практике, которые в зависимости от силы полученных проведенных исследованиях доказательств, были разбиты на классы – А, В и С.  В 2008г экспертами Европейской Федерации неврологических сообществ (EFNS) были опубликованы рекомендации по использованию ВИГ в неврологической в практике, которые в зависимости от силы полученных проведенных исследованиях доказательств, были разбиты на классы – А, В и С.  Рекомендации класса В применения ВВИГ: паранеопластические нейропатии, дерматомиозит, синдром Ламберта-Итона (по последним рекомендациям ААН (американской академии неврологии). Рекомендации класса С применения ВВИГ: полиомиозит   А) Связывание аутоантител (антимиелиновых и др.) и аутоантигенов стимуляции В-л и выработки аутоантител их нейтрализация с помощью содержащихся в препарате идиотипических антител. Основная функция идиотипических антител состоит в связывании и нейтрализации патогенных аутоантител, что предотвращает их взаимодействие с аутоантигенами. Фрагменты Fab связывали и и нейтролизовали такие аутоантитела, как анти-ДНК, анти-АХР, анти –GM1 и др. Б) подавление продукции антител: подавление продукции антиидиотипических антител влиянием на рецепторы В-лимфоцитов. В) ускорение катаболизма IgG антител путем насыщения неонатальных Fc – рецепторов к IgG (FcRn).    ВИГ подавляют поглощение комплемента и предотвращают формирование и отложение МАК в сосудах, что подтверждается улучшением двигательных функций у пациентов. Такое действие ВИГ обусловлено способностью IgG предупреждать доступ С3 и С4 фракций комплемента к ИГ путем связывания большого числа его путем конкуренции С1 компонентом комплимента.    Для каждого класса ИГ существуют специфические Fc- рецепторы. Молекулы связываются с Fc- доменом Fc –рецепторов на поверхности клеток и активируют В-лимфоциты и моноциты.           В 1978 г. для терапии данного заболевания был предложен плазмаферез (ПФ), оказавшийся весьма эффективным и признан золотым стандартом . В 1988 г. была предложена терапия ВВИГ, а в 1992 г. показана сходная эффективность ВВИГ и ПФ. В качестве первой линии терапии с одинаковой эффективностью (уровень А) назначают ВВИГ по 0,4 г/кг в сутки на протяжении 5 дней или ПФ. Рекомендовано назначение ВВИГ, поскольку показано (уровень В), что при его применении риск развития побочных эффектов снижается в сравнении с ПФ. Не выявлено какихлибо дополнительных улучшений (уровень В) при введении иммуноглобулина после ПФ, следовательно, такая последовательная терапия не рекомендована.  Детям, обладающим, в основном, лучшими прогнозами, ВВИГ следует назначать в качестве лечения первой линии (уровень С). При возникновении рецидива у пациентов, успешно прошедших курс терапии ВВИГ, рекомендовано назначение повторного курса (класс IV). Для больных, у которых не наблюдалось положительной динамики после проведения первого курса терапии ВВИГ, возможно назначение повторного курса, однако существует недостаточно доказательств, свидетельствующих об эффективности такой стратегии лечения (класс IV). Рекомендации по лечению ВВИГ пациентов с умеренно выраженным синдромом Гийена – Барре и лиц с синдромом МиллераФишера отсутствуют.  Эффективность доказана в пяти клин.исследованиях с участием 582 пациентов (Van der Meche et al., 1992, Bril et al.,1996, GBS trial group,1997, Nomura et al, 2001, Diener et al., 2001). В качестве препарата первой линии (уровень доказательности А) при всех вариантах СГБ. «Золотой стандарт» лечения (JAMA, 1986) Обычная дозировка – 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней. Меньшие курсовые дозы недостаточны, возможны рецидивы заболевания. Клинический эффект может проявиться к концу 1 недели, иногда - 2-4 недели.   Уровень доказательности А. Имеется 7 рандомизированных клинических исследований с участием 284 пациентов (Кохрейновский обзор, 2004) Лечение нужно назначать при тяжелой и умеренной степени заболевания. Терапия первого выбора при сенсомоторной и при чисто моторной ХВДП. Вводят 0,4г/кг в течение 5 дней, далее можно повторять ежемесячно по 1г/кг в течение 1-2 дней.  Лечение следует проводить у пациентов, страдающих ХВДП среднего и тяжелого течения. В качестве препаратов первой линии при лечении сенсорномоторной ХВДП возможно назначение ВВИГ по 2 г/кг на протяжении 25 дней (уровень А) или кортикостероидов в дозе 1 мг/кг или 60 мг/сут (уровень В). При наличии лишь двигательных нарушений лицам с ХВДП в качестве терапии первой линии рекомендуют ВВИГ, при назначении кортикостероидов необходим тщательный контроль над состоянием пациентов (класс IV).  В перерыве между курсами ВВИГ следует избегать ухудшения состояния больных, а интервал между курсами следует устанавливать такой, чтоб данное ухудшение не наступало. Если состояние пациента остается стабильным на фоне интермиттирующей терапии ВВИГ, перед удлинением интервалов между курсами необходимо снижение дозировки препарата (класс IV).  Во многих открытых неконтролируемых исследованиях, эффективность ВВИГ при этом заболевании очень высока. Наблюдалось снижение титра антиганглиозидных антител GM1 и признаков блокады проводимости на фоне приема ВВИГ (класс IV). Около трети пациентов достигают ремиссии при монотерапии ВВИГ (> 12 месяцев), половине больных необходимы повторные курсы ВВИГ, из них около 50% лиц назначают дополнительную иммуносупрессорную терапию. При длительном лечении эффект ВВИГ снижается несмотря на увеличение дозировки, что вызвано, вероятно, продолжающейся деградацией аксонов. Однако в одном исследовании было показано, что лечение повышенными дозами ВВИГ (1,62,0 г/кг на протяжении более 45 дней) у 10 пациентов способствовало реиннервации, снижению блокады проводимости и предотвращению аксональной дегенерации в течение более 12 лет.  В качестве первой линии терапии назначают ВВИГ по 2 г/кг на протяжении 25 дней (уровень А). При положительном ответе рассматривают возможность проведения повторных курсов (уровень С). Значительному количеству пациентов требуется пролонгированное лечение ВВИГ, однако у них следует проводить постепенное снижение дозировки с целью установления - нуждается ли еще больной во введении ВВИГ (класс IV). В дальнейшем частота поддерживающей терапии устанавливается индивидуально, как правило, доза составляет 1 г/кг каждые 24 недели или 2 г/кг каждые 48 недель (класс IV).  Показана прямая индукция аутоантителами мышечной слабости. Доказана эффективность лечения тяжелой миастении ПФ с удалением аутоантител. Снижение мышечной слабости при введении ВВИГ зафиксировано в пяти контролируемых проспективных исследованиях, три из которых относятся к I классу достоверности, два – ко II классу. ВВИГ является эффективной терапией при лечении эпизодов обострения тяжелой миастении и краткосрочном лечении тяжелого течения заболевания (уровень А).  Недостаточно доказательств - рекомендовать монотерапию ВВИГ или его комбинацию с другими иммуносупрессорными препаратами в качестве постоянного поддерживающего лечения при тяжелой миастении. Рекомендуется для лечения обострений и кратковременного лечения тяжелых форм, уровень доказательности А. Безопасно для детей, во время беременности, а также для пожилых пациентов с осложнениями. Общепринятая доза: 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней (курсовая доза 2 г/кг). Клинический эффект наступает в среднем на 4-й день от начала лечения и продолжается до 3-х месяцев.  Беременные женщины. Беременные женщины. Пациенты, принимающие глюкокортикостероиды. Пациенты с серонегативной формой миастении, у которых очень маленький диапазон между терапевтической и токсической дозами глюкокортикостероидов. Пациенты с любой формой кризов. Пациенты, нуждающиеся в оперативном лечении в пред- и послеоперационный период. Пациенты с сопутствующим сахарным диабетом, которым противопоказаны глюкокортикостероидные препараты  Снижает частоту обострений на 48-64% относительно плацебо (5 плацебоконтролируемых исследований). Рекомендуется при беременности, для профилактики послеродового обострения (3 исследования) (класс IV). Бета-интерфероны при беременности противопоказаны. Снижает количество новых очагов рассеянного склероза и замедляет уменьшения объема мозга (3 исследования). Начальная доза - 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней. Поддерживающая доза – 0,15-0,2-0,4 г/кг 1 раз в месяц в течение 2 лет. Не рекомендовано назначение ВВИГ при лечении вторичного прогрессирующего рассеянного склероза (уровень А).  Также не показано какого бы то ни было положительного эффекта ВВИГ в качестве дополнительной к метилпреднизолону терапии при обострениях рассеянного склероза (уровень В). Не может быть рекомендовано введение ВВИГ и для терапии хронической симптоматики данного заболевания (уровень А). Недостаточно данных рекомендаций относительно введения ВВИГ при лечении клинически изолированного синдрома и первичного прогрессирующего рассеянного склероза.  Концентрический склероз Бало. В одном исследовании (класс IV) показано частичное улучшение неврологического статуса при приеме ВВИГ (0,4 г/кг в сутки на протяжении 5 дней) в сочетании с интерферономb1а в послеродовой период. Острый рассеянный энцефаломиелит – введение ВВИГ (0,4 г/кг в сутки последовательно в течение 5 дней) может оказаться эффективным при лечении острого рассеянного энцефаломиелита, следовательно, терапию данным препаратом можно рекомендовать пациентам, не отвечающим на лечение высокими дозами стероидов (класс IV). Возможно назначение повторных курсов лечения. При отсутствии ответа на терапию высокими дозами стероидов возможно также назначение ПФ.  В связи с отсутствием данных не представляется возможным рекомендовать назначение ВВИГ при паранеопластической нейромиотонии, мозжечковой дегенерации, лимбическом энцефалите и сенсорной нейропатии.  Назначают пациентам, которым для передвижения необходима трость (костыли) из-за ригидности мышц туловища Уровень доказательности А ВВИГ по 2 г/кг на протяжении 25 дней (уровень А, основан на классе I).  Стандартная терапия рефрактерной эпилепсии состоит из противоэпилептических препаратов, высоких доз стероидов или ПФ, возможно хирургическое вмешательство. В некоторых исследованиях (класс IV) показан положительный ответ пациентов с данным заболеванием на введение ВВИГ. Пациенты, не отвечающие на другие виды терапии (класс IV). Дозировка ВВИГ составляет 0,4 г/кг в сутки последовательно в течение 45 дней. Возможно проведение повторных курсов через 26 недель.  В нескольких исследованиях показаны - побочные эффекты (пневмония, ателектаз, тромбозы и гемодинамические осложнения). Более серьезные побочные эффекты при терапии ВВИГ неврологических аутоиммунных заболеваний возникали только в 4% случаев и включали в себя тромбоз яремной вены, загрудинное сдавливание, аллергические реакции, изменения уровня печеночных ферментов, лейкоцитов, эритроцитов, гематокрита, гемоглобина, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. При введении ВВИГ всетаки необходим тщательный контроль над количеством форменных элементов крови, уровнем печеночных ферментов и функционированием почек.  Доказана эффективность ВВИГ: Доказана эффективность ВВИГ: при лечении синдрома Гийена – Барре (уровень А) ХВДП (уровень А) мультифокальной мононейропатии (уровень А) периодов обострения тяжелой миастении и краткосрочном лечении сложного течения тяжелой миастении (уровень А) паранеопластических нейропатий (уровень В).  дерматомиозитов (уровень В) и полимиозитов (уровень С) рекомендовано назначение ВВИГ в сочетании с преднизолоном. в качестве терапии второй или третьей линии назначают при рассеянном склерозе возвратноремиттирующего течения (уровень В) и возникновении рецидивов в период беременности и послеродовой период (класс IV). показан благоприятный эффект ВВИГ при лечении паранеопластических неврологических расстройств (уровень А), синдрома мышечной скованности (уровень А), некоторых демиелинизирующих заболеваний острого течения и детской рефрактерной эпилепсии (класс IV).  Выбор препарата Расчет дозы и подбор оптимальной схемы Подготовка больного Организация внутривенной инфузии и наблюдения за пациентом Оценка риска развития побочных эффектов Диагностика побочных эффектов и их коррекция  Содержание ИГ G не менее 95% Содержание ИГ G не менее 95% Минимальное содержание ИГ А Вирусная безопасность Возможность проведения высокодозной терапии  Стартовая доза при неотложных состояниях, таких как СГБ, миастенический криз - ВИГ вводится в курсовой дозе 2г/кг веса пациента, если вес пациента равен 60 кг, то пациенту нужно ввести 120г препарата – это курс проводится в течение 5 дней по следующей схеме: в 1-й- 20, во 2-ой – 25, в 3-й – 25, в 4-й- 25, в 5-й день – 25.  веса пациента, затем в дальнейшем – 1 г/кг – 5-ти дневные схемы 2. 2-3-х дневные схемы введения препарата используется в детской практике.  Исследование уровня IgA (исключить IgA-дефицитных больных - очень редкое явление), креатинина крови Возможные побочные реакции в прошлом в ответ на введение препаратов ВИГ Накануне провести адекватную гидратацию (не менее 30-35 мл/кг/сутки). Нормализовать показатель гематокрита Исключить прием петлевых диуретиков  Схема 1,0 мл/кг/час в течение 30 минут, затем постепенно увеличить до максимальной – 5мл/кг/час    Ранние ПЭ в течение 10 мин в течение 7 случаев, отсроченные реакции в течение суток после завершения инфузии в 35% случаев. Чаще всего – головная боль (0,154%), слабость (0,074%), субфебрилитет, тошнота (0,063%) и приливы (0,085%). Асептический менингит (1сл), ИТП (2сл), инсульт с гемиплегией (1 сл) Тромбоз глубоких вен нижних конечностей, инфаркт миокарда  Замедление скорости инфузии Замедление скорости инфузии Предварительная гидратация больного Применение НПВС Премедикация антимигренозными средствами ВВИГ, содержащим IgG ≥ 95% и минимальное количество IgА, вирусы, подвергшие инактивации является не только эффективной , но и безопасной в практике лечения АИЗ нервной системы.  |