Иммунопатология и иммунодефициты
 Скачать 140 Kb.
|
|
МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.Т. Трубилина» ФАКУЛЬТЕТ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ Кафедра микробиологии, эпизоотологии и вирусологии РЕФЕРАТ на тему: Иммунопатология и иммунодефициты. Выполнила обучающаяся 2 курса группы ВМ1633 Петросян Ани Рудиковна Проверила доктор бологических наук, профессор: Горковенко Наталья Евгеньевна Краснодар 2018 Оглавление 1. Иммунопатологические процессы.....................................................................2 1.1. Изменения вилочковой железы (тимуса), возникающие при нарушениях иммуногенеза...........................................................................3 1.2. Изменения периферической лимфоидной ткани, возникающие при нарушениях иммуногенеза.....................................................................6 1.3. Реакции гиперчувствительности......................................................8 1.4. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни....................................14 2. Иммунодефициты........................................................................................14 2.1. Первичная иммунологическая недостаточность...........................17 2.1.1.В-клеточная недостаточность......................................................17 2.1.2. Т-клеточная недостаточность......................................................18 2.1.3. Дефекты фагоцитарных клеток...................................................20 2.2. Вторичная иммунологическая недостаточность..........................21 Введение Иммунопатологические заболевания характеризуются необратимостью течения, приводят к потере трудоспособности и значительно сокращают срок жизни больных. Несмотря на определенный прогресс, отсутствуют эффективные методы их лечения. Риску развития иммунопатологических заболеваний подвергаются лица, находящиеся в наиболее трудоспособном возрасте. Задача поиска и разработки рациональных подходов к профилактике и терапии иммунопатологических заболеваний может успешно решаться только на основе достоверных представлений об их патогенезе. Интенсивная разработка этой проблемы в последние десятилетия вскрыла ее чрезвычайную сложность и тесную связь со многими аспектами общей патологии и молекулярной биологии. Это привлекает к изучению патогенеза иммунопатологических заболеваний большой круг специалистов различного профиля и придает проблеме интерес, выходящий далеко за рамки теоретической медицины. 1. Иммунопатологические процессы Иммунопатологическими называют процессы, развитие которых связано с нарушением функции иммунокомпетентной (лимфоидной) ткани. Иммунопатологические процессы составляют основу иммунопатологии - раздела медицины, изучающего все процессы и болезни, которые возникают в результате иммунологического конфликта и нарушений иммунологического гомеостаза. Помимо такого широкого толкования иммунопатологии, существует другое, более узкое. Согласно ему, под иммунопатологией понимаются аутоиммунизация, аутоаллергия, или аутоагрессия. Морфологическим изучением иммунопатологических процессов занимается иммуноморфология, которая, помимо чисто морфологических и иммунологических методов, широко использует иммуногистохимический метод. С помощью этого метода можно выявлять в тканях и клетках компоненты иммунной реакции (антиген, антитело, комплемент) и устанавливать связь этой реакции с характером развивающихся морфологических изменений. Нередко иммуногистологический метод используется в различных модификациях при сочетании антител или антигенов с радиоактивными метками и маркерами для электронной микроскопии (ферритин, ртуть, йод), а также гистохимическими реакциями. Морфология иммунопатологических процессов включает структурное выражение нарушений иммуногенеза (антигенная стимуляция или иммунный дефицит) и местных иммунных реакций, совершающихся в сенсибилизированном организме, - реакции гиперчувствительности. Морфология нарушений иммуногенеза Морфология нарушений иммуногенеза может касаться как вилочковой железы (тимуса), так и периферической лимфоидной ткани и быть связана с двумя типами иммунных реакций - гуморальной и клеточной. 1.1 Изменения вилочковой железы (тимуса), возникающие при нарушениях иммуногенеза Вилочковая железа относится к центральным органам иммунной системы, в то же время она является и железой внутренней секреции, поэтому ее называют связующим звеном, «коммутатором» между иммунной и эндокринной системами. Основные функции вилочковой железы (лимфопоэтическая, иммунорегуляторная и эндокринная) осуществляются главным образом благодаря секреции ее эпителиальными клетками гормонов в основном полипептидной природы - тимозина, тимопоэтина, тимического сывороточного фактора и др. Влияние вилочковой железы на процессы иммуногенеза опосредуется также эндокринной системой и регуляторными Т-лимфоцитами-Т-эффекторами, хелперами, супрессорами. В течение жизни вилочковая железа претерпевает возрастную инволюцию, которая характеризуется постепенным замещением ее ткани жировой клетчаткой. Однако в любом возрасте в жировой клетчатке переднего средостения остаются островки паренхимы вилочковой железы и частично сохраняются секреция тимических гормонов и продукция Т-лимфоцитов. Возрастная инволюция вилочковой железы - одна из причин падения активности клеточного иммунитета, учащения инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний у лиц пожилого возраста. Патология вилочковой железы представлена ее аплазией, гипо- и дисплазией, акцидентальной инволюцией, атрофией, тимомегалией и гиперплазией с лимфоидными фолликулами. С патологией вилочковой железы связывают развитие ряда иммунодефицитных синдромов, аутоиммунных заболеваний и некоторых эндокринных нарушений. Аплазия, гипо- и дисплазия вилочковой железы являются врожденными аномалиями развития вилочковой железы и сопровождаются дефицитом клеточного звена иммунитета или комбинированным иммунным дефицитом. Тимические гормоны не вырабатываются или продукция их минимальна. При аплазии (агенезии) вилочковая железа отсутствует полностью, при гипо- и дисплазиях (дисгенезиях) размеры ее уменьшены, деление на кору и мозговое вещество нарушено, число лимфоцитов резко снижено. Акцидентальная инволюция вилочковой железы представляет собой быстрое уменьшение ее массы и объема под влиянием прежде всего глюкокортикостероидов в различных стрессовых ситуациях, в том числе при инфекционных заболеваниях, интоксикациях, травмах. При этом прогрессивно снижается продукция тимических гормонов, усиливается эмиграция Т-лимфоцитов из вилочковой железы, хотя основная масса их подвергается на месте распаду (апоптоз). Функциональное значение акцидентальной инволюции вилочковой железы остается неясным, однако ее задержка («неподвижный» тимус) сопровождается снижением активности клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Акцидентальная инволюция вилочковой железы обратима, однако в случае неблагоприятного исхода приводит к атрофии вилочковой железы. Атрофия вилочковой железы развивается как неблагоприятный исход акцидентальной инволюции вилочковой железы и является причиной части приобретенных иммунодефицитных синдромов (при хронических инфекционных заболеваниях, иммунодепрессивной терапии). Вследствие убыли лимфоцитов и коллапса сети эпителиальных клеток дольки па- ренхимы вилочковой железы уменьшаются в объеме, тимические тельца обызвествляются, в периваскулярных пространствах разрастается соединительная и жировая ткань. Продукция тимических гормонов значительно снижается. Тимомегалия характеризуется увеличением массы и объема паренхимы вилочковой железы выше возрастной нормы при сохранении ее нормального строения. Она может быть врожденной или приобретенной. Врожденная тимомегалия выявляется чаще у детей, реже - у взрослых, нередко сочетается с пороками развития нервной, сердечно-сосудистой систем, врожденной дисфункцией эндокринной системы, прежде всего хронической недостаточностью надпочечников и половых желез. Врожденная тимомегалия, особенно часто при инфекционных заболеваниях, сопровождается генерализованной гиперплазией лимфоидной ткани. Продукция тимических гормонов при этом снижена, отмечаются нарушения преимущественно клеточного звена иммунитета, близкие врожденному иммунодефицитному синдрому. Приобретенная тимомегалия встречается у взрослых в молодом возрасте при развитии хронической недостаточности надпочечников, сопровождается сходными с врожденной тимомегалией иммунными нарушениями. Гиперплазия вилочковой железы с лимфоидными фолликулами характерна для аутоиммунных заболеваний. В резко расширенных внутридольковых периваскулярных пространствах паренхимы вилочковой железы накапливаются В-лимфоциты, плазматические клетки, появляются лимфоидные фолликулы, которые в норме там не встречаются. Продукция тимических гормонов может быть повышена или понижена. Роль гиперплазии вилочковой железы с лимфоидными фолликулами в патогенезе аутоиммунных заболеваний неясна. Предполагают, что поражение вилочковой железы может быть одной из причин развития аутоиммунного процесса, однако возможно ее вторичное повреждение. 1.2 Изменения периферической лимфоидной ткани, возникающие при нарушениях иммуногенеза. Наиболее характерны изменения периферической лимфоидной ткани при антигенной стимуляции и наследственной ее недостаточности. При антигенной стимуляции (сенсибилизации) организма изменения периферической лимфоидной ткани однозначны и выражаются макрофагальной реакцией, гиперплазией лимфоцитов с последующей плазмоцитарной их трансформацией. Эти изменения дополняются повышением проницаемости микрососудов, отеком интерстиция и накоплением в нем белковополисахаридных (ШИК-положительных) веществ (тканевой диспротеиноз). Степень макрофагально-плазмоцитарной трансформации лимфоидной ткани отражает напряженность иммуногенеза и прежде всего уровень выработки антител (иммуноглобулинов) клетками плазмоцитарного ряда. Особенно ярко изменения при антигенной стимуляции проявляются в лимфатических узлах (прежде всего регионарных к месту поступления антигена) и селезенке. В лимфатических узлах, которые увеличиваются, становятся полнокровными и отечными, в корковом их слое, в светлых центрах фолликулов и мозговом слое появляется большое число плазмобластов и плазматических клеток . Они вытесняют лимфоциты. Отмечаются пролиферация и десквамация клеток синусов, образование большого количества макрофагов и белково-полисахаридных веществ в строме. Селезенка увеличивается, выглядит полнокровной и сочной, на ее разрезе хорошо видны большие фолликулы. Отмечаются гиперплазия и плазматизация как красной пульпы, так и особенно фолликулов селезенки, периферическая зона которых сплошь состоит из плазмобластов и плазматических клеток. В красной пульпе наряду с плазмобластами много макрофагов. Если в ответ на антигенную стимуляцию развиваются преимущественно клеточные иммунные реакции, то в лимфатических узлах и селезенке пролиферируют в основном сенсибилизированные лимфоциты, а не плазмобласты и плазматические клетки. При этом происходит расширение Т-зависимых зон. Те же изменения в виде клеточной гиперплазии и макрофагальноплазмоцитарной трансформации, а в ряде случаев и миелоидной метаплазии обнаруживаются в костном мозге, портальных трактах и синусоидах печени, в альвеолярных перегородках, периваскулярной и перибронхиальной ткани легких, в интерстиции почек, поджелудочной железы, кишечника, в межмышечных прослойках, жировой ткани и т.д. Наследственная недостаточность периферической лимфоиднои ткани характеризуется изменениями как селезенки, так и особенно лимфатических узлов. В селезенке размеры фолликулов значительно уменьшены, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют. В лимфатических узлах отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранен лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона). Эти изменения характерны для наследственных иммунодефицитных синдромов, связанных с дефектом гуморального иммунитета. [1] 1.3 Реакции гиперчувствительности Реакции гиперчувствительности - это местные иммунные (аллергические) реакции, совершающиеся в сенсибилизированном организме. Механизм развития. Выделяют 5 механизмов, с которыми связаны реакции гиперчувствительности. Первый механизм связан с аллергическими антителами, или реагинами (IgE), которые фиксируются на поверхности клеток (лаброциты, базофилы). Выброс медиаторов при соединении антител с клеткой (антигеном) ведет к развитию острого воспаления - анафилактической реакции немедленного типа. Второй механизм представлен цитотоксическим и цитолитическим действием на соответствующие клетки циркулирующих антител и (или) комплемента - цитотоксические реакции. Цитолиз может быть обусловлен либо комплементом (цитотоксичность, опосредованная комплементом), который активируется при соединении антител с антигеном, либо антителами (цитотоксичность, опосредованная антителами), которые могут быть связаны с клетками - К-клетками и NK-клетками (схема XIII). Близки к цитотоксическим реакциям реакции инактивации и нейтрализации, в основе которых лежит воздействие антител на биологически активные молекулы ферментов, гормонов, факторов свертывания и рецепторы клеток, что ведет к их инактивации без повреждения клеток и тканей. Заболевания, при которых рецепторы становятся мишенью для антител (аутоантител), выделены в особую группу «антительные болезни рецепторов». К ним относят: инсулин-резистентный (I типа) сахарный диабет, миастению, тиреотоксикоз, варианты гиперпаратиреоза (см. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни). Третий механизм связан с токсическим действием на клетки и ткани циркулирующих иммунных комплексов, что ведет к активации компонентов комплемента и развитию реакции иммунных комплексов (иммунокомплексная реакция). Четвертый механизм обусловлен действием на ткани эффекторных клеток - лимфоцитов-киллеров и макрофагов. Развивается цитолиз, обусловленный лимфоцитами. Пятый механизм - гранулематоз. Следовательно, одни иммунологические механизмы являются проявлением гуморального иммунитета (антитела, компоненты комплемента, циркулирующие комплексы антиген - антитело), другие - клеточного иммунитета (лимфоциты, макрофаги). Это определяет характер реакций гиперчувствительности и принципы их классификации. Реакции, связанные с иммунопатологическими механизмами, являющимися проявлением гуморального иммунитета, называют реакциями гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ), а связанные с иммунопатологическими механизмами, служащими проявлением клеточного иммунитета, - реакциями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Кроме того, выделяют реакции трансплантационного иммунитета (реакции отторжения). Оно названо иммунным в связи с тем, что пусковым механизмом развития этого воспаления является иммунная реакция. Иммунное воспаление может быть острым и хроническим. Реакция гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) имеет морфологию острого иммунного воспаления. Ему свойственны быстрота развития, преобладание альтеративных и сосудисто-экссудативных изменений, медленное течение репаративных процессов. Альтеративные изменения касаются преимущественно стенок сосудов, основного вещества и волокнистых структур соединительной ткани. Они представлены плазматическим пропитыванием, мукоидным и фибриноидным набуханием, фибриноидным некрозом. С ярковыраженными плазморрагическими и сосудисто-экссудативными реакциями связано появление в очаге иммунного воспаления грубодисперсных белков, фибрина, нейтрофилов, «переваривающих» иммунные комплексы, и эритроцитов. Наиболее типично динамика морфологических изменений при ГНТ представлена при феномене Артюса, который возникает у сенсибилизированных животных при локальном введении разрешающей дозы антигена. В патологии человека ГНТ составляет сущность многих бактериальных инфекций, аллергических заболеваний и процессов. Проявления ГНТ с преобладанием альтерации постоянны при туберкулезе, сифилисе, они лежат в основе сосудистых изменений при ревматизме, системной красной волчанке, гломерулонефрите, узелковом периартериите и др. Сосудисто-экссудативные проявления ГНТ ярко выражены при Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В этой реакции участвуют два вида клеток - сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги. Лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация в очаге иммунного конфликтаявляются выражением хронического иммунного воспаления, лежащего в основе ГЗТ. Разрушение клетки-мишени, т.е. иммунологически обусловленный клеточный цитолиз, обычно связан с действием белковперфоринов лимфоцитов-киллеров. Макрофаги вступают в специфическую реакцию с антигеном при помощи медиаторов клеточного иммунитета - лимфокинов и цитофильных антител, адсорбированных на поверхности этих клеток. При этом между лимфоцитами и макрофагами появляются контакты в виде цитоплазматических мостиков, которые, по-видимому, служат для обмена информацией между клетками об антигене. Иммунологически обусловленный клеточный цитолиз может быть связан и с клеточными антителами, т.е. с NK- и К-клетками. Доказательством участия Т-лимфоцитов в ГЗТ является тот факт, что с помощью сенсибилизированных лимфоцитов возможна передача ГЗТ. Воспаление в виде лимфогистиоцитарной и макрофагальной инфильтрации ткани в сочетании с сосудистоплазморрагическими и паренхиматозно-дистрофическими процессами может считаться иммунным, т.е. отражающим ГЗТ, лишь при наличии доказательств связи клеток инфильтрата с сенсибилизированными лимфоцитами. Эти доказательства могут быть найдены при гистохимическом и электронномикроскопическом исследовании. К клинико-морфологическим проявлениям ГЗТ относят: реакцию туберкулинового типа в коже в ответ на введение антигена, контактный дерматит (контактную аллергию), аутоиммунные болезни, реакции при многих вирусных и некоторых бактериальных (вирусный гепатит, туберкулез, бруцеллез) инфекциях. Морфологическим проявлением ГЗТ служит гранулематоз (см. Пролиферативное (продуктивное) воспаление). Реакции ГНТ и ГЗТ нередко сочетаются или сменяют друг друга, отражая динамику иммунопатологического процесса. Проявления трансплантационного иммунитета представлены реакцией организма реципиента на генетически чужеродный трансплантат донора, т.е. реакцией отторжения трансплантата. Антигены трансплантата индуцируют выработку специфических антител, которые циркулируют в крови, и продукцию сенсибилизированных лимфоцитов, осуществляющих клеточную инвазию трансплантата. Основную роль в реакции отторжения играют сенсибилизированные лимфоциты, поэтому проявления трансплантационного иммунитета подобны ГЗТ. 1.4 Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни Аутоиммунизация (аутоаллергия,аутоагрессия)-состояние, характеризующееся появлением реакции иммунной системы на нормальные антигены собственных тканей. Аутоиммунизация тесно связана с понятием иммунологической толерантности (от лат. tolerare - переносить, терпеть). Оно характеризуется состоянием ареактивности («терпимости») лимфоидной ткани по отношению к антигенам, способным вызывать иммунный ответ. В период созревания лимфоидной ткани возникает иммунологическая толерантность к антигенам всех органов и тканей, кроме тканей глаза, щитовидной железы, семенников, надпочечников, головного мозга и нервов. Считается, что антигены этих органов и тканей отграничены от лимфоидной ткани физиологическими барьерами, что и объясняет отсутствие к ним толерантности иммунокомпетентной системы. «Свои» и «чужие» тканевые антигены иммунная система начинает распознавать у новорожденного через несколько недель после рождения. При этом продукция аутоантител в незначительных количествах постоянно происходит на протяжении всей жизни и ауто-антитела, как полагают, принимают участие в регуляции различных функций организма. Их действие находится под контролем Т-супрессоров и антиидиотипических антител, что не позволяет развиться аутоиммунному процессу. Среди этиологических факторов аутоиммунизации ведущее значение придается хронической вирусной инфекции, радиации и генетическим нарушениям. Этиология тесно связана с патогенезом. В патогенезе аутоиммунных заболеваний различают предрасполагающие, инициирующие и способствующие факторы. К предрасполагающим факторам относят определенные гены системы HLA, определяющие количественные и качественные индивидуальные особенности иммунного ответа; гормональный фон, связанный прежде всего с полом (у женщин аутоиммунные болезни встречаются в 6-9 раз чаще, чем у мужчин), и генетически обусловленные особенности клеток органов-мишеней аутоиммунного процесса. Неблагоприятное сочетание этих факторов определяет 50% риска развития болезни. Инициирующими факторами могут быть вирусные и бактериальные инфекции, физические, химические воздействия как на органы иммунной системы, так и на органы-мишени. Способствующие факторы аутоиммунизации - это дисфункция иммунной системы - снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов и антиидиотипических антител. Аутоиммунные болезни - это болезни, в основе которых лежит аутоиммунизация, т.е. агрессия аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов, содержащих аутоантигены, и эффекторных иммунных клеток (лимфоцитов-киллеров) в отношении антигенов собственных тканей организма. Поэтому аутоиммунные болезни называют также аутоагрессивными. Руководствуясь механизмом аутоиммунизации, различают две группы аутоиммунных заболеваний. Первая группа - это органоспецифические аутоиммунные болезни, которые развиваются в связи с повреждением физиологических барьеров иммунологически обособленных органов, что позволяет иммунной системе реагировать на их неизмененные антигены выработкой аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов. Вторая группа - это органонеспецифические аутоиммунные заболевания. Ведущими при этих заболеваниях являются нарушения контроля иммунологического гомеостаза лимфоидной системой. Аутоиммунизация при этом развивается по отношению к антигенам многих органов и тканей, не обладающих органной специфичностью и неспособных вызывать продукцию антител при парентеральном введении. В органах и тканях развиваются морфологические изменения, характерные для а - инфильтрация лимфоцитами ткани щитовидной железы, разрушение паренхиматозных элементов (микроскопическая картина); б - миграция лимфоцита (Лц) между клетками фолликула (КФ); множественные контакты и переплетения цитоплазматических отростков лимфоцита и фолликулярных клеток. Пр - просвет фолликула. К этой группе аутоиммунных заболеваний относят системную красную волчанку, ревматоидный артрит, системную склеродермию, дерматомиозит (группа ревматических болезней), вторичную тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (болезнь Мошковича). Существуют аутоиммунные болезни промежуточного типа, т.е. близкие аутоиммунным заболеваниям первого или второго типа. Это миастения гравис, сахарный диабет I типа, тиреотоксикоз, синдромы Шегрена и Гудпасчера и др.[2] 2. Иммунодефициты Иммунодефицитные состояния возникают в результате выпадения или недостаточности функции одного или нескольких элементов иммунной системы. Причинами заболеваний, обусловленных специфической иммунной недостаточностью, служат нарушения функций Т- или В-лимфоцитов — основы приобретенного иммунитета. Неспецифические иммунодефициты связаны с нарушениями в таких элементах иммунной системы, как комплемент и фагоциты, действующих при иммунном ответе неспецифично. Первичные иммунодефицитные состояния обусловлены внутренними дефектами клеток иммунной системы и большей частью генетически детерминированы. При иммунодефицитном состоянии наблюдается повышенная чувствительность к инфекциям. Наиболее часто возникающие у таких больных инфекции можно разделить на две категории. При нарушениях, связанных с иммуноглобулинами, компонентами комплемента и фагоцитарной активностью, резко возрастает восприимчивость к повторным инфекциям, вызываемым бактериями, которые обладают капсулой, -Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus. Эти бактерии называют пи-огенными, или гноеродными, поскольку они вызывают гнойное воспаление. В случаях нарушений в системе клеточного иммунитета, т. е. функциях Т-клеток, повышается чувствительность к микроорганизмам, широко распространенным во внешней среде и в норме безвредным — у здоровых людей к ним быстро развивается резистентность, но у больных с недостаточностью Т-клеточной функции они способны вызывать генерализованные и даже летальные инфекции. Это так называемые оппортунистические инфекции; их возбудителями могут быть различные микроорганизмы, от дрожжей до обычных вирусов, таких как вирус ветряной оспы. 2.1 Первичная иммунологическая недостаточность 2.1.1В-клеточная недостаточность Больные с общими дефектами В-клеточной функции подвержены рецидивирующим пиогенным инфекциям, таким как пневмония, воспаление среднего уха и синусит. При отсутствии лечения повторные пневмонии могут вызвать тяжелое обструктивное заболевание органов дыхания (бронхоэктаз) вследствие разрушения эластических тканей бронхиальной стенки. При сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (Х-АГ) нарушено созревание В-клеток на ранней стадии их развития Этот синдром иммунодефицита, описанный в 1952 г., стал первым детально изученным расстройством такого рода. Он встречается только у мальчиков и характеризуется отсутствием или резким снижением числа В-клеток в крови или лимфоидных тканях, из-за которого лимфатические узлы у больных очень мелкие, а миндалины отсутствуют. В сыворотке крови обычно отсутствуют IgA, IgM, IgD или IgE, а количество IgG пониженное (<100 мг/100 мл). В первые 6—12 мес жизни ребенок защищен от инфекций за счет IgG, полученных при трансплацентарном пере-Носе от матери в период внутриутробного развития. Но поскольку со временем эти IgG катаболизируются, у страдающих данным нарушением мальчиков возникают рецидивирующие гнойные инфекции. Здоровье таких детей можно поддерживать, только вводя им внутривенно большие дозы гаммаглобулина. Виды первичной В-клеточной недостаточности:
Недостаточность В-лимфоцитов может проявляться в различных формах, например как задержка продукции нормальных иммуноглобулинов, дефицит одного из изотипов Ig или Х-сцепленная агаммаглобулинемия, при которой в организме отсутствуют В-клетки, а сыворотка не содержит иммуноглобулинов. При дефиците иммуноглобулинов IgA и IgG не происходит конечной дифференцировки В-клеток Наиболее часто встречающаяся форма иммунодефицита — это отсутствие или резкое снижение уровня IgA в сыворотке крови. У европеоидов частота этой формы составляет 1 на 700, однако у представителей других рас она не обнаруживается или встречается очень редко. Лица с недостаточностью IgA подвержены заболеваниям, в развитии которых играют роль иммунные комплексы (гиперчувствительность III типа). Примерно у 20 % больных с дефицитом IgA отсутствуют также IgG2 и IgG4, что сильно повышает чувствительность к гноеродным микроорганизмам. 2.1.2 Т-клеточная недостаточность Основные виды Т-клеточной недостаточности приведены на. Больные с нарушением функции Т-клеток или их отсутствием восприимчивы к оппортунистическим инфекциям. Поскольку функционирование В-лимфоцитов у человека в основном является Т-зависимым, Т-клеточная недостаточность сопровождается также гуморальным иммунодефицитом; иными словами, Т-клеточный дефицит ведет к комбинированной недостаточности как гуморального, так и клеточного иммунитета. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) характеризуется недостаточностью лимфоцитов и недоразвитием тимуса Наиболее выраженный наследственный дефицит клеточного иммунитета наблюдается у детей с ТКИД, при котором в отличие от Х-АГ уже в раннем возрасте возникают повторные инфекции. У таких детей развивается затяжная диарея, возбудителями которой могут быть ротавирусы или кишечные бактерии, а также пневмония, вызываемая обычно простейшим Pneumocystiscarinii. Обычный представитель микрофлоры человека дрожжеподобный гриб Candidaalbicans дает у них бурный рост в полости рта и на кожи. Иммунизация таких детей стандартными живыми вакцинами, в частности вакциной против полиомиелита или туберкулеза (БЦЖ), которые, как правило, безвредны для организма, ведет к прогрессирующей инфекции с летальным исходом. Больные ТКИД дети обречены и погибают обычно в первые 2 года жизни, если только им не произвести трансплантацию костного мозга. В этом случае создается лимфоцитарный химеризм, и ребенок может нормально жить, развиваться . Недостаточность молекул МНС класса II ведет к дефициту Тх-клеток Недостаточность экспрессии антигенов МНС класса II антигенпрезентирующими клетками (макрофагами и В-клетками) наследуется как аутосомно-рецессивный признак, не сцепленный с МНС-локусом в коротком плече хромосомы 6. У больных детей наблюдаются повторяющиеся инфекции с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта. Поскольку развитие Тх-клеток CD4+ (Т-хелперов) зависит от положительной селекции с участием молекул МНС класса II в тимусе, у детей с недостаточностью этих молекул возникает дефицит Т-лимфо-цитов CD4+. Отсутствие Тх-клеток ведет также к недостаточности продукции антител. Дефицит МНС класса II возникает в результате дефектов промоторных белков, которые связываются с 5'-нетранслируемой областью генов класса II. Синдром Ди Джорджи связан с нарушением развития тимуса в эмбриональном периоде Эпителий тимуса образуется, как известно, из третьего и четвертого глоточных карманов к 6 неделе эмбрионального развития. Вслед за этим энтодермальную закладку органа заселяют стволовые лимфоидные клетки, дающие начало Т-клеткам. Такое же эмбриональное происхождение имеют паращитовидные железы. Врожденный дефект развития органов, происходящих из третьего и четвертого глоточных карманов, приводит к возникновению синдрома Ди Джорджи. Данный вид недостаточности Т-клеток носит вариабельный характер в зависимости от степени поражения тимуса. Лицо больного ребенка имеет характерные черты широко расставленные глаза (гипертелоризм), низко расположенные уши, укороченный фильтр верхней губы. Описаны также врожденные пороки сердца или дуги аорты, а также гипокальциемические судороги у новорожденных вследствие гипоплазии или аплазии паращитовидных желез. 2.1.3 Дефекты фагоцитарных клеток Фагоцитарные клетки -- полиморфноядерные лейкоциты и клетки моноцитарно-макрофагаль-ного ряда — выполняют важную роль в защите против гноеродных бактерий и других внутриклеточных микроорганизмов. Выраженная недостаточность полиморфноядерных лейкоцитов (нейтропения) может привести к развитию генерализованной бактериальной инфекции. Особое клиническое значение имеют два генетических дефекта, нарушающих функцию фагоцитов и тем самым вызывающих повышение чувствительности к инфекциям. С этими дефектами связано возникновение тяжелых заболеваний, часто с летальным исходом — хронического гранулематоза и недостаточности адгезии лейкоцитов. Недостаточность адгезии лейкоцитов (НАЛ) обусловлена дефектами в генах интегринов Для поглощения микроорганизмов фагоцитарными клетками решающее значение имеет мембранный рецептор фагоцитов, который связывается с СЗЫ на поверхности опсонизированных микробных клеток. У больных, страдающих НАЛ, этот рецептор — интегрин, названный рецептором 3 комплемента (CR3), — отсутствует, вследствие чего они подвержены тяжелым бактериальным инфекциям, особенно часто поражающим полость рта и желудочно-кишечный тракт. У больных не происходит образования локальных гнойных очагов, в связи с чем бактерии имеют возможность быстро распространяться по организму.[3] 2.2 Вторичная иммунологическая недостаточность Стероиды. Функцию иммунной системы регулируют по меньшей мере четыре основных механизма: гормональный (т. е. опосредованный глюкокорти-коидами), цитокиновый (с участием интерлейки -нов и интерферонов), опосредованный сетевыми взаимодействиями (идиотипические — антииди-отипические реакции) и антигенный. Глюкокор-тикоиды являются наиболее сильными естественными модуляторами иммунного ответа, оказывая выраженное влияние на большинство его стадий и компонентов. Помимо прямого гормонального действия на миграцию и функции иммунных клеток, стероиды оказывают сильный опосредованный эффект, существенно влияя на синтез цитокинов. Применение стероидов приводит к снижению числа циркулирующих лимфоцитов — лимфоци-топении, максимальной через 4—6 ч после введения препарата; через 24 ч содержание этих клеток восстанавливается до нормального. При этом число В-клеток падает меньше, чем Т-клеток, а среди последних субпопуляция CD4+ уменьшается в большей степени, чем CD8+. Экспериментальные данные указывают на то, что происходит перераспределение этих клеток с их миграцией в костный мозг и селезенку. Кроме того, применение стероидов вызывает моноцитопению, наиболее выраженную через 2 ч после введения препарата; через 24 ч число моноцитов в крови восстанавливается до нормального уровня. Однако в отличие от эффекта, оказываемого на лимфоциты, в данном случае при повторном ежедневном введении стероида содержание моноцитов существенно не меняется. Лечение стероидами приводит также к возникновению неитрофилии, частично обусловленной поступлением в кровь зрелых клеток из костного мозга и частично — их задержкой в циркуляции. После введения стероидов здоровым индивидам одновременно с нейтрофилией наблюдается быстрое и продолжительное падение числа циркулирующих в крови эозинофилов и базофилов. Циклофосфамид Циклофосфамид ,как и хлорамбуцил, относится к группе иммуномодулирующих агентов, действие которых основано на ковалентном алкилиро-вании других молекул. Сам по себе циклофосфа-мид не обладает алкилирующими свойствами, однако они присущи многим его метаболитам: имея два активных участка, они перекрестно связывают цепи ДНК, препятствуя их расхождению во время деления клетки. Основной побочный эффект этого препарата — токсическое действие на костный мозг, поэтому при терапевтическом применении циклофосфамида необходимо постоянно контролировать число лейкоцитов. Циклофосфамид главным образом снижает число лимфоцитов и подавляет их функции, что особенно проявляется при ежедневном приеме препарата внутрь в низких дозах. Азатиоприн Этот препарат in vivo оказывает эффект за счет быстрого неферментативного превращения в 6-меркаптопурин и дальнейшего метаболизирования до тиоинозиновой кислоты, которая конкурентно ингибирует обмен пуринов и включается в молекулу ДНК как ложное основание. Таким образом, основное действие азатиоприна состоит в ингибировании синтеза ДНК. В отличие от циклофосфамида, обладающего цитотоксическими свойствами, азатиоприн служит цитостатическим агентом и действует лишь на делящиеся клетки, давая максимальный эффект при введении в ближайшие сроки после антигенного стимула. Аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы, повышает эффективность азатиоприна в 4 раза, поэтому при лечении больных, которые получают аллопуринол по клиническим показаниям, например при подагре, дозу азатиоприна необходимо уменьшать до 25%. Азатиоприн обладает умеренным имуносупрессивным действием и вызывает не слишком сильное снижение числа Т- и В-клеток после продолжительного приема внутрь в дозах 2—3 мг/кг в сутки. По-видимому, он специфически действует на К- и НК-клетки, подавляя их активность. В дозах, применяемых в клинике, азатиоприн не влияет на гуморальный иммунитет и гиперчувствительность замедленного типа, хотя лимфоциты больных, получавших препарат, отвечают сниженной реакцией на митоген лаконоса. Метотрексат Это соединение представляет собой структурный аналог фолиевой кислоты и блокирует метаболические процессы, протекающие с ее участием и необходимые для синтеза ДНК. В ряде работ приводятся данные о том, что применение метотрексата в течение трех месяцев вызывает значительное снижение уровня иммуноглобулинов всех изотипов, угнетая их синтез. Ни кратковременное, ни длительное применение этого препарата не вызывает соответственного изменения в субпопуляциях Т-лимфоцитов и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Противовоспалительные свойства метотрексата связаны с тем, что он ингибирует дигидрофолат-редуктазу (фермент, участвующий в синтезе пуринов) и тем самым вызывает высвобождение. аденозина, который служит мощным ингибитором активированных полиморфноядерных лейкоцитов. Противовоспалительные свойства могут быть обусловлены и другими эффектами ме-тотрексата, в частности подавлением метаболизма арахидоновой кислоты, однако еще более сильное антивоспалительное действие проявляется в быстром падении таких показателей воспалительного процесса, как содержание С-реактив-ного белка и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Эти изменения возникают столь быстро, что не могут быть вызваны действием метотрек-сата на функции клеток иммунной системы или синтез иммуноглобулинов. Микофенолат-мофетил Этот препарат был разработан с целью избирательного воздействия на конечную стадию синтеза пуринов, которая специфична для лимфоцитов, пролиферирующих в ответ на антигенную стимуляцию. Таким образом, в отличие от азатиоприна и других аналогов нуклеозидов он не ингибирует функцию ферментов, репарирующих повреждения ДНК, и не включается в ДНК как ложный аналог пуринов. Микофенолат быстро гидролизуется in vivo с образованием активного метаболита - микофеноловой кислоты. Микофенолат блокирует пролиферативные Т- и В-клеточный ответы при введении в дозах, которые, видимо, не влияют на клетки других типов. Кроме того, он ингибирует гликозилирование молекул адгезии, играющих роль в миграции лейкоцитов через сосудистый эндотелий, и тем самым ограничивает развитие воспалительных реакций.[4] Заключение Иммунный ответ протекает нормально только в том случае, когда клетки и органы иммунной системы достигли зрелости и гарантировано тонкое взаимодействие различных клеточных популяций, лимфокинов и неспецифических механизмов. Более того, индивидуальная реактивность иммунной системы генетически детерминирована, поэтому на один и тот же антиген у разных людей можно наблюдать иммунный ответ различной силы. О гиперчувствительности или аллергии речь идет в тех случаях, когда чрезмерно сильная иммунная реакция вызывает патологические последствия. Встречаются такие патологические состояния, при которых иммунные реакции направлены на собственные структуры организма (аутоиммунные реакции). В ряде случаев эти реакции могут приводить к аутоиммунным заболеваниям. Наконец, могут встречаться нарушения иммунного ответа при неполноценном развитии и созревании иммунокомпетентных клеток, что приводит к нарушениям работы иммунной системы -- возникают иммунодефициты. Клетки иммунной системы подвержены малигнизации, приводящей к лимфопролиферативным заболеваниям. Список литературы: 1. А. И. Струков / Патологическая анатомия учебник / А. И. Струков, В. В. Серов. -5-е изд.- стер.М.:Литтерра,2010-848с. 2. Р.М.Хаитов / Иммунология: Учебник. — М.: Медицина / Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, И.Г.Сидорович -изд. Москва"Медицина" 2000- 432 с. 3. Роит А. / Иммунология. Пер. с англ. / Бростофф Дж., Мейл Д. — М.: Мир, 2000. — 592 с. 4. Ярилин А.А. - Иммунология : Учебник- 2010 год - 752 с. |