Целиакия. История открытия и распространенность целиакии в мире
 Скачать 38.4 Kb.
|
|
Оглавление Введение 1. История открытия и распространенность целиакии в мире 1.1 История 1.2 Распространенность 2. Генетические аспекты целиакии, этиология и патогенез 2.1 Генетика 2.2 Этиология 2.3 Патогенез 3. Клиническая картина целиакии 3.1 Симптомами целиакии являются 3.2 Клинические формы целиакии 4. Диагностика целиакии 4.1 Основные этапы диагностики целиакии 4.2 Клинико-лабораторные критерии целиакии 4.3 Лабораторные методы диагностики 4.4 Серологические методы диагностики целиакии 4.5 Эндоскопические признаки целиакии 4.6 Дифференциальная диагностика целиакии 5. Лечение Список использованных источников Введение По современным данным наиболее распространенным представителем синдрома мальабсорбции является целиакия – хроническое полисиндромное заболевание, характеризующееся неспецифическими повреждениями слизистой оболочки тонкой кишки глютеном, нарушающими пищевую абсорбцию на поврежденном участке, и исчезновением повреждения при устранении из пищи глиадина пшеницы и аналогичных ему фракций ржи, ячменя, овса. Синонимами термина “целиакия” являются кишечный инфантилизм, глютеновая энтеропатия, непереносимость глютена, идиопатическая стеаторея, нетропическая спру. Термина “синдром целиакии” или “вторичная целиакия” не существует. Известно, что возникновение целиакии обусловлено непереносимостью одного из компонентов белка злаковых – проламина. Белки злаков имеют в своем составе 4 фракции: альбумины, глобулины, проламины и глютенины. Две последние фракции носят название “глютен”. В различных злаках проламины имеют различное название: в пшенице – глиадины, во ржи – секалинины, в ячмене – гордеины, в овсе – авенины и т.д. Наиболее высокая концентрация проламинов определяется в пшенице, ячмене, ржи. История открытия и распространенность целиакии в мире. История В 1888 году Samuel Gee подробно описал клинические черты целиакии, а в 1921 году Howland впервые рекомендовал исключение комплекса углеводов из диеты детей, больных целиакией, и ни один из 30 детей не погиб, благодаря диете. В это же время в Англии при тех же симптомах врачи предпочитали назначение безжировой диете, но летальность при ее соблюдении сохранялась на прежнем уровне, составляя 10-30%, включая и взрослых больных. Только в 1950 году голландским педиатром Dicke было сделано предположение, что ведущая роль в патогенезе целиакии принадлежит пшенице и ржи, а уже в 1952-1953 годах Anderson и Dicke и соавт. Идентифицировали повреждающий фактор, которым оказался глютен, то есть белок злаковых. После введения в практику безглютеновой диеты летальность в странах Европы снизилась практически до нуля. 1.2 Распространенность Частота заболевания от 1:1000 до 1:3000 детского населения. Целиакия до недавнего времени традиционно считалась в России одним из редких заболеваний с частотой встречаемости 1 случай на 5-10 тысяч детей. По данным зарубежных авторов, частота целиакии колеблется от 1 случая на 300 человек в Швеции и Ирландии, до 1 случая на 500 человек в Израиле. Например, в Швеции на 9 млн. населения имеется 28 тыс. больных целиакией, в Финляндии на 5 млн. – 10 тыс. больных. Последняя международная конференция по целиакии, проходившая в Неаполе 19 - 24 апреля 1999 г. определила официальную частоту больных целиакией в мире (в соответствии со скрининговым обследованием 28 тыс. человек) – 1 больной целиакией на 184 человека. Генетические аспекты целиакии, этиология и патогенез Генетика Это аутоиммунная T-клеточноопосредованная энтеропатия, индуцированная глютеном у генетически предрасположенных индивидуумов с характерным поражением тонкого кишечника. Целиакия наследуется по аутосомно-доминантному типу и является полигенным заболеванием. Выявлена основная ассоциация целиакии с локусами гена главного комплекса гистосовместимости, расположенного на 6 хромосоме. Для глютеновой болезни характерно наличие гаплотипов HLA-A1-B8-DR3 и HLA-B44-DR7. Проводится дальнейшая детализация ассоциации глютеновой энтеропатии с антигенами HLA и определением фрагментов антигенов этой системы. Наиболее часто встречающимися ассоциированными с целиакией аллелями являются DQA1*0501, DQB1*0201 и DRB1*04. Этиология Значительную роль в возникновении заболевания играют наследственный фактор и внешняя среда. В 10% случаев заболевание встречается у ближайших родственников и в 70% — у монозиготных близнецов. Целиакия практически не встречается в азиатских странах, где основные продукты питания — рис и соя. Нередко болезнь начинается на втором году жизни, а иногда и значительно позже под действием факторов, способствующих реализации генетических дефектов (кишечные инфекции или другие острые заболевания, стрессовые ситуации и т.п.). Ранее такую целиакию называли вторичной, ошибочно считая, что она носит приобретенный характер. По некоторым утверждениям, все случаи целиакии имеют врожденную основу, а сроки манифестации связаны со степенью выраженности основного дефекта, и, следовательно, с компенсаторными возможностями кишечника. Кишечная инфекция в таком случае является не причиной, а провоцирующим фактором. Очень часто внешним провоцирующим фактором является введение в рацион манной каши, которую обычно вводят в питание в возрасте 4-6 месяцев, поэтому в классическом случае манифестация целиакии происходит на 6 - 8-м месяце жизни. Провоцировать болезнь могут беременность и роды. Патогенез Несмотря на многочисленные исследования, патогенез целиакии до конца не выяснен. Основную схему можно представить следующим образом: I. в начале заболевания глютен связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов, детерминированными генами HLA и/или поврежденными вирусами. II. В ответ на действие глютена происходит атрофия ворсинок тонкой кишки, в процесс активно вовлекается лимфоидная ткань кишки: в собственной пластинке слизистой оболочки отмечается увеличение числа лимфоидных и плазматических клеток, вырабатывающих в том числе антиглиадиновые антитела, а также эозинофилов и лимфоцитов, несущих гамма-дельта Т-клеточный рецептор. III. Нарушается проницаемость вследствие проникновения белков глютена в энтероцит и повреждения лизосом клетки. IV. При прогрессировании процесса запускается аутоиммунный механизм, результатом которого является выработка аутоантител, в том числе антиретикулиновых и антиэндомизийных. V. Повреждение слизистой двенадцатиперстной кишки, являющейся эндокринным органом, вызывает торможение соматомедийной системы с дальнейшим подавлением секреции гастрина, глюкагона, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, панкреатического пептида, секретина, мотилина, а также подавление экзокринной секреции ЖКТ. Таким образом, комплекс изменений в слизистой оболочке тонкой кишки может обозначаться как гиперрегенераторная атрофия. В кишечнике отчетливо снижается активность пристеночных ферментов, особенно лактазы и аланинпролиновой пептидазы. Проницаемость слизистой кишечника повышается. Развивается синдром мальабсорбции. Клиническая картина целиакии Ранее считалось, что целиакия – это сугубо детская болезнь и что к подростковому возрасту она проходит. Действительно, достаточно часто симптомы сглаживаются и проходят, что создает видимость выздоровления, вызывающее протест пациентов против соблюдения диеты. В этот период относительного благополучия серологические реакции могут не превышать нормальный уровень, однако повреждения кишки сохраняются, и никто не гарантирован от возникновения тяжелых осложнений при несоблюдении диеты. Течение характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии. Продолжительность самопроизвольной ремиссии может быть от нескольких лет до нескольких десятков лет. Чаще всего периоды клинической ремиссии охватывают возраст 4 - 7 лет и подростковый. Обострения могут протекать с прогрессирующим вовлечением новых органов и систем. Симптомами целиакии являются: · обильный, зловонный, светлый или “разноцветный”, рыхлый, пенистый или глинистый, плохо отмывающийся стул 2 и более раз в сутки (80%). Подобный стул может отмечаться периодически в течение жизни, причем периоды нормализации стула могут длиться годами (чаще эти периоды охватывают дошкольный и подростковый возрастные периоды). · увеличение окружности живота (77%), определяемое по индексу Андронеску: отношение окружности живота к росту, выраженное в процентах. Нормальные значения составляют 41 - 42% после 2 лет и 50 - 52% у детей до 1,5 лет. · боли в животе (77%) локализуются в околопупочной области, чаще нарастание болевого синдрома происходит через 3 - 5 часов после приёма пищи, характер болей от тупых разлитых до острых. Боли проходят самостоятельно или после дефекации. · рвоты (47%) - от редких до ежедневных. · снижение аппетита, повышение его или смена периодов полного отсутствия до резкого повышения (89%). · отставание массы тела и роста от возрастных показателей (60%). · проявления сопутствующей пищевой аллергии – атопический дерматит (60%), респираторный аллергоз (33%), бронхиальная астма (10%). При строгом соблюдении безглютеновой диеты через 2 - 6 месяцев купируются проявления атопического дерматита, смягчается течение тяжелой бронхиальной астмы, урежаются, а иногда и совсем проходят приступы астмы среднетяжелого и легкого течения. · проявления фосфорно-кальциевой недостаточности: боли в костях ночные и при физической нагрузке, переломы костей при неадекватной травме, поражение зубной эмали, кариес зубов (50%). · раздражительность, агрессивное поведение, неспокойный сон (63%). Практически не имеется ни одного симптома, который бы встречался у 100% больных целиакией, а симптомы, которые имеются, выражены в разной степени, что ведет к множеству диагностических ошибок. Клинические формы целиакии Типичная (классическая) — чаще развивается в раннем детстве, с синдромом нарушенного всасывания II-й или III-й степени (у 38-57% больных). Торпидная — характерны тяжелое течение, неэффективность обычного лечения (до 13% больных). Стертая форма — выявлена у 35% больных, ее отличает внекишечная манифестация, при этом клинические признаки нарушения всасывания могут отсутствовать: часто единственный признак — железодефицитная или фолатдефицитная анемия, геморрагический синдром, остеомаляции, полиартралгии и эндокринные нарушения, проявления остеопороза, бесплодие и неврологические расстройства. Латентная — протекает субклинически, впервые выявляется во взрослом состоянии. По некоторым сообщениям, у 43% больных обнаруживают в субклинической Диагностика целиакии Диагностика больных целиакией затруднена и может приводить к постановке ошибочных диагнозов. Особые сложности для диагностики вызывают стертые и атипичные случаи. Выраженность патологических сдвигов, а отсюда и симптомов заболевания может колебаться в широких пределах, и в практике встречаются ситуации, когда дети оказываются в критическом положении уже через 2 месяца после манифестации. С другой стороны, известны случаи, когда дети с манифестацией заболевания на 1-2-м году жизни доживали без лечения до 9-10 лет. В последнем случае развиваются тяжелые вторичные метаболические нарушения, которые могут выходить на первый план и маскировать симптомы основного заболевания. Диарея как основной симптом может отсутствовать. Основные этапы диагностики целиакии: Клинико-лабораторный: сочетание 3 основных симптомов или 2 основных и 2 и более дополнительных – подозрение на целиакию. II. Серологический: повышение уровня АГА A и/или G, АЭМА, антител к ТТГ определяемых до назначения диеты (а не на ее фоне) - целиакия возможна с большой степенью вероятности. В исключительных случаях при невозможности проведения второго или третьего этапов – пробная строжайшая безглютеновая диета не менее 6 месяцев, а при снижении весоростовых показателей как доминирующем симптоме – не менее года. При хорошем эффекте диеты ее отмена не показана. Клинико-лабораторные критерии целиакии Основные: · обильный зловонный светлый стул 2 и более раз в день · увеличение окружности живота · боли в животе · рвоты от редких до ежедневных · снижение аппетита и/или повышение аппетита · отставание массы тела и роста · боли в костях, кариес зубов, переломы костей более 2 раз · раздражительность, агрессивность · неспокойный сон, сноговорения, снохождения, бессонница · атопический дерматит · герпетиформный дерматит · анемия · наличие жирных кислот, мыл в серии копрограмм · дисбактериоз кишечника · повышение АГА IgA, АЭМА IgA, тТГ IgA. Дополнительные: · частые ОРВИ – более 3 раз в год · утомляемость · плохая память · стойкие запоры · мышечная слабость · повторяющиеся мышечные судороги · обмороки · повторяющиеся парестезии · частые кровотечения из носа, ювенильные маточные и другие кровотечения · нарушения менструального цикла · фолликулярный гиперкератоз · нарушение сумеречного зрения · кожный зуд · выпадение волос вплоть до алопеции · витилиго · рецидивирующие стоматиты · гипопротеинемические отеки · выпадение прямой кишки (обследовать на муковисцидоз!) · наличие у родственников сахарного диабета первого типа, полиэндокринопатий, заболеваний соединительной ткани, опухолей кишечника и других органов · снижение в крови альбумина, холестерина, липидов, макро- и микроэлементов, витаминов · повышение уровня АГА IgG. Лабораторные методы диагностики Данные лабораторных исследований так же, как и клиническая симптоматика, имеют выраженные различия и зависят от обширности поражения тонкой кишки. В биохимической картине крови для целиакии типична гипохолестеринемия и нарушение толерантности к глюкозе. Часто бывает снижена концентрация витамина B12 без сопутствующей пернициозной анемии, что может быть одним из проявлений болезни. Для тяжелых форм не леченной целиакии характерны анемия, снижение уровней электролитов, витаминов, бикарбонатов, альбумина, холестерина, липидов в крови. Для более легких форм вышеназванные изменения избирательны. У всех пациентов снижено содержание T- и B-лимфоцитов. Высокие значения антител к глиадину IgA и IgG коррелируют с тяжестью нарушений функции слизистой тонкого кишечника. При копрологическом исследовании выявляются как макроскопические изменения кала (кал желто-коричневый или серо-желтый, редко – оформленный, с не переваренными остатками пищи), так и микроскопические изменения, характерные для стеатореи 2 типа (жирные кислоты непостоянно, мыла), наличие зерен крахмала, йодофильной флоры. Микробиологическое исследование кала выявляет дисбактериоз различной степени выраженности. Интестинальная микрофлора характеризуется уменьшением доли защитных штаммов E. coli и ростом гемолитической флоры, лактонегативных энтеробактерий и протея. Широко распространенные оральные тесты на толерантность являются вспомогательными низкочувствительными методами определения расстройства всасывательной функции. Основные пробы проводят с d-ксилозой и глюкозой. Зарубежные исследователи отдают предпочтение сукрозе, применяя ее для контроля терапии безглютеновой диетой. Серологические методы диагностики целиакии Наиболее доказательными для постановки диагноза целиакии являются тесты определения уровней антиэндомизийных (АЭМА) антител и антител к тканевой трансглутаминазе вследствие их высокой чувствительности, специфичности и относительной дешевизне. Определение уровней антиглиадиновых антител (АГА) классов A и G являются все же больше скрининг-исследованием. Учитывая известную стойкую ассоциацию целиакии с селективным дефицитом IgA (выявляемому у 10% больных), всем пациентам проводится параллельное определение АГА IgA и IgG, а также - общего IgA и его секреторного компонента. Специфичность теста (при параллельном измерении IgA и IgG) составляет 80%, а чувствительность – 95%. В основе действия тест-системы лежит иммуноферментный метод. Основное количество показателей IgA приходит к норме в течение первого или второго месяца с момента диеты, в то время как IgG могут оставаться повышенными более года с момента лечения. Это объясняется, по-видимому, тем обстоятельством, что АГА обладают характерными для соответствующих классов иммуноглобулинов свойствами, а именно: IgA не участвует в реакциях агглютинации, преципитации, лизиса антигена и обеспечивают местный иммунитет на уровне слизистых оболочек, отражая изменения, происходящие на слизистой оболочке тонкой кишки. В связи с перечисленными свойствами IgA являются более специфичными, быстрее реагируют на изменения в слизистой оболочке и быстрее приходят к норме при нормализации её состояния. IgG способны, в отличие от IgA, связываться с макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, Т- и В-лимфоцитами, которые имеют рецептор, специфически связывающий IgG. Они обусловливают преципитацию, агглютинацию, лизис корпускулярных антигенов и при целиакии, по-видимому, отражают дистрофические изменения оболочки тонкой кишки, связанные с иммунным поражением, участвуя в сложной и многоэтапной иммунологической реакции. Этим можно объяснить инертность и медленное снижение Ig G
* ЕLISA - иммуносорбентный анализ связывания фермента; **ИФА - оценка с помощью иммунофлюоресценции • Общий анализ крови - умеренно выраженное снижение гемоглобина, эритроцитов. • Общий анализ мочи - без патологических изменений. • Общий белок и белковые фракции - гипопротеинемия, гипоальбуминемия. • Сахар крови - в пределах нормальных значений (при отсутствии СД). • Иммунограмма (особенно определение общего уровня IgА) - значительное повышение. • Печеночные и почечные пробы - без отклонений от нормы. • Группа крови и резус-фактор. • Копрограмма - норма. • Анализ кала на эластазу 1 - в пределах нормы. • Повторные посевы кала на патогенную микрофлору и исследование яйца глист – не выявлено. • Электролиты крови - электролитный дисбаланс. При наличии показаний: • коагулограмма; • определение кальция и фосфатов в сыворотке; • уровень тиреоидных гормонов. Эндоскопические признаки целиакии По данным эндоскопической картины преобладают проявления субатрофического дуоденита, который наблюдается у 93,7% детей. Эдоскопическая картина: изменение рельефа слизистой, ее бледность, хаотичность расположения складок, уплощение вплоть до их отсутствия, когда вид кишки приобретает вид гладкой трубки. Эндоскопия всегда предполагает биопсию не менее двух кусочков слизистой оболочки тонкой кишки для гистологического исследования. Результаты морфологического исследования остаются одним из основных критериев установления указанного диагноза. Основными морфологическими критериями глютеновой энтеропатии являются следующие изменения, наблюдаемые в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки: а) уплощение клеток всасывательного эпителия, покрывающих ворсинки, с нарушением полярности их ядер, истончение их щеточной каемки; б) атрофия слизистой оболочки с умеренным ее истончением и выраженным в различной степени (у некоторых больных – до субтотального) укорочением ее ворсинок; в) углубление крипт (признак так называемой гиперрегенераторной атрофии); г) за счет выраженных укорочения ворсинок и углубления крипт резко изменяется величина соотношения “длина ворсинок : глубина крипт” (имеются сообщения об уменьшении этого показателя с 3,4 в контроле до 0,22 при целиакии); д) увеличивается (иногда значительно) количество межэпителиальных лимфоцитов, среди которых, чаще чем обычно, можно наблюдать появление клеток с фигурами митоза; в строме собственной пластины слизистой оболочки кишки наблюдается выраженная лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация с наличием значительного количества эозинофильных лейкоцитов. 4.6 Дифференциальная диагностика целиакии Перечень заболеваний и патологических состояний, с которыми при наличии характерных морфологических изменений слизистой оболочки необходимо проводить дифференциальную диагностику целиакии: • Тропическая спру • Болезнь Крона • Эозинофильный энтерит • Чрезмерный рост бактерий в тонкой кишке • Вирусные гастроэнтерити • Пищевое невосприятие молока • Синдром Золингера-Эллисона 5. Лечение Основным методом лечения является пожизненная диета с полным исключением всех продуктов, содержащих глютен: ячменя, овса, пшеницы, ржи, хлеб белый и черный, макаронные изделия, торты, печенье, пряники, вафли, сушки, мороженое, некоторые йогурты, импортные сыры, сосиски, сардельки, колбасные изделия, консервы, соусы, кетчуп, уксус, майонез, конфеты с начинкой, карамели, некоторые сорта шоколада, кукурузные хлопья, растворимый кофе, красители, консерванты. Взрослым больным запрещены ячменное и пшеничное пиво, пшеничная водка. Недопустимыми для больных целиакией являются продукты с содержанием глютена более 1 мг на 100г продукта. Разрешаются изделия из рисовой, кукурузной муки, картофельного крахмала: рисовая, кукурузная, пшенная, гречневая каши, причем крупы необходимо тщательно перебирать и промывать из-за возможности загрязнения пшеницей при выращивании, транспортировке, хранении, фасовке и загрязнении при продаже. В начале лечения молоко либо исключается, либо ограничивается. Остальные продукты разрешаются по переносимости, причем со временем нахождения больного на безглютеновой диете у большинства больных расширяется спектр запрещенных ранее продуктов. У некоторых больных возвращения клинических симптомов не происходит в течение 3-6 месяцев, что не говорит об отсутствии целиакии. Помимо безглютеновой диеты проводится курсовая коррекция витаминно-минеральной недостаточности, отдельно назначаются препараты кальция и витамина D3, проводится терапия, направленная на оптимизацию полостного пищеварения, устранения поражений желчного пузыря, панкреатопатий и дисбиоценоза кишечника. И если ранее подобное лечение было неэффективно, или отмечался его кратковременный эффект, то при назначении диеты происходит быстрая коррекция патологических состояний. Необходимо обратить внимание на недопустимость назначения таблеток и пилюль в оболочке (мезим-форте, фестал, аллохол, комплевит и др.), так как в состав оболочки входит глютен. Также запрещены жидкие лекарственные формы, содержащие солод (новопассит и др.). Список использованных источников 1. М.О. Ревнова «Учебно-методическое пособие для врачей и студентов медицинских факультетов. » СПб. -. 2002.; 2. М.А. Смирнова Новый алгоритм диагностики целиакии.// ЗАО «БиоХимМак», Москва. - 2002г.; 3. Е. Цаликова, Л. Принцепесса, Ф. Скалерто, Ф. Мартино, О. Бедурт. Новое в диагностике целиакии.// «Лечащий врач» №08 – 1999; 4. Парфенов А.И. Коварство глютеновой энтеропатии и успехи ее иммунологической диагностики. // Рос.Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.– 1999.– №5.– С. 42-48. 5. Бельмер СВ., Гасилина Т.И., Коваленко А.А. Целиакия: состояние проблемы.// Лечаш;ий врач.- 2003.- № 6.- 69-71. 6. Шилина Н.М., Милюкова А.А., Смирнов И.А., Конь И.Я. Безглютеновая диета: проблемы лабораторного контроля. // РМЖ. -2004.-№5. . с . 12-14. |