Желанию студентов учиться медицине
 Скачать 0.82 Mb.
|
|
Обратите внимание: Онлайн-курс «Патофизиология» составлен с учетом учебной программы по патофизиологии. В обучении главная роль отводится желанию студентов учиться медицине , что, в свою очередь, приводит их к активному участию в своем образовании. Ответственность за образование и достижение результатов ложится на студентов. В последние годы в большинстве стран мира отмечается неуклонный рост числа аллер- гических заболеваний, значительно превышающий в ряде случаев заболеваемость сердечно- сосудистыми заболеваниями и злокачественными опухолями. Аллергия в наши дни становится, по существу, национальным бедствием для многих стран мира. Аллергия описана еще в древнееги- петских папирусах — от анафилактического шока после укуса пчелы скончался один из фараонов. Аллергия – повышенная и качественно измененная иммунная реакция организма на повторное попадание в него аллергена, которая сопровождается нарушением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов. В настоящее время также используется термин «гиперчувствительность». Аллергенами являются антигены (АГ, Ag) 1 и гаптены 2 Анафилаксия - аллергическая реакция немедленного (первого) типа на повторное парентеральное проникновение в организм чужеродного белка. Атопия – наследственная предрасположенность, гиперреактивность слизитых обо- лочек к пыльцовому аллергену. Сенсибилизация - это процесс повышения чувствительности организма к антигену. Антитела (АТ, At) - это белки - иммуноглобулины, которые синтезируются в орга- низме плазматическими клетками в ответ на внедрение чужеродного антигена. В развитии аллергической реакции, можно выделить три стадии: Иммунных реакций Патохимическая Патофизиологическая Иммунологическая стадия начинается с момента первого попадания антигена в орга- низм. В эту стадию развивается сенсибилизация – т.е. в зависимости от вида антигена про- исходит выработка антител (иммуноглобулинов) или сенсибилизированных Т- лимфоцитов. Для сенсибилизации достаточно очень небольшого количества аллергена – 1 Антигены – это чужеродные для организма вещества, молекула которых состоит из двух частей - информа- ционной и несущей. Информационная часть (низкомолекулярная) определяет специфичность антигена, несущая (макромолекулярный белок) - способствует проникновению антигена в организм. 2 Гаптены - это низкомолекулярные небелковые вещества (пища, пыльца растений, лекарства, вирусы и др.), которые имеют в своем составе только информационную часть. Информационная часть сама по себе не является им- муногенной, т.е. она не способна вызывать иммунный ответ, но обладает свойством соединяться с белками или клет- ками организма, которые при этом становятся антигенами. 2 тысячной или даже миллионной доли грамма. У человека сенсибилизация может сохра- няться в течение многих месяцев и даже лет ( за счет клеток памяти ). Патохимическая стадия начинается с момента повторного взаимодействия антигена с антителами или с сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Образуется комплекс «АГ+АТ» или «АГ+сенсибилизированный лимфоцит». При этом происходит освобожде- ние, активация и синтез биологически активных веществ. Далее к ним присоединяются вторичные медиаторы воспаления. Патофизиологическая стадия (клинических проявлений) представляет собой ре- зультат действия биологически активных веществ на ткани и органы с развитием клиниче- ских признаков аллергии. Классификация аллергических реакций была предложена в 1963 году британски- ми иммунологами Филиппом Джеллом (Philip George Houthem Gell) и Робином Кумбсом (Robin Coombs). Они предложили выделять четыре типа реакций гиперчувствительности: I тип — анафилактические. II тип — цитотоксические. III тип — иммунокомплексные. IV тип — клеточноопосредованные. V тип — иммунноцитостимулирующие I тип — анафилактические. В 1839 г. французский невропатолог Ф. Мажанди заметил, что кролики с каждым разом всё труднее переносят введение яичного белка и умирают после третьей инъекции. Шарль Робер Рише (Charles Richet) и Поль Портье (Paul Portier) в 1902 г. во время плавания по Средиземному морю на яхте князя Монако, наблю- дали у князя реакцию на морские лилии, затем экспериментально получили такую же ре- акцию, вводя собакам экстракты морских лилий. Ш. Рише назвал этот эффект сверхзащи- той (по-гречески - анафилаксией). Термина аллергия («реакция на чужое» — греч.) в то время ещё не было: его ввел австрийский педиатр Клеменс фон Пирке (Clemens von Pirquet) (1874-1929) только в 1906 г. и стал родоначальником самостоятельной науки «аллергологии». В 1913 г. Шарль Рише стал Нобелевским лауреатом за свои иммунологические рабо- ты 3 Большую роль в изучении механизма анафилаксии сыграла тесная дружба двух немец- ких исследователей - К.Праустница и Х.Кюстнера. Разделяя общую любовь к пиву, друзья, однако, придерживались различных традиций в области закуски. Кюстнер не переносил рыбу, которая вызывала у него зудящие волдыри на коже. Взяв сыворотку крови у Кюстнера и введя её Праустницу, друзья сумели показать, что кожа последнего в месте введения сыворотки 3 С 1914 г. Ш.Рише – член Французской академии наук, а с 1933 г. – её президент. В 1912 г., т.е. еще до при- знания его научных заслуг Францией, Шарль Рише стал иностранным членом-корреспондентом Петербургской Ака- демии Наук. Помимо своего основного занятия – иммунологии – Шарль Рише был известен многими другими делами. На- пример, доктор Рише стоял у самых истоков вертолётостроения. Под руководством врача-физиолога Шарля Рише братья Луи и Жак Бреге 29 сентября 1907 г. впервые поднялись на высоту в сконструированном ими вертолете с 45- сильный двигателем. В эти же годы безуспешно пытался поднять в воздух различные модели вертолётов Игорь Ива- нович Сикорский (1889-1972), выдающийся авиаконструктор, в то время ещё россиянин, но с 1919 г. – американец. Доктор Рише прожил 85 лет и умер в своей постели 4 декабря 1935 г. 3 приобрела способность к образованию таких же зудящих волдырей при внутрикожной инъек- ции рыбной вытяжки. Реакция Праустница-Кюстнера (1921) доказала, что анафилаксия зави- сит не от нервной системы, а от наличия в сыворотке растворимого «анафилактогена» и легла в основу кожно-диагностических проб при анафилаксии. Откройте слайды в отдельном окне Классическая модель анафилактического шока воспроизводится на морской свинке. Ей вводят 10 -6 мл лошадиной сыворотки – сенсибилизирующая доза. Через 10 – 21 день внутри- венно вводят 10 -5 мл той же сыворотки – разрешающая доза. Свинка погибает через 10 – 15 мин. от асфиксии. При первичном введении антигена образуются IgE и IgG 4 , (или реагины), которые фиксируются на мембранах тучных клеток. Повторное попадание антигена в ор- ганизм приводит к образованию комплекса «антиген + антитело» на мембранах тучных клеток. Это вызываетповреждение мембран и дегрануляцию тучных клеток СЛАЙД с вы- делением из гранул медиаторов: гистамин , гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, лейкотриены, тромбоксаны, ферменты. При анафилактическом шоке ГИСТАМИН вызывает расширение капилляров и за- стой крови что приводит к увеличению проницаемости капиллярной стенки - это вызыва- ет падение артериального давления и нарушение микроциркуляции.Усиление отделения слизи в верхних дыхательных путях и спазм гладких мышц ( в первую очередь мышцы бронхов, а также кишечника и мочевого пузыря )вызывает нарушение легочной вентиляции. Падение артериального давления и нарушения дыхания приводят к гипоксии. Гипоксия вызывает нарушение функций дыхательного и сосудодвигательного центров и образуется порочный круг. СЛАЙД Если не оказать помощь – наступает смерть в результате паралича дыхатель- ного центра. Картина анафилактического шока у человека сходна с проявлениями анафи- лаксии у морских свинок. Примеры болезней: Анафилактический шок. Поллинозы. Атопическая бронхиальная астма. Ангионевротический отек Квинке СЛАЙД Аллергический ринит. Крапивница СЛАЙД Атопический дерматит. II тип — цитотоксические . Антигены расположены на клеточных мембранах (вхо- дящие в ее состав либо адсорбированные на ней), также антигенами могут становиться ком- поненты мембран собственных клеток, компоненты тканей (коллаген, миелин). Образуются антитела IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 , IgМ. Эти антитела циркулируют в крови и способны активировать комплемент. При повторном взаимодействии с антигеном образуется комплекс антиген + ан- титело на мембране клеток-мишеней. Происходит активация комплемента, генерация сво- бодных радикалов и медиаторов макрофагами и выброс лизосомальных ферментов. Это приводит к разрушению клеток – мишеней, т.е. повреждению собственных клеток. Примеры болезней: Инсулинозависимый сахарный диабет. Хронический гломеруло- нефрит – болезнь Шёнляйн-Геноха. Гемотрансфузионный шок. Аллергический лекарствен- ный агранулоцитоз. Аутоиммунная гемолитическая анемия. Гемолитическая болезнь ново- рожденных. Лекарственная аллергия. 4 III тип — иммунокомплексные. Как и в реакциях первого типа, сенсибилизацию вы- зывают растворимые антигены, которые циркулируют в крови. Антиген и антитело не фиксированы на поверхности клеток, а нахо- дятся в свободном состоянии в крови и тканевой жидкости. Вырабатываются антитела IgМ, IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 . Эти антитела образуют с растворимы- ми антигенами иммунные комплексы, циркулирующие в крови и способные откладываться при недостатке комплемента на стенке сосудов. Происходит активация калликреин - кини- новой и свертывающей систем крови и отложение иммунных комплексов на стенке сосудов с последующим повреждением сосудистой стенки. Удаление (элиминация) образовавшихся комплексов осуществляется макрофагами при участии комплемента. С учетом этого иммунокомплексные реакции развиваются при: a) нарушении системы комплемента; b) дефектах системы мононуклеарных макрофагов; c) превышении скорости образования иммунных комплексов над скоростью их элиминации. В патофизиологической стадии имеют значение две группы изменений: 1. Местные изменения. Иммунные комплексы оседают на стенках сосудов и в тка- нях. При действии на них комплемента и макрофагов происходит повреждение клеток и развивается воспаление. Чаще в клубочках почек (гломерулонефрит), легких (альвеолит), сосудистой стенке (васкулит). Кроме того, образовавшиеся преципитаты нарушают мик- роциркуляцию в капиллярах что вызывает некрозы в тканях. 2. Общие изменения. Активация биохимических систем крови может быть причиной ДВС-синдрома. Прикрепление иммунных комплексов через F C рецепторы к поверхности нейтрофилов и тромбоцитов вызывает разрушение их макрофагами, развивается лейкопе- ния и тромбоцитопения. Выделяют три группы заболеваний, вызванных иммунокомплексными реакциями: I. Заболевания, вызванные экзогенными аллергенами: сывороточная болезнь (фе- номен Артюса), аллергический альвеолит, лекарственная аллергия. II. Аутоаллергические болезни: СКВ 4 , ревматоидный артрит, узелковый периарте- риит, тиреоидит Хашимото. III. Инфекционные болезни: гепатит В, стрептококковые инфекции. IV тип — клеточно-опосредованные . Антигенами являются клетки (микроорга- низмы, чужеродные клетки, клетки зараженные вирусом, простейшие и др.). В реакцию всту- пают Т-лимфоциты, имеющие специфические к данному антигену рецепторы. Образуется клон сенсибилизированных Т-лимфоцитов имеющих на своей мембране рецептор к дан- ному антигену (клетке). При повторном взаимодействии с антигенной клеткой образуется комплекс «анти- 4 Системная красная волчанка. 5 генная клетка+сенсибилизированный Т-лимфоцит». Происходит выделение Т-лимфоцитами лимфокинов: цитотоксины (повреждающие клетки), митогены (вызывающие пролиферацию клеток), хемотаксины (способствующие миграции). Эти лимфокины вызывают активацию Т-киллеров и макрофагов. Т-киллеры вырабатывают белки «перфорины», способные образовывать каналы в мембране клетки- мишени (она набухает и гибнет) и «гранзимы», запускающие апоптоз в клетке-мишени. Неспецифичность лимфокинов способствует повреждению здоровых клеток. Примеры болезней: Туберкулиновая реакция. Контактный дерматит. Реакция оттор- жения трансплантата. Аутоаллергические болезни. Реакции противоопухолевого иммуни- тета. Рассеянный склероз. Феномен Артюса. На схеме СЛАЙД упрощенно представлены механизмы развития четырех типов аллер- гических реакций. V тип - иммунноцитостимулирующие. Функциональная активность многих клеток регулируется гормонами, которые связываются со специфическими рецепторами клеточ- ной поверхности. В реакциях данного типа антигеном являются клеточные рецепторы, к которым происходит выработка аутоантител. Реакции V типа можно подразделить на два варианта: 1) реакции нейтрализации (инактивации) и 2) реакции стимуляции активности рецепторных белков. Например: В реакциях нейтрализации аутоантитела к инсулиновым рецепторам клеток инактивируют (нейтрализуют) их, следствием чего может быть разви- тие сахарного диабета 2 типа. В реакциях стимуляции выработанные аутоантитела реаги- руют с рецепторами клетки, предназначенными для активирующих гормонов или медиа- торов. Примером является аутоиммунный механизм гиперфункции щитовидной железы, приводящий к развитию тиреотоксикоза. Десенсибилизация (Гипосенсибилизация) . Снижение повышенной чувствительно- сти организма к антигену можно достигнуть несколькими способами: СЛАЙД Инактивация биологически активных соединений. С этой целью вводят ингибиторы протеолитических ферментов, вещества, связывающие гистамин, серотонин и другие. Защита клеток от действия биологически активных веществ, а также коррекция функ- циональных нарушений в органах и системах (наркоз, спазмолитики). Специфическая десенсибилизация (гипосенсибилизация) по А.М.Безредке, которая дает возможность на некоторое время освободить организм от антител против данно- го антигена, хотя и не полностью. Гипосенсибилизацию проводят небольшими доза- ми антигена, не вызывающими тяжелых реакций. Малые дозы антигена связывают антитела, предупреждают дегрануляцию клеток, выделение биологически активных веществ, развитие клинической симптоматики. Дозы вводят повторно через опреде- ленные интервалы времени, в течение которых в организме инактивируются выраба- тывающиеся биологически активные соединения. При достижении связывания анти- тел, достаточно для того, чтобы очередное введение антигена не сопровождалось ре- акцией, можно ввести основную дозу антигена. Чаще всего необходимость в десенси- билизации по Безредке возникает при введении чужеродных лечебных сывороток. 6 Сравнительная характеристика различных типов аллергических реакций по классификации Gell & Coombs Тип аллергии I тип II тип III тип IV тип Название аллергической реакции по классификации Gell & Coombs Анафилактические (реагиновые) Цитотоксические Иммунокомплексные Клеточно-опосредованные (гиперчувствительность за- медленного типа) Антигены и их свойства Растворимые, циркулируют в крови. Компоненты мембран собст- венных клеток, фиксирован- ные на клеточных мембранах антигены, компоненты тканей (коллаген, миелин). Растворимые, циркулируют в крови. Антиген-несущие клетки. 1 стадия ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ Включает в себя процесс сенсибили- зации (повышения чувствительности к антигену) и повторное взаимодейст- вие с антигеном Образование антител IgE и IgG 4 Распределение в организме с фиксацией на тучных клет- ках (тканевых базофилах) Повторное взаимодействие с антигеном и образование комплекса антиген + антите- ло на мембране тучных кле- ток. Образование антител IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 , IgМ. Их свойст- ва: связывать комплимент, опсонизирующие, проника- ют в ткани. Распределение и циркуляция в крови. Повтор- ное взаимодействие с анти- геном и образование ком- плекса антиген + антитело на мембране клеток-мишеней Образование антител IgМ, IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 Их свойства: преципитирую- щие, связывать комплимент. Повторное взаимодействие с антигеном и образование ком- плексов антиген+антитело, циркулирующих в крови. Эти комплексы при недостатке комплемента откладываются на стенке сосудов. Образование клона сенсиби- лизированных Т- лимфоцитов имеющих на своей мембране рецептор к данному антигену. Повторное взаимодействие с антигеном и образование комплекса антиген+сенсиби- лизированный Т-лимфоцит 2 стадия ПАТОХИМИЧЕСКАЯ Характеризуется появлением в крови биологически активных веществ - ме- диаторов аллергии Дегрануляция тканевых ба- зофилов с выделением ме- диаторов: Гистамин, гепа- рин, лейкотриены, фермен- ты. Активация комплимента Генерация свободных ради- калов макрофагами. Выброс лизосомальных ферментов Активация комплимента и макрофагов с выбросом лизо- сомальных ферментов, кати- онных белков, свободных радикалов. Повреждение со- судистой стенки с активаци- ей каллекреин-кининовой и свертывающей систем крови Выделение Т-лимфоцитими лимфокинов: цитотоксины (повреждающие клетки), митогены (вызывающие пролиферацию клеток), хе- мотаксины (способствующие миграции). Активация Т- киллеров и макрофагов 3 стадия ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ харак- теризуется повреждением тканей с развитием клинических проявлений аллергии Действие на шоковый орган, нарушение его функции и структуры. Разрушение клеток- мишеней с повреждением собственных клеток. Отложение иммунных ком- плексов на стенке сосудов с последующим их поврежде- нием. Неспецифичность лимфоки- нов способствует поврежде- нию здоровых клеток. Примеры заболеваний в патогенезе которых участвуют аллергические реакции Анафилактический шок. Поллинозы. Атопическая бронхиальная астма. Ангио- невротический отек (отёк Квинке). Аллергический ри- нит. Крапивница. Атопиче- ский дерматит. Гемотрансфузионный шок. Аллергический лекарствен- ный агранулоцитоз. Аутоим- мунная гемолитическая ане- мия. Гемолитическая болезнь новорожденных. Лекарст- венная аллергия. Пузырчатка Сывороточная болезнь. Экзо- генный аллергический альвео- лит. Ревматоидный артрит. Системная красная волчанка. Гепатит В. Реакция Артюса. Геморрагический васкулит. Туберкулиновая реакция. Контактный дерматит. Реак- ция отторжения транспланта- та. Аутоаллергические бо- лезни. Реакции противоопу- холевого иммунитета. Рассе- янный склероз. |