КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИОКСИДАНТОВ. Клиническая фармакология антиоксидантов
![]()
|
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИОКСИДАНТОВ Патологические сдвиги гипоксического и свободнорадикального генеза очень часто встречаются совместно, так как все виды гипоксии обязательно сопровождаются активацией свободнорадикальных процессов. Однако избыточное усиление перекисного окисления белков и липидов может представлять и первичное звено патологии без предшествующей гипоксии, например, в начальной стадии лучевого поражения, при некоторых интоксикациях и др. Расстройства гипоксического и свободнорадикального происхождения по мере их нарастания могут привести к деструкции клеток и, следовательно, часто определяют судьбу органа, ткани и в конечном счете - всего организма. Отсюда вытекает актуальность разработки высокоэффективных антигипоксантов и антиоксидантов и их рационального применения. Избыточная активация реакций свободнорадикального окисления представляет типовой патологический процесс, встречающийся при самых различных заболеваниях и повреждающих воздействиях на организм. Свободные радикалы - молекулы с неспаренными электронами, находящимися на внешней оболочке атома или молекулы, обладающие очень высокой реакционной способностью и, как следствие, выраженным повреждающим действием на клеточные структуры. В понятие свободного радикала не включаются ионы металлов пе- ременной валентности, неспаренные электроны которых находятся на внутренних оболочках. Доказано участие свободных радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза; атеросклероз; нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы; поражения глаз; легочные заболевания; онкологическая патология; термические поражения; различные интоксикации; реперфузионные поражения) и преждевременного старения. Кроме того, к повышенному образованию свободных радикалов в организме приводят прием препаратов с прооксидантными свойствами, проведение ряда лечебных процедур (кислородотерапия, гипербарическая оксигенация, ультра- фиолетовое облучение, лазерная коррекция зрения, лучевая терапия), а также различные экологически неблагоприятные факторы окружающей среды. Начальным этапом развития окислительного стресса является избыточное образование высокоактивных свободнорадикальных форм кислорода. Причинами этого могут быть во-первых, нарушение функций митохондрий с прекращением образования молекул воды (конечного продукта кислородного метаболизма) и накоплением промежуточных свободнорадикальных форм кислорода, во-вторых, подавление эндогенных антиоксидантных систем, нейтрализующих свободные радикалы. Образовавшиеся свободнорадикальные формы кислорода подвергают перекисной модификации фосфолипиды, а точнее, ненасыщенные жирные кислоты, входящие в их состав и высвобождающиеся при распаде фосфолипидов. В ходе этого окисления образуются свободнорадикальные формы указанных кислот с повреждающими свойствами и токсичные продукты окисления. В результате происходит деструкция клеточных структур вплоть до гибели клеток. Последовательность реакций свободнорадикального окисления представлена на схеме 9.1. Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме и имеют важное значение для обновления состава и поддержании функциональных свойств биомембран, энергетических процессов, клеточного деления, синтеза биологически активных веществ, внутриклеточной сигнализации. Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина - одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.
Избыточная активация процессов цепного свободнорадикального окисления липидов может привести к накоплению в тканях таких продуктов, как липоперекиси, радикалы жирных кислот, кетоны, альдегиды, кетокислоты, что, в свою очередь, повреждает и увеличивает проницаемость клеточных мембран, модифицирует структурные белки, ферменты, биологически активные вещества. Происходит активация процессов апоптоза - либо за счет прямого повреждения клеточных белков, либо за счет изменения характера транскрипции определенных генов. Наконец, свободные радикалы ![]() Схема 9.1. Последовательность реакций свободнорадикального окисления могут играть роль сигнальных молекул, напрямую стимулирующих выход кальция из депо. Некоторые высокоактивные формы и соединения кислорода, азота и хлора, образующиеся в организме, представлены на схеме 9.2. В реакциях одноэлектронного восстановления кислорода (в дыхательной цепи митохондрий, при аутоокислении избытка катехоламинов и др.) обычно участвует, наряду с молекулой, из которой радикал образуется, ион металла переменной валентности, выполняющий функцию донора или акцептора одного электрона. В результате образуется супероксидный анион-радикал, способный свободно мигриро- ![]() Схема 9.2. Активные формы кислорода, азота и хлора (Владимиров Ю. А., 1998) вать от места своего образования через мембраны по анионным каналам, что обеспечивает его широкую распространенность в клеточных структурах. Типичный пример реакции, в которой образуется радикал, - это реакция Фентона - взаимодействие пероксида водорода с ионом двухвалентного железа: ![]() При высоких температурах или под действием ультрафиолетового излучения радикалы могут образовываться также в результате разрыва химической связи (гомолитическое расщепление), однако в обычных условиях такие реакции в нормальных живых клетках практически не имеют места.
Присоединение к супероксидному анион-радикалу еще одного электрона (двухэлектронное восстановление кислорода) приводит к образованию перекиси водорода. Это происходит либо в результате спонтанной дисмутации: ![]() При взаимодействии перекиси водорода и молекулы супероксиданион-радикала, являющегося донором третьего электрона, в присутствии металлов с переменной валентностью образуется гидроксильный радикал, наиболее значимый для процессов пероксидации как самая агрессивная окисляющая форма восстановленного кислорода. Одним из основных субстратов свободнорадикальных реакций являются насыщенные жирные кислоты, широко представленные в составе липидов мембран. В ходе первой, инициирующей ПОЛ, реакции образуется перекись водорода и радикал жирной кислоты: ![]() Регулятором уровня ПОЛ в организме является антиоксидантная система, в составе которой достаточно условно можно выделить эндогенные антиоксиданты, металлсвязывающие белки и пищевые антиоксиданты. Некоторые компоненты антиоксидантной системы (Percival M., 1998) Эндогенные антиоксиданты Неферментные: • Билирубин. • Тиолы (глутатион, α-липоевая кислота, N-ацетилцистеин). • Тиоредоксин. • НАДФ и НАДН. • Убихинон (кофермент Q10). • Мочевая кислота. Ферментные: • Медь/цинк- и магнийзависимая супероксиддисмутаза. • Железозависимая каталаза. • Селензависимая глутатионпероксидаза. • Селензависимая тиоредоксинредуктаза. • Тиоредоксинпероксидаза. Металлсвязывающие белки • Альбумин (медь). • Церулоплазмин (медь). • Металлотионеин (медь). • Ферритин (железо). • Миоглобин (железо). • Трансферрин (железо). Пищевые антиоксиданты • Аскорбиновая кислота (витамин С). • α-токоферол (витамин Е).
• β-каротин и другие каротиноиды и оксикаротиноиды, в том числе ликопин и лютеин. • Полифенолы, в том числе флавоноиды, флавоны, флавонолы и проантоцианидины. К одним из основных ферментов, оказывающих антиоксидантное действие, относятся супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты системы глутатиона. Супероксиддисмутаза и каталаза являются высокоспецифичными ферментами и нейтрализуют такие активные формы кислорода, как супероксидный анион-радикал и перекись водорода: ![]() Помимо этих ферментов в разрушении активных форм и соединений кислорода принимают участие тиоредоксинпероксидаза (перок- сиредоксин), тиоредоксин и тиоредоксинредуктаза. Важной составляющей антиоксидантной защиты является система глутатиона, нейтрализующая перекиси липидов и поддерживающая в восстановленном состоянии SH-группы белков, что обеспечивает их функциональную активность. Глутатионпероксидаза (ГП, GSH-пероксидаза) - фермент, восстанавливающий перекись водорода и липоперекиси с одновременным окислением глутатиона (GSH): ![]() ГП обладает в 1000 раз бóльшим сродством к перекиси водорода по сравнению с каталазой, поэтому ГП рассматривают в качестве антиоксидантного фермента, имеющего первоочередное значение в защите клетки от постоянно образуемой перекиси водорода. Активность ГП прогрессивно возрастает в зависимости от количества возникающих липопероксидов. При этом накапливается окисленный глутатион, смешанные дисульфиды глутатиона и белков, снижается уровень NADPH, а затем и восстановленного глутатиона (GSH). Глутатионредуктаза (ГР, GSH-редуктаза) катализирует восстановление окисленного глутатиона (GSSG), используя в качестве восстановительного эквивалента NADPH: ![]() Окисление глутатиона в глутатионпероксидазной реакции, сопряженное с его восстановлением глутатионредуктазой, является определяющим фактором, поддерживающим восстановительный потенциал глутатиона.
Антиоксидантная активность восстановленного глутатиона (GSH) тесно связана с работой защитных ферментов системы глутатиона. В условиях активации перекисного окисления GSH снижается, а окисленного глутатиона - возрастает. На рисунке представлена нейтрализация свободных радикалов и перекисей системой глутатиона (схема 9.3). Глутатион-S-трансферазы (ГST) - семейство мультифункциональных белков, использующих GSH для конъюгации с гидрофобными веществами, их восстановления или изомеризации. Биологическая роль ГST в организме заключается: а) в биотрансформации ксенобиотиков: ![]() Роль некоторых эндогенных антиоксидантных ферментов представлена на схеме 9.4. В наиболее общем виде спектр биологической активности некоторых естественных антиоксидантов представлен в табл. 9.1. ![]() Схема 9.3. Нейтрализация свободных радикалов и перекисей системой глутатиона ![]() Схема 9.4. Участие некоторых эндогенных антиоксидантных ферментов в антиоксидантной защите (Proctor P. H., Reynolds E. S., 1984) Таблица 9.1. Некоторые высокоактивные формы и соединения кислорода и нейтрализующие их естественные антиоксиданты (Percival M., 1998, с изменениями и дополнениями) ![]() Препаратами, ограничивающими активность процессов свободнорадикального окисления, являются антиоксиданты. Классификация антиоксидантов 1. Антирадикальные средства. 1.1. Эндогенные соединения. 1.2. Синтетические препараты. 2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы. 2.1. Препараты супероксиддисмутазы. 2.2. Препараты ферроксидазы (церулоплазмина). 2.3. Активаторы антиоксидантных ферментов. 3. Блокаторы образования свободных радикалов. 9.1. АНТИРАДИКАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Эндогенные соединения • α-токоферол (витамин Е). • β-каротин (провитамин А). • Карнозин. • Кислота аскорбиновая (витамин С).
• Глутатион восстановленный (Татионил). • Кислота α-липоевая (Тиоктацид). • Убихинон (Убинон). • Ретинол (витамин А). Механизм действия антирадикальных средств («скэвенджеров») заключается в непосредственном взаимодействии данных препаратов со свободными радикалами с их нейтрализацией. Наиболее изученное антирадикальное средство - α-токоферол (витамин Е). Строго говоря, термин «витамин Е» является собирательным названием для группы токоферолов - α, β и γ, которые обладают сходной биологической активностью. Наибольшая витаминная и антиоксидантная активность присуща α-токоферолу, в связи с чем именно он нашел применение в медицине. Витамин Е является природным антиоксидантом, содержащим фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, защищающим различные вещества от окислительных изменений, участвующим в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Он может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран, одновременно тормозя ПОЛ и пре- дупреждая их повреждение. Поток протонов от фонда NADPH и NADH к α-токоферолу осуществляется цепью антирадикальных эндогенных соединений (глутатион, эрготионин-аскорбат) при участии соответствующих редуктаз и дегидрогеназ. Механизм антиоксидантного действия препарата заключается в переносе водорода фенильной группы на перекисный радикал: ![]() Феноксил - радикал, который образуется при этом, сам по себе достаточно стабилен и в продолжении цепи не участвует. Синергичный эффект оказывает аскорбиновая кислота, восстанавливающая продукт окисления α-токоферола - α-токофероксид в α-токоферол. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему. В крови связывается с β-липопротеидами. Около 80% введенного в организм α-токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.
Суммарный антиоксидантный эффект α-токоферола не слишком выражен, так как в процессе нейтрализации свободных радикалов данным веществом образуются соединения с остаточной радикальной активностью. Другой недостаток α-токоферола заключается в его липофильности, что затрудняет создание лекарственных форм для парентерального введения, необходимых при оказании неотложной помощи. Выход здесь может быть в создании липосомальных форм α- токоферола, более эффективных и потенциально пригодных для парентерального введения. Главное достоинство α-токоферола - очень малая токсичность, как у эндогенного соединения. Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях, однако большинство сообщений об эффективности α-токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. Контролируемые исследования практически не проводились. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Наиболее крупное исследование, посвященное изучению профилактического антиканцерогенного эффекта α-токоферола у мужчин- курильщиков - АТВС (The Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention, 2002 г). Его результаты продемонстрировали, что ежедневный профилактический прием витамина Е (50 мг) в течение 5-8 лет не влияет на заболеваемость раком легкого, толстой кишки, желудка, поджелудочной и предстательной железы. Более того, исследование VITAL (VITamins And Lifestyle, 2008 г.), в которое было включено более 77 000 человек в возрасте 50-76 лет, продемонстрировало, что риск развития рака легких увеличивается при 10-летнем дополнительном назначении 100 мг витамина Е в сутки примерно на 7%, а при использовании дозировки в 400 мг - на 28%. Наиболее часто этот негативный эффект проявляется у курящих.
Данные Кембриджского исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в 1996 г., позволяют го- ворить, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема α-токоферола. В то же время в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation, 1993-1999 гг.), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут) у бессимптомных больных старше 54-летнего возраста с низкой фракцией выброса левого желудочка и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния на первичную (инфаркт миокарда, инсульты и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рак и смерти от рака) точку исследования. При исследовании вторичных точек (случаи развития сердечной недостаточности (СН), нестабильной стенокардии и операции реваскуляризации сердца) оказалось, что прием витамина Е сопровождался даже некоторым повышением риска развития СН и госпитализаций по поводу СН. Исследование HOPE-TOO (HOPE-The Ongoing Outcomes) явилось продолжением исследования HOPE (за 738 пациентами из вклю- ченных в исследование HOPE проводилось пассивное наблюдение). Исследование подтвердило эффективность длительного применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; среди больных, получавших витамин Е, различий в первичных или вторичных точках не было получено.
Таким образом, достаточно убедительно показано, что применение витамина Е у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений не предотвращает их развитие, так же как и возникновение случаев рака. Более того, учитывая возрастание риска развития сердечной недостаточности при длительном приеме витамина Е, необходимо более тщательное клиническое изучение так называемых натуральных продуктов (витаминов, пищевых добавок), широко используемых в профилактических целях. В другом крупном исследовании по первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у людей, по крайней мере с одним фактором риска (гипертензия, гиперхолестеринемия, ожирение, преждевременный ИМ у ближайшего родственника или преклонный возраст), витамин Е (300 МЕ/сут) применялся на протяжении 3,6 лет и не оказал никакого действия ни на одну из конечных точек (частота случаев сердечно-сосудистой смерти и всех сердечно-сосудистых событий). Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие). В то же время получены достаточно убедительные данные, что при неонатальном гемохроматозе (тяжелое, часто фатальное нарушение метаболизма железа у новорожденных, приводящее к развитию острой печеночной недостаточности) раннее лечение антиоксидантами (витамин E, деферроксамин, селен и N-ацетилцистеин) и трансплантация печени, в дополнение к оптимальному медицинскому обслуживанию, могут привести к благоприятным результатам (подробнее см. далее). α-токоферол в дозе 294-441 МЕ (450-600 мг) в сутки оказывает терапевтический эффект у больных с синдромом перемежающейся хромоты, что, возможно, связано с улучшением реологических свойств крови. Терапевтические дозы витамина Е могут защищать генетически дефектные эритроциты при талассемии, недостаточности глутатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
В табл. 9.2 представлены основные показания к применению препарата при заболеваниях, в патогенезе которых предполагается повышенная липопероксидация. Как правило, препарат назначается перорально, а инъекции обычно производят в случаях нарушения всасывания и обмена витамина Е в организме. Дозы такие же, как при приеме внутрь. Таблица 9.2. Основные показания к применению и схемы назначения α-токоферола ![]() Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия α-токоферола появляются при парентеральном введении больших доз (табл. 9.3). Следует отметить, что α-токоферол является индуктором изоферментов цитохрома Р-450 3А4. Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота (витамин С), способная образовывать окислительно-восста- новительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту α-токоферола или восстанавливает его окисленную форму после действия свободных радикалов. Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона (GSH) до его функционально неактивной формы (GSSG). Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствие металлов переменной валентности (ионов железа и меди); в присутствии же активной формы железа (Fe3+) она может восстанавливать его до двухвалентного железа (Fe2+), которое способно высвобождать гидроксильный радикал по реакции Фентона, проявляя свойства прооксиданта. Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того чтобы аскорбиновая кислота могла активно функционировать как антиоксидант, дозы должны составлять 80-150 мг/сут.
В одном из первых хорошо спланированных исследований по влиянию длительного регулярного приема аскорбиновой кислоты на кардиоваскулярную летальность (NHANES-I (First National Health and Nutrition Examination Survey)) было установлено, что под влиянием витамина С происходит уменьшение смертности от сердечно-сосудистых причин на 48% и от всех причин на 26%. Однако в других исследованиях не удалось повторить этот успех. Также неудачей окончилась попытка добиться снижения уровня холестерина в крови или выраженности коронарного стеноза путем длительного назначения аскорбиновой кислоты в дозах >250 мг/сут. Не получено до настоящего времени и убедительных данных по снижению онкологической или кардиоваскулярной заболеваемости под влиянием монотерапии аскорбиновой кислотой в относительно высоких дозах (400-1000 мг/ сут). В крупном исследовании VITAL (VITamins And Lifestyle) не подтверждена способность витамина С при длительном приеме умень- шать риск развития рака легких. Таблица 9.3. Побочные эффекты и противопоказания к применению некоторых антиоксидантов ![]() Продолжение табл. 9.3 ![]() Продолжение таблицы 9.3 ![]() Продолжение табл. 9.3 ![]() Продолжение таблицы 9.3 ![]() Окончание табл. 9.3 ![]() Остается открытым вопрос о безопасности использования больших доз аскорбиновой кислоты. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, увеличенные дозы витамина С приводят к увеличению потерь организмом витаминов В12, В6 и В2. Во-вторых, применение высоких доз препарата запрещено у больных катарактой и глаукомой (в силу снижения проницаемости капилляров и нарушения обмена жидкости в передней камере глаза), у больных диабетом и тромбофлебитом. В-третьих, высокие дозы аскорбиновой кислоты также небезопасны при беременности (вследствие повышения уровня эстрогенов).
Помимо этого следует учитывать, что аскорбиновая кислота в процессе метаболизма образует две окисленные формы - дегидроаскорбиновую и дикетогулоновую кислоты, обладающие собственной прооксидантной активностью. Возможные побочные реакции, развивающиеся при приеме препарата, представлены в табл. 9.3. Ретинол (витамин А) и β-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и оказывают определенное антиоксидантное действие, однако оно под- тверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретинол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино-холестериновыми монослоями на границе раздела фаз, вызывая перестройку мембран клетки, лизосом и митохондрий. Несмотря на достаточно убедительные теоретические и экспериментальные данные об антиоксидантной активности ретинола, в настоящее время отсутствуют подтвержденные в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) данные по влиянию монотерапии ретинолом на развитие онкологических заболеваний или снижение кардиоваскулярной заболеваемости. β-каротин, а также каротиноиды, не способные к образованию витамина А, выполняют антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Они являются достаточно эффективными ловушками для синглетного кислорода, в особенности при низком парциальном давлении кислорода. Кроме того, в этом случае они могут действовать и по другому механизму, выступая в качестве антиоксидантных соединений, обрывающих цепи ПОЛ. В то же время при высоком содержании кислорода β-каротин может проявлять прооксидантную активность. Рекомендуемая доза для мужчин составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг β-каротина, тогда как для женщин эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг β-каротина.
В 5 РКИ было показано, что прием β-каротина (в дозах 20-30 мг/сут или 50 мг через день) не снижает заболеваемость раком легкого, предстательной и поджелудочной железы, толстой кишки и немеланомного рака кожи. В 4 исследованиях не удалось обнаружить у β-каротина способности снижать кардиоваскулярную летальность. Кроме того, имеются определенные ограничения в применении лекарственных средств, содержащих витамин А и каротиноиды, связанные с их возможной тератогенной активностью. Есть сообщения об увеличении частоты развития рака легких у курильщиков на 18-28% при использовании β -каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации уста- новлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола. Особый интерес представляет комбинированное применение эндогенных антирадикальных антиоксидантов. В РКИ CARET изучали применение комбинации β-каротина (30 мг/сут) и ретинола (25 000 МЕ/сут) среди людей группы высокого риска (курильщики, рабочие, контактирующие с асбестом). Через 4 года было выявлено статистически значимое увеличение заболеваемости раком легкого, смертности от этого заболевания и общей смертности. Исследование АТВС также не выявило пользы от комбинированного приема в течение 5-8 лет β-каротина (20 мг/сут) и α-токоферола (50 мг/сут) в плане снижения заболеваемости раком легкого, толстой кишки, желудка, поджелудочной и предстательной железы. В исследовании HPS (Heart Protection Study) наряду с изучением эффективности симвастатина исследовалось и профилактическое действие антиоксидантов. Применение комплекса витаминов (600 мг витамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг β-каротина в сутки) продолжалось в среднем 5,5 лет и не показало каких-либо отличий в групах плацебо и у принимавших витамины. Более того, если и имелась какая-то тенденция, то в сторону превышения числа сосудистых событий в группе антиоксидантного вмешательства.
Наконец, в исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE и HPS, доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг β-каротина и 100 мг селена. Действие антиоксидантов сравнивалось с эффектом комбинированного применения симвастатина и никотиновой кислоты (ниацин). Кроме того, одна из групп получала симвастатин + ниацин и антиоксиданты. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП. Также неутешительными, в плане применения антиоксидантов, оказались ангиографические и клинические данные этого исследования. В двух исследованиях изучали возможность применения аскорбиновой кислоты в комбинации с α-токоферолом для профилактики опухолей толстой кишки. Через 2 или 4 года относительный риск рецидива аденоматозных полипов толстой кишки среди получавших комбинацию витамина С (400 или 1000 мг/сут) и витамина Е (400 мг/ сут), по сравнению с плацебо, не снизился. В то же время в одном небольшом исследовании через 3 года одновременного применения витаминов С (1000 мг/сут), Е (30000 МЕ/сут) и А (70 мг/сут) было отмечено уменьшение частоты рецидивов полипов толстой кишки. Таким образом, в настоящее время нет достаточного количества убедительных данных о выраженной антирадикальной активности эндогенных препаратов при различной патологии у человека. Другие эндогенные антиоксиданты с антирадикальным действием, которые уже рассматривались и в качестве антигипоксантов, - это идебенон и убихинон (см. лекцию «Клиническая фармакология антигипоксанатов»). Важнейшая биологическая роль убихинона (ко- фермента Q) определяется участием в митохондриальной цепи электронного транспорта в качестве кофермента. В настоящее время можно считать доказанным, что убихинон, кроме переноса электронов и протонов в митохондриях, выполняет еще одну важную функцию, образуя окислительно-восстановительную систему убихинол-убихинон, а его восстановленная форма является хорошим антиоксидан- том. Кофермент Q является единственным жирорастворимым антиоксидантом, который синтезируется в клетках, а также постоянно регенерируется из окисленной формы с помощью ферментных систем организма. Антиоксидантная активность убихинона проявляется в следующем:
- в фазе инициации цепи ПОЛ восстановленная форма кофермента Q (убихинон) вступает в конкурирующую реакцию с активным соединением и препятствует образованию алкильных радикалов; - может реагировать с пероксильным радикалом и не дает образоваться новым алкильным радикалам, что ведет к обрыву цепи ПОЛ; - в клеточных мембранах восстановленный кофермент Q обеспечивает эффективную защиту мембранных липидов, белков и ДНК от разрушительного действия активных форм кислорода; - кофермент Q восстанавливает витамин Е, взаимодействуя с его токофероксильным радикалом. Главным образом антиоксидантное действие кофемента Q заключается в предотвращении образования и устранении свободных липидных радикалов, а при концентрациях убихинона, существующих в митохонд- риях, он способен быть ловушкой супероксидного анион-радикала: ![]() В целом в качестве антиоксиданта убихинон пока менее изучен, чем α-токоферол. Но главное его достоинство в качестве антиоксидантов - относительно небольшая токсичность. Новым направлением в антиоксидантной терапии стало использование препаратов восстановленного глутатиона, являющегося важным компонентом антиоксидантной системы организма, нейтрализующим высокоактивные перекиси липидов и поддерживающим в восстановленном состоянии сульфгидрильные группы белков, обеспечивая их функциональную активность. Истощение пула восстановленного глутатиона в организме происходит при старении, заболеваниях, в патогенезе которых большую роль играют гипоксия и ишемия. В частности, пилотное исследование по применению препарата восстановленного глутатиона (татионила) в офтальмологии при идеопатической сенильной катаракте дало первые обнадеживающие результаты (табл. 9.4). Получен неплохой эффект при использовании татионила у больных, находящихся на гемодиализе (для предупреждения гемолитической анемии), в спортивной медицине. Однако для широкого внедрения препарата в клиническую практику потребуется еще большое число экспериментальных и клинических исследований.
|