Клиническая Фармакология НПВП. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств
 Скачать 79.98 Kb.
|
 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВА. Г. Вознесенский Кафедра клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. Исторически это наиболее старая группа противовоспалительных (антифлогистических) средств. Её изучение началось в первой половине прошлого столетия. В 1827 году из коры ивы, жаропонижающее действие которой было известно с давних пор, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из него была получена салициловая кислота, а в 1860 году осуществлен полный синтез этой кислоты и ее натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения. Большинство препаратов группы НПВС относится, по современной терминологии, к "кислотным" противовоспалительным, названным так потому, что они являются производными органических кислот и сами являются слабыми кислотами с рН=4,0. Некоторые авторы придают указанной величине рН большое значение, считая, что это способствует накоплению этих соединений в очаге воспаления. За последние 30 лет количество НВПС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения (табл. 1). Таблица 1. КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС(по химической структуре и активности). I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью.
II группа - НПВС со слабой противовоспалительной активностью.
КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по продолжительности действия) 1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов): - ибупрофен; - кетопрофен; - индометацин; - фенопрофен; - вольтарен; - фенаматы. - толметин; 2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов): - напроксен; - сулиндак; - дифлюнизал. 3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов): - оксикамы; - фенилбутазон. ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС С клинической точки зрения всем НПВС свойственен ряд общих черт: 1. Неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей. 2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий. 3. Относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма. 4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов. 5. Связывание с альбуминами сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это имеет существенное значение, поскольку с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и не оказывают дополнительного действия, а с другой стороны, освобожденные из связи с альбумином лекарственные средства, могут создать необычно высокую концентрацию и вызвать побочные эффекты. Основные узловые механизмы универсальны для большинства препаратов, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-то определенные процессы. Кроме того, большинство механизмов, перечисленных ниже, является многокомпонентными, т.е. в рамках каждого из них однотипное влияние разных групп лекарств может реализоваться неодинаковыми путями. В действии НПВС выделяют следующие узловые звенья: 1. Предупреждение повреждения клеточных структур, уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса (торможение перекисного окисления липидов, стабилизация лизосомальных мембран, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, способных разрушать протеогликаны, коллаген, хрящевую ткань). 2. Снижение интенсивности биологического окисления, фосфорилирования и гликолиза, что приводит к торможению выработки макроэргов, необходимых для биосинтеза веществ, транспорта жидкости и ионов металлов через клеточную мембрану, и для многих других процессов, играющих важную роль в патогенезе воспаления (снижение энергообеспечения воспалительной реакции). Кроме того, влияние на тканевое дыхание и гликолиз изменяет пластический обмен, т.к. промежуточные продукты окисления и гликолитических превращений субстратов служат строительным материалом для различных синтетических реакций (например, биосинтез кининов, мукополисахаридов, иммуноглобулинов). 3. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, лимфокины, простагландины, факторы комплемента и другие, неспецифические эндогенные, повреждающие факторы). 4. Модификация субстрата воспаления, т.е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами. 5. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению поствоспалительной фазы склеротического процесса. 6. Торможение продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. 7. Нарушение проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол). 8. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего на угнетение агрегации тромбоцитов), оказывается дополнительным, вторичным фактором противовоспалительного эффекта: уменьшение интенсивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препятствует нарушению микроциркуляции. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НПВС Несомненно, наиболее важным механизмом действия НПВС является способность ингибировать ЦОГ - фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (например, арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды - тромбоксаны (ТрА2) и простациклин (ПГ-I2) (рис. 1). Доказано, что простагландины имеют разностороннюю биологическую активность: а) являются медиаторами воспалительной реакции: они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2); б)сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности; в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2); г)играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки); д) влияют на функцию почек: вызывают вазоделятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.
Рис.1. "Каскад" продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и их основные эффекты. Примечание: * – ЛТ-С4, Д4, Е4 являются основными биологическими компонентами медленно реагирующей субстанции анафилаксии МРС-А (SRS-A). В последние годы было установлено, что существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 - контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - учавствует в синтезе ПГ при воспалении. Причём ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпологается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она состовляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107. Новейшие данные свидетельствуют, что НПВС не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез ПГ, связанный с мобилизацией Са в гладких мышцах. Так, бутадион, ингибирует превращения циклических эндоперекисей в простагландины Е2 и F2 , а фенаматы кроме этого могут блокировать рецепцию этих веществ в тканях. Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. В терапевтических дозах индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (АСК) на 70-80% снижают образование брадикинина. В основе данного эффекта лежит способность НПВС оказывать неспецифическое ингибирование взаимодействия калликреина с высокомолекулярным кининогеном. НПВС вызывают химическую модификацию компонентов реакции кининогенеза, в результате чего из-за стерических препятствий нарушается комплементарное взаимодействие белковых молекул и не происходит эффективного гидролиза высокомолекулярного кининогена калликреином. Снижение образования брадикинина приводит к торможению активации -фосфо-рилазы, что ведет к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие проявлению эффектов продуктов ее метаболизма, представленных на рис. 1. Не менее важной является способность НПВС блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. Поскольку калликреин-кининовая система играет наиболее важную роль в развитии острых воспалительных реакций, то и наибольшая эффективность НПВС отмечается в ранних стадиях воспаления при наличии выраженного экссудативного компонента. Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина, блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе. Внутримолекулярное расстояние между реакционными центрами в молекуле антифлогистиков (соединений типа бутадиона) приближается к таковым в молекуле медиаторов воспаления (гистамина, серотонина). Это дает основание предположить возможность конкурентного взаимодействия упомянутых НПВС с рецепторами или ферментными системами, участвующими в процессах синтеза, высвобождения и превращения указанных веществ. Как уже указывалось выше, НПВС обладают мембраностабилизирующим действием. Связываясь с G-белком в клеточной мембране, антифлогистики влияют на передачу через нее мембранных сигналов, подавляют транспорт анионов, влияют на биологические процессы, зависимые от общей подвижности мембранных липидов. Свое мембраностабилизирующее действие они реализуют путем повышения микровязкости мембран. Проникая через цитоплазматическую мембрану внутрь клетки, НПВС воздействуют также на функциональное состояние мембран клеточных структур, в частности лизосом и препятствуют провоспалительному эффекту гидролаз. Получены данные о количественных и качественных особенностях сродства отдельных препаратов к белковым и липидным компонентам биологических мембран, что может объяснить их мембранный эффект. Одним из механизмов повреждения клеточных мембран является свободнорадикальное окисление. Свободные радикалы, образующиеся при перекисном окислении липидов, играют важную роль в развитии воспаления. Поэтому угнетение НПВС перекисного окисления в мембранах можно рассматривать как проявление их протививоспалительного действия. Надо учитывать, что одним из основных источников генерации свободных радикалов являются реакции метаболизма арахидоновой кислоты. Отдельные метаболиты её каскада вызывают накопление в очаге воспаления полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, активация которых также сопровождается образованием свободных радикалов. НПВС, функционируя в качестве ловушек этих соединений, открывают возможность нового подхода к профилактике и терапии повреждений тканей, вызываемых свободными радикалами. В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ) (рис. 1), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5-ЛОГ и блокировать синтез ЛТ. Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовосалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения. Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||