Клиническая Фармакология НПВП. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств
 Скачать 79.98 Kb.
|
|
Гематоксичность Гематологические осложнения при приёме НПВС проявляются развитием гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу). Прежде всего, эти осложнения развиваются на фоне приёма производных пиразолона, индометацина и АСК. Отмена препарата приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Более тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, которые клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Высокая степень риска развития этих осложнений связана с приемом анальгина, фенацетина, единичные случаи описаны при приёме фенилбутазона и индометацина. Коагулопатия НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счёт торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта. Гепатотоксичность НПВС в той или иной степени проявляют гепатотоксическое действие, которое развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие в начале приёма (производных пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Более часто эти осложнения развиваются при использовании фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия; крайне редко - при лечении толметином, меклофенамовой и мефенамовой кислотами. Побочные эффекты со стороны нейросенсорной сферы Чаще отмечаются при использовании НПВС, хорошо проникающих через ГЭБ (в 1-6%, а при использовании индометацина - до 10% случаев). В основном они проявляются головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. Нарушения психики могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (до 1,5-4% случаев на фоне приема индометацина), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме АСК, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона. Реакции гиперчувствительности (аллергия) Весьма многообразны проявления со стороны кожи и слизистых оболочек, которые составляют 12-15% всех побочных реакций (чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов). Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, а при повторном применении препарата - в первые дни. Эти осложнения чаще имеют доброкачественный характер и проявляются зудящими сыпями (скарлатино- и кореподобными), фотосенсибилизацией либо крапивницей, которая обычно сопровождается отёком. К более тяжелым кожным проявлениям относятся полиморфная эритема (на фоне любого НПВС), пигментная фиксированная эритема (специфичная для препаратов пиразолонового ряда), синдром Стивенса-Джонсона, Лайела. Приём пиразолона, оксимов может осложниться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза, ибупрофена - развитием аллопеции. При приёме НПВС (особенно АСК) могут развиваться аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полиноза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), гиперэозинофилия. Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,5% всех осложнений). Частота реакций гиперчувствительности при терапии НПВС убывает в следущей последовательности (Commitee on Safety of Medicines, 1986): диклофенак > напроксен > пироксикам > ибупрофен > индометацин > кетопрофен. Бронхоспазм Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и чаще при приёме АСК. Его причинами могут быть аллергические механизмы, торможение синтеза простагландина ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором, а также преобладание альтернативного пути метаболизма арахидоновой кислоты, завершающегося образованием лейкотриенов (ЛТ-С4, Д4, Е4), вызывающих бронхоспазм. Тератогенность Некоторые НПВС обладают тератогенным влияним. Например, приём АСК (особенно в первом триместре беременности) приводит к развитию расщепления верхнего неба у плода (8-14 случаев на 100 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности (особенно индометацина) провоцирует торможение родовой деятельности. В этой же ситуации индометацин может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения. Мутагенность, канцерогенность Описаны случаи развития острого лейкоза у 0,8% больных, принимавших в течение 6-12 месяцев бутадион в суточной дозе более 0,45г. Частые и серьезные осложнения привели к запрету на применение в ряде стран флуфенамовой кислоты, индопрофена, беноксапрофена, зомакса, оксифенбутазона, изоксикама. Исключён из медицинского применения амидопирин ввиду возможной канцерогенности: в ЖКТ происходит образование соединений амидопирина с нитрозаминами, обладающими канцерогенными свойствами. Несмотря на это в аптечную сеть продолжают поступать препараты, содержащие амидопирин (амазол, анапирин, пенталгин, пирабутол, пиранал, пиркофен, реопирин, теофедрин Н). Выявлены также канцерогенные свойства (развитие рака мочевого пузыря) у фенацетина. Во многих странах фенацетин запрещён к применению. Пролонгация беременности и замедление родов Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2 ) стимулируют миометрий. Нарушение катаболизма хрящевой ткани В связи с тем, что не все НПВС имеют одинаковый фармакологический профиль, некоторые из них могут провоцировать дегенеративные процессы в хрящевой ткани. Не исключено, что интерлейкины (IL-1) играют наиболее значительную роль в стимулировании процессов дегенерации суставного хряща при остеоартрозе или опосредованно (в качестве одного из медиаторов воспаления), или непосредственно, через механизмы синтеза матрикса суставного хряща. При этом, подавление синтеза интерлейкинов может быть спровоцировано приёмом некоторых НПВС (в особенности индометацина), которые одновременно с торможением синтеза простагландинов оказывают существенное влияние и на каскад интерлейкинов, что и определяет их основное клиническое предназначение. ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ НПВС Индивидуализация выбора препарата Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективности препарат с наилучшей переносимостью. Причём это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов ещё не говорит о неэффективности группы в целом. При использовании НПВС в ревматологии, особенно при замене препарата другим, неодходимо учитывать, чторазвитие противовоспалительного эффекта отстаёт по времени от анальгезирующего.Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный - через 10-14 дней регулярного приёма, а при назначении напроксена или оксикамов ещё позднее - на 2-4-й неделе. Дозировка Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причём в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС. Время приёма При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгетического или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приёма в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита. Момент приёма НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учётом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе. При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) приём быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин, кетопрофен. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НПВС С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ДРУГИХ ГРУПП Взаимодействие лекарственных средств в организме имеет существенное клиническое значение, поскольку оно может приводить к нежелательным, даже угрожающим жизни пациентов последствиям. Ввиду обладания определенными свойствами, НПВC имеют широкое терапевтическое применение. Поэтому неудивительно, что часто появляются сообщения об их взаимодействии с препаратами других групп. Последствия этих взаимодействий могут иметь различное значение: от понижения терапевтического действия, незначительных симптомов со стороны пищеварительного тракта и головокружений, до заканчивающихся смертельным исходом кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта. На частоту проявления и на вытекающую из взаимодействия опасность влияют многие факторы. Несколько упрощая, их можно поделить на две основные группы. Первую составляют факторы, персонально связанные с самим больным, такие как: возраст (больше рискуют пожилые), пол, вес тела, функциональное состояние печени и почек, сопутствующие заболевания. Вторая группа факторов зависит от препаратов, вызывающих взаимодействие, величины применяемых доз, длительности их назначения. НПВC составляют неоднородную группу, даже с точки зрения основного механизма действия, то есть торможения активности ЦОГ: оно может быть обратимым или необратимым, касаться всех изоинзимов или только одного из них, из-за чего некоторые препараты не тормозят почечную ЦОГ и правдоподобность их взаимодействия с определенными лекарственными средствами (например, мочегонными) сомнительна. Рассматривая взаимодействие НПВC, чаще обращают внимание на те, которые имеют нежелательные клинические проявления. Это не означает, что положительного взаимодействия не существует. Примером может служить предотвращение вызванных НПВC поражений ЖКТ мизопростолом. Он не изменяет кинетики НПВC, не влияет ни на их противовоспалительное, ни на обезболивающее действие, поэтому этот препарат может и должен применяться с НПВC. Конечно при рекомендуемых дозах (800мкг), следует считаться с проявлением побочных действий самого мизопростола: жидкий стул, спазмы кишечника. За исключением этой комбинации, большинство взаимодействий имеет отрицательное клиническое значение (см. табл. 5). Таблица 5. Влияние НПВС на эффект других препаратов. По Brooks P. M., Day R. O., 1991 с дополнениями.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||