3. Производные индолуксусной кислоты (индола) индометацин,сулиндак, этодолак
 Скачать 1 Mb.
|
|
НПВС: 1. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), натрия салицилат; 2. Производные пирозолона: бутадион, анальгин (метамизол),амидопирин; 3. Производные индолуксусной кислоты (индола): индометацин,сулиндак, этодолак; 4. Производные фенилпропионовой кислота: ибупрофен (нурофен),кетопрофен, напроксен; 5. Производные антраниловой кислоты: мефенамовая кислота,клониксин; 6. Производные анилина: парацетамол (эфералган, панадол); 7. Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак-натрий (вольтарен, ортофен); 8. Производные оксикамов: пироксикам, мелоксикам (мелбек, мовалис); 9. Производные сульфонамида: целебрекс, нимесулид. Механизм: ингибирование ЦОГ, ферментов, участвующих в образовании из арахидоновой кислоты противовоспалительных простагландинов, потенцирующих активность медиаторов воспаления – гистамина, серотонина, брадикинина. Угнетением синтеза простагландинов объясняется способность НПВС подавлять боль, снижать лихорадочную температуру тела. Подавление ЦОГ приводит к усилению утилизации арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути и к повышенному образованию лейкотриенов, некоторые из которых вызывают сужение сосудов и ограничивают экссудацию. Весьма важную роль в противовоспалительном действии средств этой группы играет их способность тормозить свободнорадикальные реакции (что является следствием уменьшения образования простагландинов G2 и Н2- эндоперекисей), подавлять этим активность активность свободных радикалов кислорода, которые, повреждая клеточные мембраны в очаге воспаления, способствуют его распространению и прогрессированию. Эффекты: - противовоспалительный - анальгетический, - жаропонижающий, - десенсибилизирующий, - антиагрегантный, - ослабление сокращений гладкой мускулатуры беременной и небеременной матки, -сокращение гладкой мускулатуры открытого артериального протока, - антиканцерогенный и антисклеротический эффекты. Противовоспалительный эффект НПВС начинает развиваться через 1-2 суток. НПВС преимущественно подавляют экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Это связано с угнетением ЦОГ. НПВС блокируя ЦОГ, подавляют образование различных ПГ и ПЦ в очаге воспаления и этим угнетают вызываемые ими эффекты (расширение сосудов в очаге воспаления, повышение проницаемости их стенки, боль и т.д.), предупреждают освобождение свободных радикалов из циклических эндоперекисей и образование перекисей липидов в клеточных мембранах. Этим они ограничивают распространение воспаления. На экссудативную фазу наибольшее влияние оказывают салицилаты, бутадион, амидопирин. На пролиферативную фазу – индометацин, мефенамовая кислота. Анальгетический эффект развивается в промежутке от 30 мин до 2 часов. Его рассматривают как следствие устранения гиперальгезии, возникающей в очаге воспаления. Образующиеся в нем ПГЕ2 и ПЦ потенцируют раздражение чувствительных рецепторов, вызываемое другими медиаторами воспаления: брадикинином, гистамином, серотонином. ПГЕ2 и ПЦ стимулируют в мембране чувствительных окончаний аденилатциклазу, увеличивают в них содержание ЦАМФ, что ведет к накоплению в окончаниях ионов Са2+. Это увеличивает поступление болевых импульсов в ЦНС. НПВС устраняют влияние ПГ на болевые рецепторы в периферических тканях, подавляют чувствительность рецепторов к действию серотонина. !!! Наиболее сильным анальгетическим эффектом обладают индометацин, ибупрофен, вольтарен. НПВС в основном подавляют боли, связанные с воспалением. Жаропонижающий эффект НПВС заключается в снижении лихорадочной температуры тела. Лихорадка является следствием повышенного образования и накопления ПГЕ1 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). ПГЕ1 воздействует на аденилатциклазу мембран нейронов гипоталамуса, участвующих в регуляции температуры тела, увеличивают образование в них ЦАМФ, под влиянием которого в нейронах накапливаются ионы кальция, поступающие из ЦСЖ (а в ней их уровень снижается, и отношение Na/Ca – возрастает). Это изменяет активность терморегулирующих структур головного мозга. Жаропонижающие средства тормозя активность ЦОГ, снижают чрезмерное образование ПГЕ1, что и устраняет его воздействие на центры терморегуляции. Происходит снижение температуры тела за счет увеличения теплоотдачи путем излучения тепла с поверхности кожи. Снижается теплопродукция, увеличивается теплоотдача. !!! Наибольшее значение как жаропонижающее средство имеет анальгин. Он способствует расширению сосудов, улучшению гемодинамики и не обладает судорожным действием !!! Амидопирин более опасен, особенно у детей до 1 года, склонных к развитию судорог во время лихорадки. Он обладает судорожным действием и не улучшает гемодинамику. !!! Наименее опасен для детей – парацетамол. Он снижает синтез ПГ в ЦНС, не влияет на синтез тромбоксана, не вызывает бронхоспазм, геморрагий, язвенную болезнь, не снижает диурез. Десенсибилизирующий эффект развивается медленно, через 2-6 месяцев. В механизме возникновения десенсибилизирующего эффекта имеет также значение блокирование ЦОГ и в очаге воспаления и в лейкоцитах. Снижается образование ПГЕ2 и его стимулирующее влияние на хемотаксис в очаге воспаления моноцитов и Тлимфоцитов. Антиагрегантное действие НПВС заключается в блокировании ЦОГ,в результате чего снижается синтез тромбоксана (А420). Тромбоксан – сильное сосудосуживающее вещество, и вещество, способствующее агрегации тромбоцитов. Показания: ревматические заболевания, Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата. Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная), Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго, . Почечная, печеночная колика. 5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли. 6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С). 7. Профилактика артериальных тромбозов. 8. Дисменорея. Противопоказания: НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочнокишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирин. Нежелательные реакции: Гематотоксичность - апластическая анемия и агранулоцитоз. НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект. Гепатотоксичность Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит. Реакции гиперчувствительности (аллергия) Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона. Бронхоспазм – у больных БА. Пролонгация беременности и замедление родов. Синдром Рея – развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых респираторных вирусных инфекциях у детей первых 15 лет жизни. ГКС Контроль за продукцией ГКС осуществляет гипоталамогипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза ГКС является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс. Механизм: После прохождения через мембрану клетки ГКС в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Таким образом, для проявления полного эффекта ГКС необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия ГКС не раскрыт. Эффекты: Белковый обмен: угнетают синтез белка, усиливают процессы катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Жировой обмен : вызывают перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез. Водно-электролитный обмен: замедляют выделение из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиливают выведения калия. Углеводный обмен: стимулируют глюконеогенез в печени, уменьшают проницаемость мембран для глюкозы, вследствие чего возможно развитие гипергликемии, глюкозурии вплоть до развития стероидного диабета. Обмен кальция: угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия. Сердечно-сосудистая система: повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. ГКС уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу. Противовоспалительное действие : угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. ГКС стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие: угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. ГКС тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов, снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию ГКС, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом ГКС снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. ГКС препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ. Кровь: вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов. Эндокринная система: отмечается угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении ГКС и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием. Кроме того, ГКС вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Виды: По просихождению: - природные (гидрокортизон,кортизон) - синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетамезон) по длительности действия: - ГКС короткого действия (Т1/2 биологический 8- 12ч), гидрокортизон6,кортизон - ГКС средней продолжительности (Т 1/2 биологический -18-36 ч.) преднизолон, метилпреднизолон, преднизон - ГКС длительного действия (Т ½ биологический 36-54ч) триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Нежелательные ЛР: • Инфекционные осложнения терапии ГКС (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные) чаще развиваются у пациентов с исходными нарушениями иммунитета. - Бактериальные инфекции (как правило, в форме пневмонии или септицемии) возникают наиболее часто. Основными возбудителями являются стафилококки и грамотрицательные бактерии кишечной группы. - Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми пробами подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии ГКС они должны с профилактической целью принимать изониазид • Вирусные инфекции. Применение ГКС повышает риск диссеминации вирусных инфекций. При контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 ч должен получить специфический иммуноглобулин • Вторичная надпочечниковая недостаточность. Изза угнетения гипот гипофиз надпоч системы • Меры профилактики вторичной надпочечниковой недостаточности: - за исключением неотложных состояний и специальных показаний, назначать ГКС в соответствии с циркадианным ритмом; - максимально широко использовать альтернирующую терапию; - при курсе лечения более 10 дней ГКС отменять с постепенным снижением их дозы Режим отмены зависит от длительности приема. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5—5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо понижать дозу медленнее - на 2,5 мг каждые 1-3 нед; - после отмены ГКС, которые применялись на протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного в стрессовых ситуациях. При необходимости проводить защитную терапию ГКС. • Костно-мышечная система: миопатия, остеопороз, патологические переломы, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной кости. • Желудочно-кишечный тракт: стероидные язвы желудка и кишечника, кровотечения, перфорации, эзофагит. • Кожа: кровоизлияния, угри, стрии, истончение кожи, атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу) . • Эндокринная система: задержка полового созревания, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, замедление роста у детей, нарушение • Регенерация: нарушение заживления ран. • Сердечно-сосудистая система: гипертензия • ЦНС: неустойчивое настроение, психоз, синдром псевдоопухоли мозга. • Глаза: глаукома, задняя субкапсулярная катаракта,экзофтальм • Водно-электролитный обмен: задержка натрия и воды, гипокалиемия, отеки, гиперосмолярная кома • Иммунная система: "смазывание" клинической картины инфекций, активизация туберкулеза и иных инфекций • Метаболические нарушения: гипергликемия, гиперлипидемия, повышение аппетита, кушингоидный синдром, отрицательный азотистый баланс ВИДЫ ГКС ТЕРАПИИ Заместительная терапия -применение ГКС при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы ГКС • Супрессивная терапия - применение ГКС при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В • Фармакодинамическая терапия - наиболее частый вариант использования ГКС, подразделяется на системную и местную. При системной терапии ГКС назначают в расчете на их противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное и противошоковое действие. При системной фармакодинамической терапии можно использовать различные пути введения и режимы дозирования ГКС в зависимости от тяжести состояния больного Наиболее предпочтительны препараты средней продолжительности действия - преднизон, преднизолон, метилпреднизолон . Препараты длительного действия следует назначать коротким курсом. Дексаметазон имеет некоторые особые показания к применению: бактериальный менингит, отек мозга, профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких), лейкоз (замена преднизолона дексаметазоном при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения ЦНС). - интенсивная терапия: применяют при острых,угрожающих жизни состояниях, ГКС вводят в/в ,начиная с больших доз (до 5 мкг/ксутки); после выхода больного из острого состояния (1-2 дня) ГКС отменяют сразу,одномоментно. - лимитирующая терапия- назначают при подострых и хронических процессах в.т.сч. воспалительных (СКВ,бронхиальная астма,полимиалгия,гемолитическая анемия и пр.) Длительность терапии составляет,как правило, несколько месяцев, ГКС применяются в дозах превышающих физиологические (2-5 мкг/сут) с учетом циркадного ритма. схемы прерывистого назначения ГКС: - альтернирующая схема – используют ГКС короткой/средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон) однократно,утром (около 8 ч) каждые 48 часов. - интермиттирующая схема - ГКС назначаются короткими курсами (3-4 дня) с 4 –дневными прерывами между курсами. - пульс-терапия - заключается в кратковременном назначении сверхвысоких доз ГКС. Минимальное минералокортикоидное действие метилпреднизолона более слабое, чем у преднизолона, влияние на желудочно-кишечный тракт и ЦНС делают его препаратом выбора при проведении пульс-терапии. Обычно метилпреднизолон вводят в дозе 1—2 г/сут внутривенно капельно ) раз в день в течение 3-5 дней. В2 агонисты: Короткого действия: фенотерол, сальбутамол длительного: сальметерол, формотерол М-м действия: вызывают бронходилятацию, воздейтсвуют на б2 адренорецепторы гм дых путей. - синдром рикошета: обратное дейтсвие: за счет двух субьединиц сальбутамола : бронхоспазм и броходилятация. При длительном использовании приисходит бронхоспазм. - синдром запирания - ухудшение откашливания мокроты из-за расширения сосудов подслизистого слоя бронхов и нарушения их дренажной функции - Синдром затыкания - характеризуется невозможностью произвести в течение 2-3 с вдох или выдох в связи с нарушением функции диафрагмы. Побочные: тахикардия, нарушение ритма, пародоксальный бронхоспазм, тремор, головокружение, бессонница, тошнота, рвота. Побочные: тахикардия, ув. Чсс, снижение ад, потливость, тремор. Эуфиллин: бронхолитик, ингибитор фосфодиэстеразы, метиксантин соединение теофиллина с этилендиамином. Препарат ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает накопление в тканях ц-АМФ, блокирует аденозиновые рецепторы, обладает способностью угнетать транспорт ионов кальция через каналы клеточных мембран. Расслабляет мускулатуру бронхов, снимает бронхоспазм. Несколько расширяет сосуды сердца, мозга, почек, является периферическим вазодилататором. Обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Угнетает агрегацию тромбоцитов. Оказывает стимулирующее действие на дыхательный центр, повышает частоту и силу сердечных сокращений. Теофиллин: метилксантин, лекарство, использующееся при терапии респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь лёгких и астма. Ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивает накопление в тканях цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы; |