Глантз. Книга Primer of biostatistics fourth edition
 Скачать 6.07 Mb.
|
|
8.4. Исследуя проницаемость сосудов сетчатки, Дж. Фиш- ман и соавт. (G. A. Fishman et al. Blood-retinal barrier function in patients with cone or cone-rod dystrophy. Arch. Ophthalmoi, 104:545—548, 1986) решили выяснить, связан ли этот показа- тель с электрической активностью сетчатки. Позволяют ли по- лученные данные говорить о существовании связи? Проницаемость сосудов Электрическая активность сетчатки сетчатки 19,5 0,0 15,0 38,5 13,5 59,0 23,3 97,4 6,3 119,2 2,5 129,5 13,0 198,7 1,8 248,7 6,5 318,0 1,8 438,5 8.5. Наиболее точную оценку объема левого желудочка дает рентгеноконтрастная вентрикулография — метод, требующий ка- тетеризации сердца, а потому дорогой и небезопасный. Продол- жается поиск методов, не требующих катетеризации. Р. Слуцкий* и соавт. (R. Slutsky et al. Left ventricular volumes by gated equilibrium * Роберт Слуцкий был обвинен в подтасовке данных, и ряд его работ объяв- лен фальсификацией. Принадлежит ли цитируемая статья к их числу, мне неизвестно. Как бы то ни было, мы рассматриваем данные исключитель- но в учебных целях. Интересующиеся судьбой работ Слуцкого могут об- ратиться в Калифорнийский университет в Сан-Диего. ГЛАВА 8 277 Рис. 8.16. К задаче 8.3. Эксперимент А Эксперимент Б Эксперимент В Эксперимент Г X Y X Y X Y X Y 10 8,04 10 9,14 10 7,46 8 6,58 8 6,95 8 8,14 8 6,77 8 5,76 13 7,58 13 8,74 13 12,74 8 7,71 9 8,81 9 8,77 9 7,11 8 8,84 11 8,33 11 9,26 11 7,81 8 8,47 14 9,96 14 8,10 14 8,84 8 7,04 6 7,24 6 6,13 6 6,08 8 5,25 4 4,26 4 3,10 4 5,39 19 12,50 12 10,84 12 9,13 12 8,15 8 5,56 7 4,82 7 7,26 7 6,42 8 7,91 5 5,68 5 4,74 5 5,73 8 6,89 АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТЕЙ 278 radionuclide angiography method. Circulation, 60:556—564, 1979) исследовали метод оценки объема левого желудочка по данным изо- топной вентрикулографии с внутривенным введением изотопа. Конечно-диастолический объем Конечно-систолический объем Изотопная Рентгенокон- Изотопная Рентгенокон- вентрикуло- трастная вентри- вентрикуло- трастная вентри- графия кулография графия кулография 75 101 35 47 48 75 30 35 126 126 52 49 93 106 23 23 201 195 103 88 260 265 182 173 40 60 14 12 293 288 166 163 95 94 27 29 58 67 24 25 91 81 50 25 182 168 139 131 91 89 50 49 88 102 40 44 161 150 57 60 118 94 41 18 120 129 48 40 Хорошо ли согласуются результаты? 8.6. Азотистый баланс — разность между количеством азо- та, который попадает в организм с пищей, и количеством азота, выводимого из организма, — важный показатель полноценно- сти питания. Отрицательный азотистый баланс свидетельству- ет о том, что организм не получает достаточно белка. Нормы суточного потребления белка, рекомендуемые Всемирной организацией здравоохранения и Японским комитетом питания, рассчитаны главным образом на мужчин. Целью исследования К. Канеко и Г. Койке (К. Kaneko, G. Koike. Utilization and requi- rement of egg protein in Japanese women. J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo), 31:43—52, 1985) было определить количество белка в ГЛАВА 8 279 рационе, необходимое для поддержания нулевого азотистого ба- ланса у японских женщин. Связь суточного потребления азота и азотистого баланса определили при калорийности суточного рациона 37 и 33 ккал/кг. Были получены следующие данные. Калорийность суточного рациона 37 ккал/кг 33 ккал/кг Потребление Азотистый Потребление Азотистый азота, мг/кг баланс, мг/кг азота, мг/кг баланс, мг/кг 49 –30 32 –32 47 –22 32 –20 50 –29 32 –17 76 –22 51 –10 77 –15 53 –20 99 –10 51 –18 98 –11 52 –21 103 –10 74 4 118 –1 72 –16 105 –4 74 –14 100 –13 98 6 98 –14 97 –7 Найдите уравнения регрессии для обеих групп. Изобразите на одном рисунке результаты наблюдений и линии регрессии. Является ли различие межцу линиями регрессии статистически значимым? Для группы 37 ккал/кг найдите величину потребле- ния азота, обеспечивающую нулевой азотистый баланс. 8.7. В. Ернайчик (W. Jernajczyk. Latency of eye movement and other REM sleep parameters in bipolar depression. Biol. Psychiatry, 21:465—472, 1986), изучая физиологию сна при депрессии, стол- кнулся с необходимостью оценки тяжести этого заболевания. Шкала депрессии Бека основана на опроснике, заполняемом самим больным. Она проста в применении, однако специфич- ность ее недостаточна. Применение шкалы депрессии Гамиль- тона более сложно, поскольку требует участия врача, но имен- но эта шкала дает наиболее точные результаты. Тем не менее автор был склонен использовать шкалу Бека. В самом деле, если ее специфичность недостаточна для диагностики, то это еще не АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТЕЙ 280 говорит о том, что ее нельзя использовать для оценки тяжести депрессии у больных с уже установленным диагнозом. Срав- нив оценки по обеим шкалам у 10 больных, В. Ернайчик полу- чил следующие результаты. Номер Оценка по шкале Оценка по шкале больного депрессии Бека депрессии Гамильтона 1 20 22 2 11 14 3 13 10 4 22 17 5 37 31 6 27 22 7 14 12 8 20 19 9 37 29 10 20 15 Насколько согласованы оценки? 8.8. Полоскание с хлоргексидином предотвращает образо- вание зубного налета, но имеет вкус, который трудно назвать приятным, кроме того, оно окрашивает зубы. Полоскание на основе хлорида аммония приятнее на вкус, не окрашивает зубы; считается, однако, что оно менее эффективно. Ф. Эшли и соавт. (F. P. Ashley et al. Effect of a 0,1% cetylpyridinium chloride mouth- rinse on the accumulation and biochemical composition of dental plaque in young adults. Caries Res., 18:465—471, 1984) сравнили эффективность двух видов полоскания. Участники исследова- ния полоскали рот одним из растворов, после чего зубной налет отделяли и взвешивали. Опыт проводился 48 часов: за меньший срок налет не успевал накопиться в количестве, достаточном для точного взвешивания. Исследователей больше интересова- ло образование налета за 24 часа, поэтому в середине опыта налет оценивали визуально по специально разработанной шка- ле. Чтобы оценить точность визуальных оценок, их проводили и на 48-м часу и сравнивали с результатами взвешивания. Результаты ГЛАВА 8 281 сопоставления двух способов оценки зубного налета представ- лены в таблице. Визуальная оценка зубного Сухой вес налета, баллы зубного налета, мг 25 2,7 32 1,2 45 2,7 60 2,1 60 3,5 65 2,8 6S 3,7 78 8,9 80 5,8 83 4,0 100 5,1 110 5,1 120 4,8 125 5,8 140 11,7 143 8,5 143 11,1 145 7,1 148 14,2 153 12,2 Насколько, судя по этим данным, можно полагаться на визу- альный способ оценки? 8.9. Нормальный эритроцит легко меняет форму и проходит через мельчайшие сосуды. При генетическом дефекте β-цепи гемоглобин полимеризуется, в результате форма части эритро- цитов меняется, они становятся ригидными, закупоривают со- суды и разрушаются. Такова в сильно упрощенном виде сущ- ность серповидноклеточной анемии — тяжелого заболевания с многообразными проявлениями. Наиболее мучительны болевые кризы. Они развиваются, когда под влиянием гипоксии про- исходит массовая полимеризация гемоглобина, деформация эритроцитов и закупорка сосудов. Существует предположение, АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТЕЙ 282 что дело не только в деформации и ригидности эритроцитов — определенную роль играет также повышенная склонность эри- троцитов к адгезии — прилипанию к эндотелию (внутренней выстилке сосудов). Р. Хебелл и соавт. (R. Hebbel et al. Erythrocyte adherence to endothelium in sickle-cell anemia: a possible deter- minant of disease severity. N. Engl. J. Med., 302:992—995, 1980) решили выяснить, есть ли связь между тяжестью заболевания и адгезивностью эритроцитов. Прежде всего необходимо было разработать способы оценки этих признаков. Для оценки тяжести серповидноклеточной анемии была по- строена специальная шкала. Показатель Число баллов Ежегодное число болевых кризов, требующих госпитализации или применения наркотических анальгетиков 1–5 1 6–10 2 более 10 3 Язвы на коже 2 Поражение сетчатки 1 Поражение ЦНС (судороги, инсульт) 2 Поражение костей (инфаркты, асептический некроз) 2 Баллы за отдельные признаки суммировали, таким образом казедый больной получал от 0 до 13 баллов и более (по 2 балла дается за каждый инфаркт или асептический некроз кости). Для оценки адгезивности эритроцитов известное их коли- чество наносили на культуру эндотелия, инкубировали и затем смывали. Подсчитав число смытых эритроцитов, определяли число прилипших. Одновременно такой же опыт делали с нор- мальными эритроцитами. Результат выражали в виде коэффи- циента адгезии: отношения числа прилипших эритроцитов боль- ного к числу прилипших эритроцитов здорового. Было обследовано 20 больных. У каждого оценили тяжесть заболевания и коэффициент адгезии. Подтверждают ли эти дан- ГЛАВА 8 283 ные гипотезу о связи между адгезивностью эритроцитов и тя- жестью серповидноклеточной анемии? Тяжесть заболевания, баллы Коэффициент адгезии 0 1,0 0 1,4 1 1,0 1 1,0 1 1,9 1 2,0 1 2,5 1 3,0 2 2,0 2 3,2 3 3,0 3 3,2 3 6,3 4 2,7 5 3,0 5 5,0 5 17,0 6 5,2 9 19,8 11 25,0 8.10. Какова вероятность выявить коэффициент корреляции не меньше 0,6 при объеме выборки 39 и уровне значимости 5%? 8.11. Каков должен быть объем выборки, чтобы с вероят- ностью 80% выявить коэффициент корреляции не меньше 0,6 при уровне значимости 5%. 8.12. Ожирение предрасполагает к развитию инсулинонеза- висимого сахарного диабета. При этом играет роль тип ожире- ния: наиболее опасным считается так называемое ожирение по мужскому типу, когда жир откладывается преимущественно на туловище (при ожирении по женскому типу жир откладывается главным образом на бедрах и ягодицах). Однако далеко не у всех людей с ожирением по мужскому типу развивается инсулине- АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТЕЙ 284 независимый сахарный диабет. Необходимо действие дополни- тельного фактора, предположительно генетического. Т. Эндр и соавт. (Т. Endre et al. Insulin resistance is coupled to low physical fitness in normotensive men with a family history of hypertension. J. Hypertension, 12:81—88, 1994) исследовали связь чувствитель- ности к инсулину (ее снижение лежит в основе инсулинонеза- висимого сахарного диабета) и отношения объема талии к объе- му бедра (показатель типа ожирения). Индекс чувствительнос- ти к инсулину рассчитывали как логарифм снижения уровня глюкозы плазмы после введения инсулина. В исследование вош- ло 15 мужчин, у которых не было родственников первой степе- ни с артериальной гипертонией (1 -я группа) и 15 мужчин, у которых такие родственники были (2-я группа). 1-я группа 2-я группа Отношение Индекс чувстви- Отношение Индекс чувстви- объема талии к тельности к объема талии к тельности к объему бедра инсулину объему бедра инсулину 0,775 1,322 0,800 1,000 0,800 1,301 0,810 0,699 0,810 1,130 0,850 0,978 0,800 0,929 0,875 0,398 0,850 1,021 0,850 0,602 0,860 1,000 0,870 0,760 0,925 1,106 0,910 0,989 0,900 0,954 0,925 0,903 0,925 0,813 0,925 0,778 0,945 1,041 0,940 0,628 0,945 1,021 0,945 0,929 0,950 0,978 0,960 0,954 0,975 0,740 1,100 0,929 1,050 0,778 1,100 0,653 1,075 0,574 0,990 0,352 Одинакова ли связь показателей в обеих группах? ГЛАВА 8 Глава 9 Анализ повторных измерений В гл. 3—5 мы рассмотрели методы сравнения данных, получен- ных на нескольких группах. В типичном случае мы сравнивали группу получавших препарат с группой получавших плацебо. Об эффективности препарата судили по статистической значимо- сти различий между этими группами. Если разброс в группах велик, эффект лечения «тонет» в нем, и мы не выявляем реаль- но существующих различий. Существует другой подход. В нем вместо двух групп нужна одна, а сравнению подлежит состоя- ние каждого больного до и после лечения. Методически такой подход достаточно труден — ведь нужно быть уверенным, что изменение состояния не обусловлено естественным течением болезни. Тем не менее учет изменения состояния у каждого боль- ного в отдельности, нивелируя влияние разброса данных, значи- тельно повышает чувствительность статистических критериев. Выявить изменение, располагая парами наблюдений, позво- ляет парный критерий Стьюдента. С него мы и начнем, после чего перейдем к сравнению более чем двух состояний больного. 286 Для сравнения нескольких измерений, выполненных у каж- дого из больных, предназначен дисперсионный анализ повтор- ных измерений, В нем разброс результатов измерений разлага- ется на три составляющие: разброс значений между больными, в реакциях одного и того же больного и, наконец, между мето- дами лечения. Как обычно, рассматриваемые процедуры осно- ваны на предположении о нормальном распределении измеряе- мого признака. (В гл. 10 излагаются не требующие этого ранго- вые методы.) И, завершая рассмотрение методов анализа повтор- ных измерений, мы разберем критерий Мак-Нимара. Он позво- ляет выявить изменения не числовых, а качественных призна- ков, представленные таблицами сопряженности. ПАРНЫЙ КРИТЕРИЙ СТЬЮДЕНТА Раньше, чтобы оценить эффективность лечения, мы выбирали две группы. Одна проходила лечение, другая нет. Затем мы вы- числяли среднее по каждой группе и определяли статистичес- кую значимость различия этих средних. Теперь мы набираем одну группу, измеряем у каждого больного значение признака до и после лечения и вычисляем изменение признака. Затем на- ходим среднее изменение и проверяем статистическую значи- мость его отличия от нуля. Такой подход более точно улавливает различия, вызванные лечением, нежели сравнение двух независимых групп, «зашум- ленное» разбросом значений у разных больных. Почему такой подход повышает чувствительность критерия, легко понять из следующего примера. На рис. 9.1 А и 9.1 Б пред- ставлены одни и те же данные. Различие в том, как они по- лучены. Данные на рис. 9.1А получены в результате наблюде- ния за двумя независимыми группами: левый столбец образуют данные о суточном диурезе больных, получавших плацебо, пра- вый — получавших препарат. Напротив, оба столбца на рис. 9.1Б относятся к одним и тем же больным, левый содержит данные о величине диуреза до приема препарата, правый — после при- ема. Отрезками соединены пары точек, относящиеся к одному больному. ГЛАВА 9 287 Глядя на рис. 9.1 А, никак не скажешь, что препарат оказы- вает диуретический эффект. Разброс данных слишком велик по сравнению со скромной тенденцией к увеличению диуреза. Вычислив критерий Стьюдента, получим t = 1,33. Это меньше t 0,05 =2,101 — критического значения при уровне значимости 0,05 и числе степеней свободы ν = 2(n – 1) = 2(10 – 1) = 18. Тем самым, статистически значимых различий не выявлено. Казалось бы, результат в случае повторных измерений (рис. 9.1Б) будет таким же. Ведь положение точек на рисунках совпа- дает. Однако теперь мы располагаем дополнительной ин- формацией: мы знаем, как изменился диурез у каждого больно- Рис. 9.1. А. Суточный диурез у 10 человек после приема плацебо и у других 10 человек после приема препарата (предполагаемого диуретика). На основании таких данных нельзя сделать вывод о наличии диуретического эффекта. Б. Суточный диурез у 10 че- ловек после приема плацебо и у них же— после приема препарата. Диуретический эф- фект налицо. Обратите внимание, что положение точек на обоих графиках одинаково. Учет изменения диуреза у каждого обследованного в отдельности позволил выявить эффект, который был скрыт, пока мы рассматривали группы в целом. АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ 288 го. Судя по наклону отрезков, препарат увеличил диурез у 8 из 10 больных. А это достаточно веский довод в пользу того, что препарат — диуретик. Перейдем к количественной оценке этого впечатления. Оце- нить статистическую значимость изменения позволяет парный критерий Стьюдента. Нулевая гипотеза будет состоять в том, что среднее изменение равно нулю. В общем случае критерий Стьюдента можно представить в таком виде: Оценка параметра Истинное значение параметра Стандартная ошибка оценки параметра t − = Интересующий нас параметр — истинное среднее измене- ние диуреза — обозначим δ. Его оценкой является наблюдае- мое (выборочное) среднее изменение диуреза d . Выборочное стандартное отклонение изменения диуреза составляет ( ) 2 , 1 d d d s n − = − ∑ а стандартная ошибка d d s s n = Таким образом, критерий Стьюдента принимает вид: d d t s − δ = При условии справедливости нулевой гипотезы δ = 0. Подста- вив это значение в формулу, получим: d d t s = Осталось сравнить полученное значение с критическим для выбранного уровня значимости и числа степеней свободы ν = n – l. Подытожим. Когда имеются данные об изменении интересу- ГЛАВА 9 289 ющего признака у каждого больного, для оценки статистичес- кой значимости этих изменений нужно сделать следующее. • Вычислить величину изменения для каждого больного d. • Вычислить среднее этих изменений d и его стандартную ошибку d s . • Вычислить значение критерия Стьюдента d t d s = • Сравнить полученное значение t с критическим для числа степеней свободы ν = п – 1. Если обычный критерий Стьюдента требует нормального распределения самих данных, то парный критерий Стьюдента требует нормального распределения их изменений. Курение и функция тромбоцитов Известно, что курение способствует развитию ишемический бо- лезни сердца. Известно также, что определенную роль в патоге- незе этого заболевания играют тромбоциты. Связан ли эффект курения с влиянием на тромбоциты? В поисках ответа на этот вопрос П. Левин исследовал влияние курения на функцию тром- боцитов*. Одним из показателей, который интересовал иссле- дователя, была агрегация тромбоцитов — доля тромбоцитов, слипшихся под воздействием аденозиндифосфата — вещества, стимулирующего агрегацию. Одиннадцати добровольцам было предложено выкурить по сигарете. Перед курением и сразу после него были взяты пробы крови и определена агрегация тромбоцитов. Результаты представлены на рис. 92. Левый столбик образо- вали наблюдения до выкуривания сигареты, правый — после. Отрезками соединены наблюдения, относящиеся к одному доб- ровольцу. Когда из одной точки на рисунке выходит два отрезка, это значит, что данный результат наблюдался у двух больных. Агрегация тромбоцитов до курения составила в среднем 43,1%, после курения — 53,5%. Стандартные отклонения равны 15,9 и 18,7% соответственно. Уже при взгляде на эти цифры ясно, что о статистической значимости различий вряд ли может идти речь. * P. H. Levine. An acute effect of cigarette smoking on platelet function: a possible link between smoking and arterial thrombosis. Circulation, 48: 619-623, 1973. АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ 290 Действительно, расчет критерия Стьюдента в том виде, в каком он был изложен в гл. 4, дает t = 1,405, что меньше критического значения для 5% уровня значимости и 20 степеней свободы. При сравнении двух независимых групп следовало бы признать вли- яние курения статистически не значимым. Однако в данном слу- чае наблюдалась одна группа, причем данные позволяют вы- числить изменения для каждого ее члена. Сделав это, мы обнаружим, что у всех обследованных, за ис- |