Глантз. Книга Primer of biostatistics fourth edition
 Скачать 6.07 Mb.
|
|
Рис. 11.2. Типичная кривая выживаемости. В начале значение функции выживаемости S(t), естественно, равно 1. В дальнейшем оно уменьшается, постепенно приближаясь к нулю. Время, за которое значение функции выживаемости достигает значения 0,5, на- зывается медианой выживаемости. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 378 постепенно понижается и, начиная с некоторой точки, стано- вится равной 0. Возраст, до которого доживает ровно половина совокупности, называется медианой выживаемости. Наша цель состоит в том, чтобы оценить выживаемость по выборке. Никакого другого способа ее оценки не существует. Если бы не выбывшие, это было бы очень просто: ( ) Число переживших момент Объем совокупности ˆ t S t = В тех случаях, когда имеет место выбывание (а это бывает почти всегда), мы не сможем воспользоваться этой формулой. Вместо этого поступим следующим образом. Для каждого мо- мента времени, когда произошла хотя бы одна смерть, оценим вероятность пережить этот момент. Такой оценкой будет отно- шение числа переживших этот момент к числу наблюдавшихся к этому моменту. Тогда, согласно правилу умножения вероятно- стей, вероятность пережить некоторый момент времени для ка- ждого вступившего в исследование будет равна произведению этих оценок от нулевого до данного момента. Рассмотрим эту процедуру более подробно на примере плутонианских пассив- ных курильщиков. Будем считать, что все начали наблюдаться в момент времени t = 0, и от этого момента будем отсчитывать все сроки (рис. 11.1Б). Расположим плутониан по возрастанию длительности наблюде- ния (табл. 11.1) и укажем саму эту длительность во второй колон- ке таблицы. Длительность наблюдения выбывших плутониан пометим знаком «+» — это будет означать, что плутонианин про- жил более такого-то срока, а на сколько — неизвестно. Первый плутонианин (К) умер через 2 часа, второй (З) — через 6 часов после начала наблюдения. На 7-м часу умерли двое — А и В, на этом же сроке выбыл из-под наблюдения плутонианин И. Первый плутонианин умер в 2 часа. Наблюдались в это вре- мя все 10 плутониан. Значит, вероятность умереть в 2 часа — d 2 /n 2 = 1/10 = 0,1. Соответственно, вероятность не умереть в 2 часа для тех, кто дожил до этого времени: 2 2 2 1 9 1 1 0 900 10 10 , d f n = − = − = = ГЛАВА 11 379 Следующий плутонианин умер в 6 часов. Наблюдалось к это- му времени 9 плутониан. Для доживших до 6 часов вероятность умереть в 6 часов — d 6 /n 6 = 1/9 = 0,111, а вероятность не уме- реть в 6 часов 6 6 6 1 8 1 1 0 889 9 9 , d f n = − = − = = Теперь мы можем оценить вероятность, что плутонианин про- живет более 6 часов, то есть ( ) 6 ˆ S . Прожить более 6 часов — это значит не умереть в 2 часа и не умереть в 6 часов. То есть, по правилу умножения вероятностей, ( ) 2 6 6 0 900 0 889 0 800 ˆ , , , S f f = × = × = Уже рискуя надоесть читателю однообразными рассуждения- ми, перейдем к следующему печальному событию. В 7 часов умерло сразу 2 плутонианина, наблюдалось к этому времени 8. Имеем 7 7 7 2 6 1 1 0 750 8 8 , , d f n = − = − = = ( ) 2 6 7 7 0 900 0 889 0 750 0 600 ˆ , , , , S f f f = × × = × × = АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Таблица 11.1. Результаты исследования продолжительности жизни плутониан после начала пассивного курения. Наблюдалось Умерло Время к моменту t в момент t Плутонианин t n t d t К 2 10 1 З 6 9 1 А и В 7 8 2 И 7+ – Е 8 5 1 Ж 9 4 1 Д 11+ Б 12 2 1 Г 12+ – 380 Внимательному читателю может показаться, что мы зря ус- ложняем дело. Действительно, приведя сложные выкладки, мы получили то, что и так было очевидно: если через 7 часов умер- ло четверо из десяти плутониан, то дольше 7 часов прожило шестеро и выживаемость составляет ( ) 7 ˆ S = 6/10 = 0,600. Еще терпение! До сих пор у нас не было выбывших, поэто- му результаты и совпадают. Посмотрим, что будет в 8 часов. В 8 часов умирает плутонианин Е. Наблюдаются к этому времени 5 плутониан (4 умерли, 1 выбыл: 10 – 4 – 1 = 5). 8 8 8 1 4 1 1 0 800 5 5 , , d f n = − = − = = ( ) 2 6 7 8 8 0 900 0 889 0 750 0 750 0 480 ˆ , , , , , S f f f f = × × × = × × × = Если бы мы считали «долю выживших» старым способом, мы бы получили для ( ) 8 ˆ S оценку 0,5. В дальнейшем, чем боль- ше будет выбывших, тем больше будет и расхождение. Описанная процедура называется расчетом выживаемости моментным методом, или методом Каплана—Мейера. Математическое выражение моментного метода: ( ) 1 ˆ , t t d S t n = Π − где d t — число умерших в момент t, n t — число наблюдав- шихся к моменту t, П (большая греческая буква «пи») — символ произведения. В данном случае она означает, что надо перемножить значения (1 – d t /n t ) для всех моментов, когда произошла хотя бы одна смерть. В принципе, мож- но перемножать и по остальным моментам, однако, если d t = 0, то (1 – d t /n t ) = 1, а умножение на единицу на ре- зультате никак не скажется. В табл. 11.2 расчет выживаемости моментным методом приведен полностью. Теперь мы можем представить ре- зультаты исследования выживаемости плутониан после начала пассивного курения в виде графика (рис. 11.3). Точ- ки на графике соответствуют моментам, когда умер хотя бы один из наблюдавшихся. Эти точки обычно соединяют ступенчатой линией. В момент времени 0 выживаемость со- ГЛАВА 11 381 ставляет 1,0, затем постепенно снижается. В данном случае умер- ли не все наблюдавшиеся — поэтому нуля линия не достигает. Медиана выживаемости Наиболее полная характеристика выживаемости — это кривая выживаемости, которую мы только что построили. Хотелось бы, однако, иметь и обобщенный показатель, характеризующий вы- живаемость в виде одного числа. Распределение по продолжи- тельности жизни, как правило, асимметрично, поэтому лучше всего тут подходит медиана. Определение медианы выживаемо- сти для совокупности мы дали выше. Для выборки медиана вы- живаемости определяется как наименьшее время, для которого выживаемость меньше 0,5. Чтобы определить медиану выживаемости, нужно постро- ить кривую выживаемости и посмотреть, где она впервые опускается ниже 0,5. Например, на рис. 11.3 это произошло в 8 часов. Аналогично медиане могут быть вычислены другие про- центили выживаемости. Если число умерших меньше половины числа наблюдаемых, медиану определить невозможно. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Таблица 11.2. Расчет кривой выживаемости плутониан после начала пассивного курения. Наблю- Доля пере- Плутони- далось к Умерло в живших Выжи- анин Время моменту t момент t момент t ваемость t n t d t 1 t t t d f n = − ( ) ˆ S t К 2 10 1 0,900 0,900 З 6 9 1 0,899 0,800 А и В 7 8 2 0,750 0,600 И 7+ – – Е 8 5 1 0,800 0,480 Ж 9 4 1 0,750 0,360 Д 11+ – – Б 12 2 1 0,500 0,180 Г 12+ – – 382 Стандартная ошибка и доверительные интервалы выживаемости Как всегда при исследовании выборки, полученная нами кри- вая выживаемости на самом деле представляет собой оценку кривой выживаемости. Если бы мы могли определить продол- жительность жизни всех плутониан, подвергшихся пассивному курению, мы получили бы гладкую кривую вроде изображен- ной на рис. 11.2. Оценку точности приближения дает стандарт- ная ошибка выживаемости; ее можно рассчитать по формуле Гринвуда*: ( ) ( ) ( ) ˆ ˆ , i i i i t S t t t t d s S t n n d = − ∑ где сумма берется по всем моментам t i , от нуля до t включитель- но. На примере данных по выживаемости плутониан после на- Рис. 11.3. Эта кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения рас- считана по данным с табл. 11.1; ход вычислений показан в табл. 11.2. Кривая представ- ляет собой ступенчатую линию, каждой ступеньке соответствует момент смерти одно- го или нескольких плутониан. * Вывод этой формулы можно найти в: D. Collett. Modelling survival data in medical research. Chapman and Hall, London, 1994, pp. 22—26. ГЛАВА 11 383 Рис. 11.4. Кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения и ее 95% доверительная область (ход вычислений показан в табл. 11.3). Границы доверительной области показаны пунктиром. чала пассивного курения рассчитаем стандартную ошибку вы- живаемости для 7 часов: ( ) ( ) ( ) ( ) 7 1 1 2 0 600 0 155 10 10 1 9 9 1 8 8 2 ˆ , , S s = + + = − − − В табл. 11.3 приведены значения стандартной ошибки для вычисленных по табл. 11.1 оценок функции выживаемости. В гл. 7 было показано, как с помощью стандартной ошибки вычислить доверительные интервалы для долей. Точно также ее используют для вычисления доверительного интервала для вы- живаемости. Напомним, что 100(1 – α)-процентный доверитель- ный интервал для доли р задается неравенством ˆ ˆ ˆ ˆ , p p p z s p p z s α α − < < + где z α — двустороннее критическое значение для стандартного нормального распределения, α — уровень значимости, ˆp — вы- борочное значение доли, ˆp s — стандартная ошибка для этой до- ли. Доверительный интервал для выживаемости в момент t опре- деляется аналогично: АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 384 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ˆ ˆ ˆ ˆ S t S t S t z s S t S t z s − < < + α α Обычно определяют 95% доверительный интервал. Тогда α = 1 – 0,95 = 0,05. Соответствующее значение z α = 1,960. Дальнейшие вычисления показаны в таблице 11.3. Отложив на графике доверительные интервалы (рис. 11.4), мы увидим расширяющийся «рукав» — доверительную область для выжи- ваемости. Причина расширения доверительной области понят- на: чем меньше остается наблюдаемых, тем больше ошибка. Как вы помните, при расчете доверительных интервалов для долей существовало ограничение на использование нормального распределения. Аналогичное ограничение существует и при оценке доверительных интервалов для функции выживаемос- ти. Дело в том, что нормальное приближение вносит сильные искажения, когда функция выживаемости принимает значение, близкое к граничным — к 0 или 1. В этом случае доверитель- ный интервал должен быть несимметричен относительно р. (См. также рис. 7.4 и соответствующее обсуждение в гл. 7.) При- веденная выше формула, напротив, дает симметричную оцен- ку, которая может выйти за граничные значения 1 и 0. Простей- ший способ подправить такую оценку состоит в том, чтобы зна- чения, большие единицы, заменить на единицу, а меньшие нуля — на ноль. Существует и несколько более сложный способ, он позволяет рассчитать доверительный интервал точнее. Возьмем двойной логарифм ln[–ln ( ) ˆ S t ]. В отличие от ( ) ˆ S t , эта величи- на не должна лежать в пределах от 0 до 1. Затем вычислим для нее стандартную ошибку, после чего вернемся к исходной фун- кции ( ) ˆ S t . Стандартная ошибка для логарифмической формы выживаемости: ( ) ( ) ( ) 2 1 ˆ ln ln ˆ ln t S t t t t d s n n d S t − = − ∑ Тогда 100(1 – α) процентный доверительный интервал для S(t) определяется неравенством: ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ˆ ˆ ln ln ln ln exp exp ˆ ˆ S t S t z s z s S t S t S t α α − − − + < < ГЛАВА 11 385 * Вычисленные зна чения были бо льше 1 либо меньше 0. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Т аб лица 1 1.3. Рас чет ст андар тной ошибки и 95% доверительног о интервала крив ой выжив аемо сти плут ониан по сле на ча ла пассивног о курения 95% доверитель - Наб лю - До ля пере - ный интерв ал Плут он и- да ло сь в У мер ло в живших Выжив ае - С тандар т- нижняя верхняя анин Время мо мент t мо мент t мо мент t мо сть ная ошибк а граница граница tn t d t 1 t t t d f n =− () ˆ St () t tt t d nn d − () ˆ St s К 2 10 1 0,900 0,900 0,01 1 0,095 0,716 1,000* З 8 9 1 0,899 0,800 0,014 0,126 0,533 1,000* А и В 7 8 2 0,750 0,600 0,042 0,155 0,296 0,904 И 7+ – – Е 8 5 1 0,800 0,480 0,050 0,164 0,159 0,801 Ж 9 4 1 0,750 0,360 0,083 0,161 0,044 0,676 Д 11 + – – Б 12 2 1 0,500 0,180 0,500 0,151 0,000* 0,475 Г 12+ – – 386 СРАВНЕНИЕ ДВУХ КРИВЫХ ВЫЖИВАЕМОСТИ В клинических исследованиях часто возникает необходимость сравнить выживаемость разных групп больных. Посмотрим, как это делается в случае двух групп*. Нулевая гипотеза состоит в том, что в обеих группах выживаемость одинакова. Если бы не было выбывания и все больные наблюдались равное время, нам бы подошел анализ таблиц сопряженности (см. гл. 5). Если бы все больные наблюдались вплоть до смерти, можно было бы сравнить выживаемость в обеих группах с помощью изложен- ных в гл. 10 непараметрических методов, например рангового критерия Манна—Уитни или метода Крускала—Уоллиса. В ре- альной жизни подобные ситуации редки, и, как мы уже говори- ли, выбывание практически неизбежно. Для сравнения кривых выживаемости нужны специальные методы. Первым мы рас- смотрим так называемый логранговый критерий. Он основан на следующих трех допущениях. • Две сравниваемые выборки независимы и случайны. • Выбывание в обеих выборках одинаково. • Функции выживаемости связаны соотношением: S 2 (t) = [S 1 (t)] Ψ Величина Ψ («пси») называется отношением смертности. Ес- ли Ψ = 1, то кривые выживаемости совпадают. Если Ψ < 1, люди во 2-й выборке умирают позже, чем в 1-й. И наоборот, если Ψ > 1, позже умирают в 1-й выборке. Трансплантация костного мозга при остром лимфобластном лейкозе взрослых При остром лимфобластном лейкозе мутация предшественника лимфоцитов приводит к появлению клона лейкозных клеток, способных неограниченно делиться. В отличие от обычных лим- фоцитов, лейкозные клетки функционально неактивны и не об- ладают защитными свойствами. Размножаясь в костном мозге, они подавляют нормальное кроветворение, в результате развива- * Существуют методы сравнения и нескольких групп. Останавливаться на них мы не будем: они основаны на тех же принципах, но требуют громоз- дких вычислений. ГЛАВА 11 387 ются иммунодефицит, анемия и тромбоцитопения. Без лечения острый лимфобластный лейкоз низбежно приводит к смерти. Задача лечения — полностью уничтожить лейкозные клет- ки. Этого можно достичь с помощью облучения и химиотера- пии. Однако при этом уничтожаются и нормальные кроветвор- ные клетки. Чтобы компенсировать это побочное действие ле- чения, используют трансплантацию костного мозга. Для трансплантации лучше всего подходит костный мозг близкого родственника (аллотрансплантация). К сожалению, не всегда есть у кого его взять. Поэтому применяется и другой способ, так называемая аутотрансплантация, когда костный мозг бе- рут у самого больного. Из полученного костного мозга специ- альный методами удаляют лейкозные клетки и, по завершении курса лучевой и химиотерапии, его вновь вводят больному. Н. Вей с соавт. сравнили выживаемость после ауто- и аллотрансп- лантации*. В исследование включали больных старше 15 лет с подтвер- жденным диагнозом острого лимфобластного лейкоза после до- стижения первой полной ремиссии. Больным, у которых не бы- ло подходящих родственников, проводили аутотрансплантацию (1-я группа), остальным — аллотрансплантацию (2-я группа). Исследование продолжалось 11 лет. Полученные данные представлены в табл. 11.4. Как и ранее, выбывшие помечены знаком «+». В табл. 11.5 приведен расчет выживаемости для каждой из групп. Соответствующие кривые показаны на рис. 11.5. Выживаемость в 1-й группе хуже, чем во 2-й. Вопрос состоит в том, какова вероятность получить подоб- ное различие выживаемости случайно. Перейдем к построению логрангового критерия. Ход вычис- лений показан в табл. 11.6 (выбывших в таблице нет, показаны * N. Vey, D. Blaise, A. Stoppa et al. Bone marrow transplantation in 63 adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Bone Marrow Transplantation, 14:383—388, 1994. В этом исследовании выборки не были случайными: в группу аутотрансплантации попадали больные, у которых не нашлось близких родственников. Авторы указывают, однако, что по основным прогностическим признакам группы были сходны. Это лучшее, что можно сделать, когда рандомизация невозможна. Дальней- шее обсуждение этой темы вы найдете в гл. 12. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 388 только моменты наступления смерти). Как видим, спустя месяц после трансплантации в 1-й группе умерли 3 из 33 больных, во второй — 1 из 21 больного. Каким бы было число умерших при условии справедливости нулевой гипотезы? Рассчитаем ожидае- мые числа умерших, подобно тому, как мы это делали в гл. 5. В первый месяц в обеих группах умерло 3 +1 = 4 из 33 + 21 = 54 больных. Таким образом, смертность в обеих группах составила 4/54 = 0,074 = 7,4%. Если бы, согласно нулевой гипотезе, меж- |